甲砜霉素
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甲砜霉素 英文/拉丁名稱：Thiamphenicol，別名硫霉素，甲砜氯霉素。本品為白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭。用于敏感菌如流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、沙門菌屬等所致的呼吸道、尿路、腸道等感染。
目錄 |
簡(jiǎn)介
甲砜霉素 英文/拉丁名稱：Thiamphenicol，別名硫霉素，甲砜氯霉素。本品為白色結(jié)晶
性粉末；無(wú)臭。本品在二甲基甲酰胺中易溶，在無(wú)水乙醇中略溶，在水中微溶。熔點(diǎn) 本品的熔點(diǎn)為163～167℃。比旋度 取本品，精密稱定，加二甲基甲酰胺溶解并稀釋成每1ml中含50mg的溶液，依法測(cè)定，比旋度為-21度至-24度。吸收系數(shù) 取本品，精密稱定，加水溶解（約40℃加熱助溶）并稀釋成每1ml中約含200μg的溶液，照分光光度法，在266和273nm的波長(zhǎng)有最大吸收，吸收系數(shù)個(gè)別為25～28和21.5～23.5；取上述試品溶液1ml，加水稀釋成20ml后，在224nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，吸收系數(shù)為370～400?！ ?/p>
基本信息
適應(yīng)癥
用于敏感菌如流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、沙門菌屬等所致的呼吸道、尿路、腸道等感染?！ ?/p>
用法用量
口服，成人一日．5～3g，分～4次，兒童按體重一日—50mg／Kg；
分4次服。
禁忌
對(duì)本品過(guò)敏者禁用。
妊娠期用藥
妊娠期尤其妊娠后期婦女應(yīng)盡量避免應(yīng)用，哺乳期婦女用藥時(shí)應(yīng)暫停哺乳，
兒童用藥
新生兒避免使用?！ ?/p>
藥理作用
本品是氯霉素的同類物，抗菌譜和抗菌作用與氯霉素相仿，具廣譜抗
微生物作用，包括需氧革蘭陰性菌及革蘭陽(yáng)性菌、厭氧菌、立克次體屬、螺旋體和衣原體屬。甲砜霉素對(duì)下列細(xì)菌具殺菌作用：流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和腦膜炎奈瑟菌。對(duì)以下細(xì)菌僅具抑菌作用：金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、草綠色鏈球菌、B組溶血性鏈球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、傷寒沙門菌、副傷寒沙門菌、志賀菌屬、脆弱擬桿菌等厭氧菌。下列細(xì)菌通常對(duì)氯霉素耐藥：銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬、腸桿菌屬、粘質(zhì)沙雷菌、吲哚陽(yáng)性變形桿菌屬、甲氧西林耐藥葡萄球菌和腸球菌屬。
本品屬抑菌劑，可逆性地與細(xì)菌核糖體的50S亞基結(jié)合，使肽鏈增長(zhǎng)受阻(可能由于抑制了轉(zhuǎn)肽酶的作用)，因此抑制了肽鏈的形成，從而阻止蛋白質(zhì)的合成，與氯霉素間呈完全交叉耐藥。由于甲砜霉素在肝內(nèi)不與葡萄糖醛酸結(jié)合，因此體內(nèi)抗菌活性較高。本品尚具有較強(qiáng)的免疫抑制作用，較氯霉素約強(qiáng)6倍?！ ?/p>
注意事項(xiàng)
1、患者在治療過(guò)程中應(yīng)定期檢查周圍血象，療程較長(zhǎng)者尚需檢查網(wǎng)織細(xì)胞計(jì)數(shù)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)。
2、腎功能不全者甲砜霉素排出減少，體內(nèi)可有蓄積傾向，應(yīng)減量應(yīng)用。
3、老年患者用藥應(yīng)根據(jù)腎功能調(diào)整用藥?！ ?/p>
藥物相互作用
1、抗癲癇藥(乙內(nèi)酰脲類)。由于本品可抑制肝細(xì)胞微粒體酶的活性，導(dǎo)致此類
藥物的代謝降低，或本品替代該類藥物的血清蛋白結(jié)合部位，均可使藥物的作用增強(qiáng)或毒性增加，故當(dāng)與本品合用時(shí)或在其后應(yīng)用須調(diào)整此類藥物的劑量。
