甲狀腺相關(guān)眼病
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甲狀腺相關(guān)眼病(thyroid associated ophthalmopathy，TAO)是眼眶最常見的疾病之一。過去命名較多，如甲狀腺眼病、甲狀腺毒性眼病、內(nèi)分泌性眼肌病變、內(nèi)分泌性眼球突出、眼球突出性甲狀腺腫、甲狀腺相關(guān)眼眶病、惡性突眼和浸潤性突眼等。Graves于1835年描述了毒性甲狀腺腫的臨床表現(xiàn)，因此多數(shù)學(xué)者又稱之為Graves病。1840年Basedow以眼科觀點(diǎn)詳加討論，故又稱Basedow病。為區(qū)別單純有眼征與同時(shí)伴有甲狀腺功能亢進(jìn)者，習(xí)慣上將具有眼部癥狀同時(shí)伴甲狀腺功能亢進(jìn)者稱為Graves眼病，而無甲狀腺功能亢進(jìn)及其病史者稱眼型Graves病。大約10%的患者甲狀腺功能正?；蜉p度異常，為眼型Graves病。Weetman認(rèn)為最好稱之為甲狀腺相關(guān)眼病，以強(qiáng)調(diào)該病除具有眼部體征外，還可伴隨不同程度的甲狀腺癥狀，這一命名逐漸被學(xué)者們所接受。
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甲狀腺相關(guān)眼病的病因
甲狀腺相關(guān)眼病病因至今不明，但諸多跡象和研究表明甲狀腺相關(guān)眼病是一種器官特異性自身免疫性疾病，并與多種致病因素有關(guān)。
甲狀腺相關(guān)眼病的癥狀
甲狀腺相關(guān)眼病是一組復(fù)雜的眼眶病，其典型的臨床癥狀為：畏光、流淚、異物感、視力下降和復(fù)視等。體征包括：眼瞼退縮、上瞼遲落、結(jié)膜充血、眶周組織水腫、眼球突出、眼外肌肥大、眼瞼閉合不全、暴露性角膜炎及壓迫性視神經(jīng)病變等。雙眼球突出合并眼瞼退縮、凝視和甲狀腺腫大是典型的內(nèi)分泌突眼病征。長期以來，眾多學(xué)者對(duì)眼部體征進(jìn)行了深入研究和描述。
甲狀腺相關(guān)眼病的體征又因甲狀腺相關(guān)眼病患者的病程是急性或慢性期、受累的嚴(yán)重程度、病變處于活躍或穩(wěn)定狀態(tài)、眼組織受累的部位不一樣等各種因素而異，故每個(gè)患者所出現(xiàn)的體征不完全相同。一些眼征對(duì)甲狀腺相關(guān)眼病來說是相對(duì)獨(dú)特的，如眼球突出加上瞼遲落或凝視，眼球突出加限制性眼外肌病。而肥大眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，內(nèi)、外直肌止端處血管擴(kuò)張，結(jié)膜、眶周水腫和暴露性角膜炎在甲狀腺相關(guān)眼病中十分普遍。但在其他眼病中也可見到。任何甲狀腺病(甲亢、甲低、橋本甲狀腺炎、甲狀腺癌)引起眼病的眼征是完全相似的，所以從眼征不能判定出甲狀腺病。
1.眼瞼退縮、下落遲緩(eyelid retraction and lag) 甲狀腺相關(guān)眼病患者眼瞼征即上瞼退縮、下落遲緩具有診斷價(jià)值(診斷眼征)。正常人瞼裂寬度與種族、遺傳等因素有關(guān)。正常成人上瞼緣中份位于上方角膜緣與上方瞳孔緣之間，或上瞼緣遮蓋上方角鞏緣下2mm，下瞼緣中份則平下方角鞏膜緣。若上、下瞼緣離開以上正常位置，通常為眼瞼退縮或上瞼下垂。在甲狀腺相關(guān)眼病中通常為眼瞼退縮，即上瞼緣升高，甚至達(dá)上方角鞏緣以上。下瞼緣在下方角鞏緣以下，使角鞏緣上方或下方鞏膜暴露(露白)。在眼瞼退縮中，上瞼退縮多見。當(dāng)眼球向下看時(shí)，正常人上瞼隨之下移，甲狀腺相關(guān)眼病患者向下看時(shí)，退縮的上瞼不能隨眼球下轉(zhuǎn)而下移或下落緩慢，稱其為上瞼遲落。由Müller肌和提上瞼肌受累，使退縮、下落功能差，加上眼瞼腫脹影響眼輪匝肌關(guān)閉眼瞼的作用，故病人瞬目反射減少，呈凝視狀態(tài)，這也是一種較為特別的體征，在甲狀腺相關(guān)眼病患者中經(jīng)常見到。
