登革出血熱
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登革出血熱(denguehemorrhagic fever,DHF)是登革熱的一種嚴(yán)重類型。起病類似典型登革熱，發(fā)熱2-5天后病情突然加重，多器官較大量出血和休克，血液濃縮，血小板減少，白細(xì)胞增多，肝大。多見于兒童，病死率高。
1950年在泰國(guó)首先發(fā)現(xiàn)登革出血熱，以后再東南亞、太平洋島嶼及加勒比海地區(qū)相繼發(fā)生本病流行。
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流行特征
(一)傳染源 病人和隱性感染者為主要傳染源.從發(fā)病前1天至發(fā)病后5天內(nèi)傳染性最強(qiáng).東南亞森林中的猴感染后多不發(fā)病,但可成為傳染源.
(二)傳播媒介 埃及伊蚊是本病的主要傳播媒介,其次是白紋伊蚊.前者主要分布在我國(guó)南方沿海如海南島等地區(qū),喜棲室內(nèi).后者在我國(guó)分布較廣,尤以長(zhǎng)江以南為普遍,常在室外活動(dòng).蚊吸血受染后,經(jīng)8～12天才有傳染性,再次叮咬人可傳染本病.伊蚊受染后終生有傳染性.病毒在白紋伊蚊的唾液腺及神經(jīng)細(xì)胞中可大量復(fù)制.
(三)易感性 人類普遍易感,在原無(wú)本病的區(qū)域內(nèi)一旦發(fā)生流行,疫情可于短時(shí)間內(nèi)迅速蔓延,并使大部分居民受染.發(fā)病以兒童為多.在熱帶地區(qū)多呈地方性流行,一次得病后對(duì)同一亞型的免疫力可持續(xù)1～4年,但仍可感染另一亞型.感染兩種亞型后可獲持久的免疫力.
(四)流行特征 本病流行于熱帶和亞熱帶,特別是東南亞地區(qū),其次是北非,非洲赤道地區(qū)、南非北部、澳洲、地中海地區(qū)、太平洋島嶼,加勒比海島嶼等地.解放前臺(tái)灣及東南沿海地區(qū)曾有過(guò)流行.解放后1978年在廣東佛山市發(fā)生流行,1980年蔓延至廣東,廣西等地區(qū),其中海南島流行最為嚴(yán)重,以后常有不同程度的流行.
本病系由蚊傳播,故流行有一定的季節(jié)性,一般在每年的5～11月,高峰在7～9月
病因
登革病毒(Dengue viruses)為B組蟲媒病毒,歸類于披膜病毒科(Togaviridae)、黃病毒屬(Flavivirus-es).病毒有RNA基因組衣殼,呈啞鈴形、桿狀或球形,直徑為40～50nm.可在乳鼠腦內(nèi)和組織細(xì)胞中培養(yǎng)繁殖,以白紋伊蚊細(xì)胞純株(C6/36)最為敏感.登革病毒有I、Ⅱ、I、Ⅳ四個(gè)血清型,可用中和、補(bǔ)體結(jié)合、血凝抑制試驗(yàn)等方法分型,各型之間有交叉反應(yīng),故應(yīng)取病人雙份血清,抗體效價(jià)遞升4倍以上才有診斷價(jià)值.
登革病毒易被乙醚、0．25％蟻酸、紫外線照射或40～45℃溫度約半小時(shí)均可滅活.
發(fā)病機(jī)制
登革出血熱的發(fā)病機(jī)理迄今尚未完全闡明,近年來(lái)的研究有如下 看法.
(一)免疫機(jī)理 ：Halstead等認(rèn)為初次感染登革病毒的人,臨床上表現(xiàn)為典型登革熱,不發(fā)生出血和休克；再次感染異型登革病毒時(shí),病毒在血液中與原有的抗體結(jié)合,形成免疫復(fù)合物,激活補(bǔ)體,引起組織免疫病理?yè)p傷,臨床上呈現(xiàn)出血和休克.
經(jīng)動(dòng)物猴實(shí)驗(yàn),以登革病毒作初次感染,發(fā)現(xiàn)病毒在病毒血癥前已侵入附近淋巴組織,以后迅速擴(kuò)展至全身淋巴組織,病毒血癥消失后,病毒仍可在白細(xì)胞等組織細(xì)胞中復(fù)制,并再次進(jìn)入血循環(huán)中,與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物.第二次感染時(shí),組織細(xì)胞中的病毒量比初次感染時(shí)明顯增多,如將登革病毒抗體注入猴體內(nèi)后,再以登革病毒攻擊,其病毒量比對(duì)照組猴(注射無(wú)登革病毒抗體的猴)高51倍.同時(shí)也發(fā)現(xiàn)有登革病毒抗體者的白細(xì)胞培養(yǎng)病毒,其白細(xì)胞內(nèi)病毒復(fù)制的陽(yáng)性率比無(wú)抗體者的白細(xì)胞明顯增高,以上實(shí)驗(yàn)證明病毒繁殖明顯增加的原因與抗體存在有關(guān).