2、與降血糖藥(如甲苯磺丁脲)合用時(shí)，由于蛋白結(jié)合部位被替代，可增強(qiáng)其降糖作用，因此需調(diào)整該類藥物劑量，格列吡嗪和格列苯脲的非離子結(jié)合特點(diǎn)受影響較其他口服降糖藥為小，但兩者合用時(shí)仍須謹(jǐn)慎。
3、長(zhǎng)期口服含雌激素的避孕藥者同時(shí)服用本品時(shí)，可使避孕的可靠性降低，以及經(jīng)期外出血增加。
4、由于本品可具有維生素B6拮抗劑的作用或使后者經(jīng)腎排泄量增加，可導(dǎo)致貧血或周圍神經(jīng)炎。因此本品與維生素B6同用時(shí)后者的劑量應(yīng)適應(yīng)增加。
6、與某些骨髓抑制藥合用時(shí)，可增強(qiáng)骨髓抑制作用，抗腫瘤藥物、秋水仙堿、羥基保泰松、保泰松和青霉胺等均屬此類藥物。同時(shí)進(jìn)行放射治療時(shí)，亦可增強(qiáng)骨髓抑制作用，須調(diào)整骨髓抑制劑或放射治療的劑量。
7、本品如在術(shù)前或術(shù)中應(yīng)用時(shí)，由于其對(duì)肝酶的抑制作用，可降低誘導(dǎo)麻醉藥阿芬他尼的清除，延長(zhǎng)其作用時(shí)間。
8、苯巴比妥、利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑與本品同用時(shí)，可增強(qiáng)本品的代謝，致甲砜霉素血藥濃度降低。
9、林可霉素類可替代或阻止本品與細(xì)菌核糖體的50S亞基的結(jié)合，兩者同用可發(fā)生拮抗作用，因此不宜聯(lián)合應(yīng)用?！ ?/p>
藥物研究方向
1、開(kāi)發(fā)具有多種作用模式和對(duì)現(xiàn)有耐藥菌作用穩(wěn)定的新藥
呼吸道感染(RTIs)是世界范圍內(nèi)的一種主要病因。因此一度對(duì)所用抗生素敏感的普通RTIs病原體對(duì)處方常用的抗生素呈現(xiàn)出越來(lái)越強(qiáng)的抗藥性，這一現(xiàn)象引起了人們的巨大關(guān)注。為了限制抗藥菌株的增生，關(guān)鍵是要解決抗藥性的問(wèn)題，為此主要是采取下列措施：
1、開(kāi)發(fā)具有多種作用模式或?qū)ΜF(xiàn)有耐藥菌作用穩(wěn)定的新藥
2、對(duì)已知抗生素進(jìn)行重新評(píng)估以篩選出對(duì)RTIs病原體敏感藥物
甲砜霉素系氯霉素類廣譜抗生素，其抗菌譜與氯霉素基本相似，屬于廣譜抗生素，對(duì)流感桿菌、腦膜炎球菌和淋球菌在低濃度時(shí)具有更強(qiáng)大的殺菌作用，許多腸桿菌科細(xì)菌，如大腸桿菌、普魯威登菌屬、產(chǎn)氣桿菌、克雷伯菌屬、陰溝腸桿菌、傷寒桿菌及沙門菌屬、沙雷氏菌等均對(duì)此敏感；革蘭氏陰性菌如白喉桿菌、李斯德菌屬、炭疽桿菌、肺炎球菌、鏈球菌屬大多數(shù)敏感，各種厭氧球菌、桿菌包括脆弱類桿菌、梅毒螺旋體、鉤端螺旋體、支原體、衣原體、立克次體對(duì)本品也敏感。
3.鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯與臨床常用的其它抗生素?zé)o交叉耐藥性
甲砜霉素能影響和抑制致病菌的生理代謝過(guò)程，通過(guò)與細(xì)菌體內(nèi)核糖體50s亞基的結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶和肽鏈的延長(zhǎng)，能特異地阻止mRNA與核糖體結(jié)合，阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，具有較寬的抗菌譜，對(duì)衣原體、支原體、淋球菌均有極強(qiáng)的殺滅力，口服2h能迅速達(dá)到血中的最高濃度，即刻滲透到病灶，發(fā)揮高效活性抗菌作用。
此類抗生素與臨床常用的其它抗生素?zé)o交叉耐藥性（除氯霉素之外），臨床可選用的此類抗生素僅氯霉素、甲砜霉素兩種，臨床由于氯霉素具肝、骨髓、血液的多重毒性，在臨床的應(yīng)用已被其它抗菌藥代替，臨床保留傷寒、副傷寒一線給藥。近年來(lái)，臨床分離的致病病毒多數(shù)對(duì)氯霉素類抗生素敏感，甲砜霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)中，以甲砜基取代了氯霉素中的亞硝基，其代謝物63%經(jīng)原型排泄，因而毒性較氯霉素低，骨髓抑制發(fā)生率低且可逆。本品不易透過(guò)細(xì)菌細(xì)胞壁，使得在體外的抗菌作用較氯霉素含量略弱。相反在肝內(nèi)不與葡萄糠醛酸結(jié)合失活，血中游離的活性型甲砜霉素含量較高，因而有較強(qiáng)的抗菌活力。