甲狀腺相關(guān)眼病患者35%～60%出現(xiàn)眼瞼退縮，導(dǎo)致上瞼退縮的原因：①M(fèi)üller肌作用過度(交感性作用過度);②提上瞼肌與周圍組織發(fā)生粘連;③下瞼縮肌與周圍組織發(fā)生粘連。
Small研究正常人和10例甲狀腺相關(guān)眼病患者提上瞼肌，活檢發(fā)現(xiàn)患者肌纖維都明顯擴(kuò)大，部分患者的肌腱稍增厚，且各肌纖維和肌束之間隙加寬，肌纖維之間輕度纖維化，肌間隙有黏多糖類物質(zhì)沉積，輕度局灶性炎癥和脂肪浸潤。以上為上瞼退縮、遲落及腫脹的病理學(xué)基礎(chǔ)。
2.軟組織受累(soft-tissue involvement) 甲狀腺相關(guān)眼病患者眼部因炎性細(xì)胞浸潤，血管充血擴(kuò)張、通透性增加，組織間液體增多。但主要是組織間隙黏多糖類物質(zhì)沉積明顯增加，組織中吸收了大量水分。此兩種因素加在一起使眼瞼、結(jié)膜充血變紅，眼瞼、結(jié)膜、淚腺、眼眶軟組織腫脹。急性期甲狀腺相關(guān)眼病患者或浸潤性突眼眼部軟組織受累最為明顯。
(1)眼瞼充血腫脹：眼瞼充血腫脹表現(xiàn)眼瞼色紅、豐滿增厚，瞼上溝消失。上瞼充血腫脹多見，它又分為輕度、中度或重度，重度眼瞼充血腫脹導(dǎo)致眼瞼動(dòng)度差，眼瞼不能閉合，這是引起暴露性角膜炎的主要原因。
(2)球結(jié)膜充血水腫：局部球結(jié)膜充血大多是在內(nèi)、外直肌附著處的血管擴(kuò)張，具有一定的診斷意義。通常球結(jié)膜充血水腫發(fā)生于顳側(cè)或下方、也可以發(fā)生于鼻側(cè)，上方相對(duì)少見。球結(jié)膜因嚴(yán)重充血而變紅，腫脹而高起。并突出于瞼裂外是引起暴露性膜炎的又一原因。
(3)淚器受累：淚阜可因充血、水腫而隆起。淚腺可因充血、水腫而腫大，臨床可提起上瞼外側(cè)，可見顳上穹隆部腫大以及突出的淚腺，有些病例在顳上方可捫及腫大的淚腺，更多的是眼眶CT掃描顯示淚腺腫大。甲狀腺相關(guān)眼病患者淚腺受累，原因仍不明。組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)輕度單核細(xì)胞浸潤和間質(zhì)水腫，無廣泛纖維化。Khalid等用高性能液相色譜法(high performance liquid chromatography)測(cè)定50例甲狀腺相關(guān)眼病患者的淚液，并與健康人相對(duì)照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約1/6患者(8/50例)淚液中IgA水平升高，對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)任何異常，10例球蛋白增加，提示淚腺蛋白成分有改變。
(4)眼眶軟組織腫脹：眶內(nèi)容物主要由眶脂肪和眼外肌組成，在急性期甲狀腺相關(guān)眼病患者中眶脂肪間隙因水腫和充血而變寬，眼外肌因水腫和充血而肥大，急性期一般都有炎性細(xì)胞特別是淋巴細(xì)胞浸潤、血管擴(kuò)張，加重眼眶組織腫脹，眶內(nèi)容物大量增加，眶壓增高，眼靜脈回流受阻，更多的液體聚集在軟組織內(nèi)，更加重眼眶軟組織腫脹，致使眼球前突、活動(dòng)受限。高分辨CT檢查時(shí)見眶脂肪密度加大，眼上靜脈增粗。
眼部軟組織受累患者常出現(xiàn)相關(guān)癥狀，如眼部不適，眼干、眼脹痛，異物感，畏光、流淚，復(fù)視，視力下降等。
3.眼球突出(exophthalmos) 甲狀腺相關(guān)眼病除具有診斷意義的特殊眼瞼征外，眼球突出也是常見的體征，單純的眼球突出不具備診斷意義，但單純的眼球突出在甲狀腺相關(guān)眼病很少見，通常都伴有一些特殊的眼部改變。若只有單純的眼球突出，應(yīng)考慮其他眼眶病、特別眼眶腫瘤。眼球突出的原因是眼外肌肥大、眶脂肪增多，增加的眶內(nèi)容物在骨性眼眶內(nèi)向前移，推擠眼球向前突出。甲狀腺相關(guān)眼病患者眼球突出為最常見的體征，突出度可分輕度、中度和重度。甲狀腺相關(guān)眼病患者雙眼球突度相對(duì)比較對(duì)稱，58%的病例雙眼突度差少于5mm，89%的病例雙眼突度差少于7mm?？傊?，雙眼突度差不超過10.9mm。若不超此值，一眼明顯突出說明該眶內(nèi)可能有腫瘤。甲狀腺相關(guān)眼病患者眼球突度比正常人一般增多3mm。
