美洛西林鈉
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美洛西林鈉是一種高效苯咪唑青霉素類抗生素，從胃腸道吸收困難，常用其鈉鹽供腸道外給藥。本品抗菌作用類似于羧芐青霉素，但其作用范圍更廣，抗菌譜也較天然青霉素廣泛。美洛西林是一種經(jīng)腸道外給藥的酰脲青霉素衍生物，大劑量時有殺菌作用。美洛西林的抗菌譜基本上與氨芐青霉素和羧芐青霉素的抗菌譜相同。
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基本信息
藥品名稱
美
洛西林鈉
英文名稱
Mezlocillin Baypen
化學(xué)名稱
要成份為美洛西林鈉，其化學(xué)名稱為(2S，5R，6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-2[3-(甲磺酰)-2-氧代-1-咪唑烷甲酰氨基]-2-苯乙酰氨基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]-庚烷-2-甲
酸鈉鹽?！ ?/p>
藥品性狀
為白色或類白色的粉末或結(jié)晶或疏松塊狀物。
可溶特征
美洛西林鈉易溶于水、甲醇、二甲基甲酰烷，難溶于乙醇，極難溶于丙酮，幾乎不溶于異丙醇、乙醚、氯仿、醋酸乙酯等?！ ?/p>
發(fā)展過程
美洛西林鈉(Mezloeillin Sodium)是1968年聯(lián)邦德國拜爾公司在研究氨節(jié)青霉素a一氨基酞化衍生物時發(fā)現(xiàn)的。1977年在聯(lián)邦德國首先上市，1981年國FDA正式批準(zhǔn)該藥在美國上市，20世紀(jì)80年代以來先后在美國、日本、意大利、荷蘭、瑞士等國上市。本藥作為第三代半合成青霉素已在國外廣泛使用?！ ?/p>
藥理毒理
為
半合成青霉素類抗生素，對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、肺炎桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬、不動桿菌屬以及對青霉素敏感的革蘭陽性球菌均有抑菌作用，大劑量有殺菌作用。對大腸埃希菌、腸桿菌屬、肺炎桿菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌屬以及不動桿菌屬等的抗菌活性強于羧芐西林、氨芐西林；對吲哚陽性變形桿菌、銅綠假單胞菌的抗菌活性強于羧芐西林和磺芐西林；對革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌的抗菌活性與羧芐西林相似，而對糞鏈球菌的抗菌活性比羧芐西林、磺芐西林優(yōu)越。對脆弱擬桿菌等大多數(shù)厭氧菌具有較好抗菌作用。
體外試驗表明其對細(xì)菌所產(chǎn)生的?-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定。
與慶大霉素、卡那霉素等氨基糖苷類抗生素聯(lián)合應(yīng)用有顯著協(xié)同作用?！ ?/p>
抗菌作用
抗菌譜
美洛西林鈉舒巴坦鈉，屬青霉類廣譜抗生素，主要對革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌及放線菌等高度敏感，如對葡萄球菌、鏈球菌及
雙球菌等高度敏感；對白喉棒狀桿菌、炭疽桿菌、梭狀牙胞桿菌、牛放線菌、念球鏈桿菌、單核細(xì)胞增多性李司忒菌、梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、淋病奈瑟菌和腦膜炎雙球菌同樣敏感；且對耐藥金黃色葡萄球菌有效?！ ?/p>
作用機制
美洛西林鈉舒巴坦鈉為美洛西林鈉和舒巴坦鈉按4∶1組成的復(fù)方制劑。美洛西林主要通過干擾細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽的合成，使之不能交聯(lián)而造成細(xì)胞壁的缺損，既能使細(xì)菌在生長期中細(xì)胞壁合成被抑制，又能促使細(xì)胞壁的分解，從而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。這一過程發(fā)生在細(xì)菌細(xì)胞的繁殖期。細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁，而哺乳動物的細(xì)胞無細(xì)胞壁，所以它的殺菌作用主要是針對分裂期的細(xì)胞，對細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌、潛伏的細(xì)菌及無細(xì)胞壁的微生物無任何作用，因而對人體無毒性作用。
制備方法
先用氨芐西林合成美洛西林酸，然后使美洛西林酸在乙酸酯溶媒中與鈉成鹽劑作用，析出美洛西林鈉結(jié)晶，常規(guī)方法干燥得成品。
具體步驟：
（1）在堿性條件下，使氨芐西林與1－氯脫水、脫色處理，然后與鈉成鹽劑作用析出美洛西林鈉結(jié)晶，常規(guī)方法干燥得成品?！ ?/p>