4．鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯具有較好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)
鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯在體內(nèi)迅速水解釋放出甲砜霉素而發(fā)揮抗菌活性。甲砜霉素口服或注射給藥后吸收迅速而完全，高峰血藥濃度在口服后2小時(shí)、肌注后1小時(shí)內(nèi)達(dá)到。正常人口服、肌注和靜注500㎎后的高峰血藥濃度分別為4.7和9μg/ml以上，以后緩慢下降，肌注半衰期為1.5小時(shí)，靜注約為35分鐘。每6-8小時(shí)給藥一次體內(nèi)無(wú)明顯積蓄現(xiàn)象。血清蛋白結(jié)合率為10%-20%，全身給藥后可迅速分布到全身各組織中，以腎、脾、肝、肺等中的含量較多，在腎和肝中的含量比同劑量的氯霉素約高3-4倍，在腦組織中也可達(dá)一定濃度。本品也可以原形自膽汁排出，由于存在肝腸循環(huán)，故膽汁中的濃度較高，甲砜霉素以原形經(jīng)腎排泄，由腎小球濾過(guò)，部分則由腎小管分泌。24小時(shí)尿排出給藥量的70%到90%，成人口服0.5g,12小時(shí)后尿藥濃度可達(dá)400μg/ml，腎功能減退時(shí)尿中排出量即顯著減少?！ ?/p>
國(guó)內(nèi)外臨床需要
甲砜霉素在各器官的血中濃度均高于淋球菌MIC值，在人體組織中也不被代謝破
壞，以原形經(jīng)腎排泄，故對(duì)于無(wú)合并癥的淋病有較高的療效，其治愈率95.56%。甲砜霉素不僅對(duì)淋球菌有極強(qiáng)殺菌力，而且對(duì)厭氧菌也有較好的效果。目前我國(guó)STD中非淋菌性尿道炎(NGU)正在逐年上升，而NGU中有很多是由厭氧菌、滴蟲(chóng)所至，淋病病人在感染淋球菌同時(shí)往往合并NGU，而甲砜霉素對(duì)部分NGU也有效，尤其是細(xì)菌性陰道炎。鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯的研制成功，將為性病防治又增加一種新的有效的選擇藥物。
甲砜霉素在水中微溶，目前市場(chǎng)所用甲砜霉素均為口服劑型，鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯具有良好的水溶性，可以滿足注射劑的需要，注射用甲砜霉素的研制開(kāi)發(fā)，將填補(bǔ)這一空白。
由于其廣泛的抗菌譜和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，甲砜霉素可以用于多種病因、不同部位的感染。
最新研究表明，甲砜霉素對(duì)治療困難、具有多種抗藥性、人群易感的多種病原體具有較好的治療作用，其中包括對(duì)青霉素具耐藥性的肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌的VISA菌株、大多數(shù)對(duì)甲氧西林具有耐藥性的分離菌株、非典型病原體如肺原支原體及衣原體等3。所以甲砜霉素確實(shí)是為數(shù)不多的具有廣泛抗菌活性的珍貴藥物。為此我們對(duì)其進(jìn)行了重新開(kāi)發(fā)，并研制了非腸道給藥型藥物甲砜霉素甘氨酸酯(TAPA-P)鹽酸鹽。
甲砜霉素甘氨酸酯(TAP-G)為甲砜霉素的注射劑。它在服用后能在體內(nèi)迅速被組織酯酶水解釋放出甲砜霉素，其抗菌活性是由甲砜霉素產(chǎn)生的?！ ?/p>
生產(chǎn)及申報(bào)情況
甲砜霉素及其片劑、膠囊在我國(guó)多版藥典均有收載，現(xiàn)行中國(guó)藥典2000年版二部收載其原料、片劑、膠囊。鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯為甲砜霉素的前體藥物，在體內(nèi)水解為甲砜霉素而發(fā)揮作用。鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯及其凍干制劑在日本藥局方外醫(yī)藥品成分規(guī)格（1985）7、意大利藥典8均有收載。并在國(guó)外上市銷售（日本、意大利等），為此我們按照化學(xué)藥品注冊(cè)分類第三類第1項(xiàng)申報(bào)注冊(cè)?！ ?/p>