血清學(xué)研究證實(shí),登革病毒表面存在二種不同的抗原決定簇,即群特異性決定簇和型特異性決定簇,群特異性決定簇為黃病毒(包括登革病毒在內(nèi))所共有,其產(chǎn)生的抗體對(duì)登革病毒感染有較強(qiáng)的增強(qiáng)作用,稱增強(qiáng)性抗體,型特異性決定簇產(chǎn)生的抗體具有較強(qiáng)的中和作用,稱中和抗體,能中和同一型登革病毒的再感染,對(duì)異型病毒也有一定中和能力.二次感染時(shí),如血清中增強(qiáng)性抗體活性弱,而中和抗體活性強(qiáng),足以中和入侵病毒,則病毒血癥迅速被清除,患者可不發(fā)病,反之,體內(nèi)增強(qiáng)性抗體活性強(qiáng),后者與病毒結(jié)合為免疫復(fù)合物,通過(guò)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞膜上的Fc受體,促進(jìn)病毒在這些細(xì)胞中復(fù)制.稱抗體依賴性感染增強(qiáng)現(xiàn)象(Antibody-dependent enhancement,ADE),導(dǎo)致登革出血熱發(fā)生.有人發(fā)現(xiàn)Ⅱ型登革病毒株有多個(gè)與抗體依賴性感染增強(qiáng)現(xiàn)象有關(guān)的抗原決定簇,而其他型病毒株則無(wú)這種增強(qiáng)性抗原決定簇,故Ⅱ型登革病毒比其他型病毒易引起登革出血熱.
Halstead認(rèn)為增強(qiáng)性抗體和中和抗體在體內(nèi)并存時(shí),只有當(dāng)中和抗體下降到保護(hù)水平以下時(shí)才能發(fā)生ADE現(xiàn)象.嬰兒通過(guò)胎盤從母體獲得登革病毒抗體后,初次感染登革病毒可以發(fā)生登革出血熱.有人研究6～8月齡嬰兒血清中登革病毒中和抗體已降到保護(hù)水平以下,而增強(qiáng)性抗體還在有效濃度內(nèi),如遇上登革病毒流行,則易患登革出血熱,這與臨床上登革出血熱嬰兒多數(shù)是6～8月齡是相符合的.
含有登革病毒的單核細(xì)胞,在登革病毒抗體的存在下大量繁殖并轉(zhuǎn)運(yùn)到全身,成為免疫反應(yīng)的靶細(xì)胞,由活性T細(xì)胞激活單核細(xì)胞,釋放各種化學(xué)介質(zhì),激活的T細(xì)胞本身亦可釋放一系列淋巴因子.這些生物活性物質(zhì)激活補(bǔ)體系統(tǒng)與凝血系統(tǒng),使血管通透性增加,DIC形成,導(dǎo)致出血和休克.患者血中組胺增高,組胺可擴(kuò)張血管,增加血管通透性,I型變態(tài)反應(yīng)參與存在.登革病毒抗原與有Fc受體和病毒受體的血小板相結(jié)合,登革病毒抗體與血小板上的病毒抗原結(jié)合,產(chǎn)生血小板聚集、破壞,導(dǎo)致血小板減少,患者骨髓呈抑制,血小板生成減少.血小板減少可導(dǎo)致出血,還可影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能.免疫復(fù)合物沉積于血管壁,激活補(bǔ)體系統(tǒng),引起血管壁的免疫病理?yè)p傷,Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)也參與發(fā)病.
(二)病毒的變異
Hammon認(rèn)為登革熱和登革出血熱的不同臨床表現(xiàn)與病毒的變異有關(guān).通過(guò)塔希堤、斐濟(jì)等太平洋島嶼的流行病學(xué)觀察,發(fā)現(xiàn)不少初次感染的登革熱病人也出現(xiàn)登革出血熱臨床經(jīng)過(guò),病人的血清反應(yīng)也屬初次感染類型,且兒童占多數(shù).有人認(rèn)為登革病毒感染的臨床病情輕重與病毒的毒力有關(guān).登革病毒通過(guò)變異產(chǎn)生毒力更強(qiáng)的病毒株可能是登革出血熱發(fā)生的重要原因.
病理變化
本病的主要病變?yōu)槿硌軗p害引起的血管擴(kuò)張、充血,導(dǎo)致出血和血漿外滲.消化道、心內(nèi)膜下、皮下、肝包膜下、肺及軟組織出血.內(nèi)臟小血管及毛細(xì)血管周圍出血、水腫及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),肝脾及淋巴結(jié)中的淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞增生,吞噬現(xiàn)象活躍,肺充血及出血,間質(zhì)細(xì)胞增多,肝實(shí)質(zhì)脂肪變并有灶性壞死,匯管區(qū)有淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn).腎上腺毛細(xì)血管擴(kuò)張、充血及灶性出血,球狀帶脂肪消失,有灶性壞死.骨髓示巨核細(xì)胞成熟障礙.