藥代動力學(xué)
成人靜脈
注射1g、2g后15分鐘平均血藥濃度分別為53.4g/ml、152g/ml，1小時后分別為12.8g/ml、47.8g/ml，6小時后已無法測得血藥濃度，血消除半衰期(t1/2)分別為39分鐘、45分鐘，6小時后給藥量的42.5%、57.9%由尿中排泄。1小時內(nèi)靜脈滴注2g，滴注結(jié)束時血藥濃度為86.5g/ml，1小時后為28.3g/ml，血消除半衰期(t1/2)為40分鐘。本品在膽汁中濃度極高，1小時內(nèi)滴注2g，最高可達(dá)248～1070g/ml，6小時后仍保持63.5～300g/ml，膽汁排泄率為1.65%～7.0%。
到達(dá)腦脊液的滲透率為17%～25%，蛋白結(jié)合率為42%，尿排泄率為50%～55%，膽汁消除率變化較大，從0.05%～25%（與患者肝功能有關(guān)）。其生物半衰期約為1小時，肌注約為1.5小時，小于7天的新生兒約為4.3小時。
在新生兒靜滴100mg/kg后，血藥濃度的降低較緩慢，5小時后尚可檢出。在小兒腦膜炎病例中，腦脊液內(nèi)藥物濃度最高可達(dá)23g/ml。小兒膿胸，在靜脈滴注100mg/kg后，胸水中最高濃度達(dá)到6.3g/ml，而且持續(xù)時間很長。
妊娠婦女靜脈滴注1～2g，1～2小時后27%～34%轉(zhuǎn)移至臍帶血中，羊水中藥物濃度約為10g/ml?！ ?/p>
適應(yīng)癥狀
用于大腸埃希菌、腸桿菌屬、變形桿菌等革蘭陰性桿菌中敏感菌株所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、婦科和生殖器官等感染，如敗血癥、化膿性腦膜炎、腹膜炎、骨髓炎、皮膚及軟組織感染及眼、耳、鼻、喉科感染?！ ?/p>
用法用量
肌內(nèi)注
射、靜脈注射或靜脈滴注。肌內(nèi)注射臨用前加滅菌注射用水溶解，靜脈注射通常加入5%葡萄糖氯化鈉注射液或5%～10%葡萄糖注射液溶解后使用。
成人一日～6g（2-6支），嚴(yán)重感染者可增至8～12g（8-12支），最大可增至15g（15支）。
兒童，按體重一日～0.2g/kg[（1/10-2/10支）/kg]，嚴(yán)重感染者可增至0.3g/kg[（3/10支）/kg]；肌內(nèi)注射一日～4次，靜脈滴注按需要每6～8小時一次，其劑量根據(jù)病情而定，嚴(yán)重者可每4～6小時靜脈注射一次?！ ?/p>
不良反應(yīng)
不良反應(yīng)主要有：食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹瀉、肌注局部疼痛和皮疹，且多在給藥過程中發(fā)生，大多程度較輕，不影響繼續(xù)用藥，重者停藥后上述癥狀迅速減輕或消失。少數(shù)病例可出現(xiàn)血清氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶升高及嗜酸性粒細(xì)胞一過性增多。中性粒細(xì)胞減少、低鉀血癥等極為罕見。未見腎功能改變以及血液電解質(zhì)紊亂等嚴(yán)重反應(yīng)。主要影響為：
1.血液學(xué)影響：少數(shù)患者用藥后可引起白細(xì)胞總數(shù)減少、血小板減少、嗜酸粒細(xì)胞增多。 2.心血管系統(tǒng)的影響：少數(shù)患者靜脈給藥時偶可出現(xiàn)血栓性靜脈炎。
3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響：有報道美洛西林對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的潛在毒性為驚厥和神經(jīng)肌肉應(yīng)激性過高。這些毒性反應(yīng)在腎功能下降的老年患者中尤易出現(xiàn)。偶見用藥時導(dǎo)致癲癇發(fā)作的報道。
4.內(nèi)分泌/代謝系統(tǒng)的影響：偶有使用美洛西林治療時出現(xiàn)低鉀血癥的報道，尤見于癌癥患者用藥中。
5.胃腸道的影響：使用美洛西林治療后，少數(shù)患者可出現(xiàn)食欲減退、腹瀉等消化道癥狀。
6.腎臟/泌尿生殖系統(tǒng)的影響：有報道在美洛西林治療中，患者偶見出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎。
7.肝臟的影響：有報道在美洛西林治療中，患者可發(fā)生肝功能異常。出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶(天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)升高。
8.皮膚的影響：有報道在美洛西林治療期間，少數(shù)患者可出現(xiàn)多種皮膚反應(yīng)，如全身性皮疹、發(fā)熱、蕁麻疹、瘙癢等?！ ?/p>
使用禁忌
對青霉素類抗生素過敏者禁用?！ ?/p>
給藥說明