臨床應(yīng)用及市場(chǎng)前景預(yù)測(cè)
鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯臨床主要用于呼吸道感染，傷寒，泌尿道、膽道、腸道感染，亦可用于慢性支氣管炎等肺部繼發(fā)性細(xì)菌感染。
鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯在體內(nèi)能迅速水解釋放出甲砜霉素而發(fā)揮抗菌活性
。在治療氣管炎和支氣管炎等肺部繼發(fā)性細(xì)菌感染時(shí)甲砜霉素甘氨酸酯鹽酸鹽可通過(guò)吸入和呼吸道內(nèi)注射給藥，甲砜霉素可以口服也可以肌注及靜注?？诜┝繛槊?或8小時(shí)250到500mg6。
2.1支氣管炎6：一天三次mg甲砜霉素甘氨酸酯服用3到4周，20位日產(chǎn)60g以上痰的15名病人取得治療成功，另外21名日產(chǎn)痰量更多的病人中的5位取得成功。大約有1/3的病人先出現(xiàn)好轉(zhuǎn)后又復(fù)發(fā)。氣管內(nèi)直接注射甲砜霉素500mg每天1到3回：(1)喉管內(nèi)注射，15名病人中的10名取得成功但后又多次復(fù)發(fā)。(2)通過(guò)環(huán)甲軟骨膜注射14例病人中的11例取得成功但后又多次復(fù)發(fā)。(3)通過(guò)插入環(huán)甲軟骨膜中的一根精細(xì)聚乙烯管注射，并把它留在原處達(dá)二個(gè)月，10名病人中的8名取得成功但后有6名復(fù)發(fā)。
2.2淋菌6：580名淋菌感染者中的大多數(shù)在單劑量口服甲砜霉素每天2.5g連續(xù)5天后消除，其中有11名在服用甲砜霉素后無(wú)反應(yīng),而后發(fā)現(xiàn)攜帶為耐甲砜霉素的淋菌菌株。
2.3免疫抑制6：?jiǎn)蝿┝靠诜醉棵顾孛刻?g持續(xù)16天，6位傳染性狼瘡和腎小球腎炎病人中的4位病癥消退，時(shí)間持續(xù)9個(gè)月到3年不等。
2.4膽道感染6：肌肉注射甲砜霉素甘氨酸酯1g后每小時(shí)注射500mg,血漿、尿液及膽中濃度都很高，所以甲砜霉素可用于膽道外科手術(shù)后的預(yù)防和治療。
2.5甲砜霉素治療無(wú)合并癥的淋病45例：45例無(wú)合并癥的淋病病人，男性35例，女性10例服用甲砜霉素每日三次每次mg，連服4天，服后5-8天再次復(fù)診，作涂片和培養(yǎng)。觀察臨床表現(xiàn)，癥狀消退時(shí)間，有無(wú)不良反應(yīng)。并根據(jù)衛(wèi)生部疾病控制司制定的標(biāo)準(zhǔn)判定療效。45例患者痊愈43人，2例不愈，治愈率為95.56%。43例治愈病人中2天臨床癥狀基本消退，服藥后3天痊愈。2例治療失敗者均為女性，服藥3天以后外陰瘙癢，白帶明顯減少，但復(fù)查時(shí)其培養(yǎng)仍為陽(yáng)性。不良反應(yīng)：所有病人未出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃部不適、頭暈等不良反應(yīng)。
2.6甲砜霉素對(duì)淋病、非淋菌性尿道炎及混合感染療效觀察2：用甲砜霉素1.5g首次頓服，3日后再次頓服1.5g的方案治療淋病28例，非淋菌性尿道炎(NGU)70例和混合感染22例，總治愈率達(dá)89.17%,該藥對(duì)淋球菌的陰轉(zhuǎn)率為84.00%,衣原體的陰轉(zhuǎn)率為97.06%，支原體的陰轉(zhuǎn)率為82.05%。
鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯臨床顯示其療效高、安全的特性，并可治療多種病原體的感染，供臨床選用。該注射用鹽酸甲砜霉素甘氨酸酯屬國(guó)內(nèi)獨(dú)家，市場(chǎng)前景非常樂(lè)觀?！ ?/p>
生產(chǎn)企業(yè)
天子福國(guó)際藥業(yè)（江蘇）公司、上海天平制藥有限公司、湖南湘藥制藥有限公司、江蘇晨牌藥業(yè)有限公司、杭州民生藥業(yè)集團(tuán)有限公司、揚(yáng)州中寶制藥有限公司、揚(yáng)州市星斗藥業(yè)有限公司、上海市第六制藥廠、南京第三制藥廠、無(wú)錫艾西恩制藥有限公司、蘇州醫(yī)藥集團(tuán)有限公司、蘇州醫(yī)藥集團(tuán)有限公司、天津中津藥業(yè)股份有限公司。
參看
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