臨床表現(xiàn)
潛伏期2～5日,其長(zhǎng)短與侵入的病毒量有一定關(guān)系。臨床上可分為較輕的無(wú)休克的登革出血熱及較重的登革休克綜合征兩型。
前驅(qū)期具有典型登革熱的表現(xiàn)。在發(fā)熱過(guò)程中或熱退后，病情突然加重，表現(xiàn)為皮膚變冷，脈速，昏睡或煩躁，出汗、瘀斑，消化道或其他器官出血，肝大，束臂試驗(yàn)陽(yáng)性。部分病例脈壓進(jìn)行性下降，如不治療，即進(jìn)入休克，可于4-6小時(shí)內(nèi)死亡。僅有出血者為登革出血熱，同時(shí)又休克者稱為登革休克綜合征。
輔助檢查
（一）常規(guī)檢查： 1．周圍血象 登革熱患者的白細(xì)胞總數(shù)起病時(shí)即有減少,至出疹期尤為明顯；中性粒細(xì)胞百分比也見降低,并有明顯核左移現(xiàn)象,有異常淋巴細(xì)胞,退熱后1周血象恢復(fù)正常。登革出血熱患者的白細(xì)胞總數(shù)正?；蛟龆?后者見于嚴(yán)重病例及有繼發(fā)感染者,一般在1萬(wàn)／mm3以上.血小板減少,最低可達(dá)1萬(wàn)／mm3以下.
2．尿常規(guī) 可有少量蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞,有時(shí)有管型.
(二)病毒分離 取早期病人血液,接種于白紋伊蚊細(xì)胞株(C6／36)、分離病毒后須經(jīng)型特異性中和試驗(yàn)或血凝抑制試驗(yàn)加以鑒定.
(三)血清免疫學(xué)檢查 取雙份血清作補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)、中和試驗(yàn)或血凝抑制試驗(yàn),以血凝抑制試驗(yàn)的靈敏性較高,而以補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)最具特異性.恢復(fù)期單份標(biāo)本補(bǔ)體結(jié)合抗體效價(jià)達(dá)到1∶32以上有診斷意義；雙份血清效價(jià)遞升4倍以上可確診.
(四)其他 在登革出血熱病例中尚可見血液濃縮,出、凝血時(shí)間延長(zhǎng),血清谷草轉(zhuǎn)氨酶升高,凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng),電解質(zhì)紊亂,血白蛋白降低,代謝性酸中毒等.各種凝血因子輕度降低,纖維蛋白原減少,纖維蛋白原降解物輕至中度增加.半數(shù)以上的休克病例有DIC表現(xiàn).
診斷
應(yīng)根據(jù)流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行綜合分析,凡在流行區(qū)或到過(guò)流行區(qū),在流行季節(jié)有早期面部及四肢出現(xiàn)明顯瘀點(diǎn)或瘀斑,束臂試驗(yàn)陽(yáng)性并迅速出現(xiàn)休克,有明顯出血者對(duì)登革出血熱的診斷有重要參考價(jià)值.病毒分離和血清學(xué)檢測(cè)為確診的主要依據(jù).以往未患過(guò)B組病毒疾病,血清學(xué)試驗(yàn)抗體效價(jià)較高,血凝抑制試驗(yàn)＞1∶640,補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)＞1∶32,或恢復(fù)期抗體效價(jià)有4倍以上升高者,均有助于診斷.
治療
登革出血熱有休克、出血等嚴(yán)重癥狀,需積極處理.休克者應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充血容量,可選用低分子右旋糖酐,平衡鹽液,葡萄糖鹽水等,首次液體300～500ml,應(yīng)快速靜脈輸入,必要時(shí)可輸血漿或加用血管活性藥物(參見20節(jié)"流行性出血熱").大出血病人應(yīng)輸新鮮血液.上消化道出血者,可服氫氧化鋁凝膠、云南白藥、甲氰咪胍等,嚴(yán)重者可用冰鹽水或去甲腎上腺素稀釋后灌胃.對(duì)子宮出血者,可用宮縮劑.有腦水腫者,用20％甘露醇250ml和地塞米松10mg靜脈滴注,抽搐者可用安定緩慢靜脈注射.對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素的應(yīng)用價(jià)值,意見尚不一致。
預(yù)防
滅蚊、防蚊是預(yù)防登革熱和登革出血熱的主要措施,可參見"瘧疾"、"流行性乙型腦炎"等.滅蚊主要在于消滅蚊蟲孳生地,伊蚊常在小積水中產(chǎn)卵孳生.如對(duì)盆缸、罐、巖洞等進(jìn)行翻盆、倒罐,填平洼地、疏通溝渠等.噴灑各種有機(jī)磷殺蟲劑,把蚊蟲的密度降到最低水平.
對(duì)可疑病人應(yīng)進(jìn)行醫(yī)學(xué)觀察.病人應(yīng)隔離在有紗窗紗門的病室內(nèi),隔離時(shí)間應(yīng)不少于5天.
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