1.使用美洛西林前應(yīng)注意詢問患者青霉素過敏史并注意患者有無其它過敏疾患。
2.使用美洛西林前必須作皮膚過敏試驗。可以用青霉素G皮試液作皮試，也可以用美洛西林注射液配制皮試液，皮內(nèi)注射0.05-0.1mL，20分鐘后觀察結(jié)果，皮試陽性反應(yīng)者不能使用。如發(fā)生過敏性休克反應(yīng)，搶救原則和方法與處理青霉素G過敏反應(yīng)相同。
3.用藥時需嚴(yán)格掌握靜脈注射時間，0.5g劑量的注射時間為15-20分鐘；早產(chǎn)兒和新生兒要延長輸注時間。腎功能不全病人給藥間隔時間應(yīng)大于12小時。
4.5%的葡萄糖水溶液與美洛西林合用時，在20℃以下，24小時內(nèi)超過10%的美洛西林會分解。美洛西林稀釋溶液在冰箱內(nèi)保存不得超過24小時。
5.美洛西林與酸性溶液(pH4.5以下)、堿性溶液(pH8.0以上)有配伍禁忌。
6.美洛西林與丁胺卡那霉素、乙胺碘膚酮、氟哌酸、非格司亭、慶大霉素、柔紅霉素、卡那霉素、哌替啶、新霉素、乙基西梭霉素等藥有配伍禁忌。
7.藥物過量時的處理：
(1)由于無特效解毒藥，因此美洛西林鈉過量治療主要為對癥及支持治療。
(2)對發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的患者應(yīng)立即治療，治療措施包括腎上腺素腸道外給藥、給氧或氣管插管以及靜脈內(nèi)使用皮質(zhì)類固醇。
(3)血液透析有助于清除血液中藥物?！ ?/p>
注意事項
1、用藥前須做青霉素皮膚試驗，陽性者禁用。
2、美洛西林與青霉素類藥物有交叉過敏。交叉過敏反應(yīng)：對一種青霉素類抗生素過敏者可能對其他青霉素類抗生素也過敏。也可對青霉胺或頭孢菌素類過敏。 對美洛西林過敏者禁用；對其它任何一種青霉素類藥物過敏者禁用。
3、慎用于以下情況
（1）凝血功能異常患者慎用。
（2）對頭孢菌素類藥或其它過敏原過敏患者慎用。
（3）嚴(yán)重肝、腎功能障礙者慎用。
4、使用美洛西林時，可使尿糖試驗(Clinitest法)出現(xiàn)假陽性；在美洛西林治療期間尿蛋白試驗結(jié)果可呈現(xiàn)陽性；少數(shù)患者用藥后可出現(xiàn)白細(xì)胞總數(shù)減少、血小板降低、嗜酸粒細(xì)胞增多；血鉀降低；血清轉(zhuǎn)氨酶(天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)升高。
5、長期用藥時應(yīng)常規(guī)檢測肝、腎功能及血象；長期大劑量用藥時應(yīng)監(jiān)測血鉀濃度。
6、對診斷的干擾：(1)用藥期間，以硫酸銅法進(jìn)行尿糖測定時可出現(xiàn)假陽性，用葡萄糖酶法者則不受影響；(2)大劑量注射給藥可出現(xiàn)高鈉血癥；(3)可使血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高?！ ?/p>
特殊人群
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品可透過胎盤進(jìn)入胎兒血循環(huán)，并有少量隨乳汁分泌，哺乳期婦女應(yīng)用本品雖尚無發(fā)生嚴(yán)重問題的報告，但孕婦及哺乳期婦女應(yīng)用仍須權(quán)衡利弊，因其應(yīng)用后可使嬰兒致敏和引起腹瀉、皮疹、念球菌屬感染等。
老年患者用藥
老年患者腎功能減退，須調(diào)整劑量?！ ?/p>
相互作用
1．氯霉素、紅霉素、四環(huán)素類等抗生素和磺胺藥等抑菌劑可干擾本品的殺菌活性，不宜與本品合用，尤其是在治療腦膜炎或急需殺菌劑的嚴(yán)重感染時。
2．丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松、磺胺藥可減少本品自腎臟排泄，因此與本品合用時使其血藥濃度增高，排泄時間延長，毒性也可能增加。
3．本品與重金屬，特別是銅、鋅和汞呈配伍禁忌，因后者可破壞其氧化噻唑環(huán)。由鋅化合物制造的橡皮管或瓶塞也可影響其活力。也可為氧化劑、還原劑或羥基化合物滅活。
4．本品靜脈輸液加入頭孢噻吩、林可霉素、四環(huán)素、萬古霉素、琥乙紅霉素、兩性霉素B、去甲腎上腺素、間羥胺、苯妥英鈉、鹽酸羥嗪、丙氯拉嗪、異丙嗪、維生素B族、維生素C等后將出現(xiàn)混濁。
5．避免與酸堿性較強的藥物配伍，pH4.5以下會有沉淀發(fā)生，pH4.0以下及pH8.0以上效價下降較快。
6．可加強華法林的作用。
7．與氨基糖苷類抗生素合用有協(xié)同作用，但混合后，兩者的抗菌活性明顯減弱，因此兩藥不能置同一容器內(nèi)給藥?！ ?/p>
研究發(fā)展
美洛西林鈉是一種新型半合成青霉素。在以往的文獻(xiàn)中其合成過程中都要使用劇毒品光氣作為反應(yīng)物。今以2-咪唑烷酮為起始原料，經(jīng)甲磺?；?、收率也從文獻(xiàn)值70％提高到75％。
參看
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