4.眼球不全脫位(globe subluxation) 眼球不全脫位可發(fā)生在進(jìn)行性甲狀腺相關(guān)眼眶病中，但比較少見，是由于眼眶內(nèi)脂肪容積迅速增加，致眼球向前移位，眼球的赤道部達(dá)眶緣部，眼瞼可往后退縮。所有眼球不全脫位的患者，CT掃描均顯示眶內(nèi)脂肪含量增加，而眼外肌無明顯擴(kuò)大，無復(fù)視史。
Nunery報(bào)道甲狀腺相關(guān)眼病臨床有2種亞型：Ⅰ型是眼球運(yùn)動(dòng)正常或只在極度轉(zhuǎn)向后輕微受限，有程度不同的對(duì)稱性突眼，無眼眶炎癥，好發(fā)于年輕婦女，平均36歲，女性居多，女∶男為8∶1。眼眶CT掃描顯示眶內(nèi)脂肪含量(容積)增多，伴或不伴眼外肌擴(kuò)大。Ⅱ型是限制性肌病變，眼球原位20°內(nèi)復(fù)視，眼突度不對(duì)稱，平均年齡較大，為52歲，女∶男為2∶l。CT掃描顯示眼外肌不對(duì)稱擴(kuò)大。眼球不全脫位患者多屬I型。
5.眼外肌受累(extraocular muscle involvement) 甲狀腺相關(guān)眼病常有限制性眼外肌病變，又稱甲狀腺眼外肌病，表現(xiàn)為眼外肌的肌腹擴(kuò)大，肌附著處正常。輕度受累者臨床不易確定，超聲、CT或MRI檢查可顯示。嚴(yán)重甲狀腺眼外肌病除眼球前突、移位影響患者容貌外，影響更大的是復(fù)視，造成頭疼、眼脹，生活、學(xué)習(xí)和工作極端困難。影響較次的是雙眼集合功能下降，看近或閱讀不能持久，久后患者感眼脹痛、頭昏。類似青光眼的臨床表現(xiàn)。
眼外肌病變通常為雙側(cè)、多肌肉，垂直肌受累比水平肌多見。下直肌受累最常見，占60%。依次為內(nèi)直肌50%，上直肌40%和外直肌29%。CT掃描(水平及冠狀位)顯示，肌腹呈紡錘狀擴(kuò)大，邊界清楚，肌腱不長大。甲狀腺相關(guān)眼病臨床可根據(jù)患者復(fù)視，眼球運(yùn)動(dòng)受限，或眼球移位考慮眼外肌受累，一般占60%,但眼眶CT掃描證明眼外肌肥大者占93%，甲狀腺相關(guān)眼病眼眶CT掃描時(shí)不能只做水平掃描，否則容易將單眼的下直肌肥大誤認(rèn)為眶內(nèi)腫瘤，作冠狀掃描后方可得出正確診斷。
6.角膜受累(corneal involvement) 角膜受累是甲狀腺相關(guān)眼病常見的并發(fā)癥，有以下幾種類型，其嚴(yán)重程度不同，最嚴(yán)重的是角膜潰瘍伴繼發(fā)感染。
(1)淺層點(diǎn)狀角膜炎(superficial punctate keratitis，SPK)：角膜上皮散在或彌漫性點(diǎn)狀脫落，位于角膜中央或其他部分，用熒光素或玫瑰紅染色呈點(diǎn)狀綠色或紅色。發(fā)生率占甲狀腺相關(guān)眼病的8.3%。
(2)上角膜緣角膜結(jié)膜炎(superior limbic keratoconjuntivitis，SLK)：多發(fā)生于青年女性，可單側(cè)或雙側(cè)患病。SLK者占甲狀腺相關(guān)眼病的0.9%。有些患者兩者可同時(shí)出現(xiàn)，也有患甲亢多年后才出現(xiàn)SLK。臨床表現(xiàn)可有畏光，異物感，反復(fù)發(fā)作，上瞼結(jié)膜彌漫充血，上部球結(jié)膜充血，范圍在10～2點(diǎn)鐘，可輕度至重度。上角膜緣灰白色浸潤、增厚與相連角膜常形成“溝狀”，上部角膜可有點(diǎn)狀上皮脫落，熒光素染色呈綠色。另外可伴絲狀角膜炎。不翻轉(zhuǎn)上瞼常誤認(rèn)為慢性結(jié)膜炎、淺層鞏膜炎。
(3)暴露性角膜炎或角膜潰瘍(exposure keratitis or ulceration)：其臨床表現(xiàn)為角膜暴露干燥、上皮脫落，嚴(yán)重者繼發(fā)感染，角膜灰白，炎性浸潤，壞死形成潰瘍，可伴前房積膿或化膿性眼內(nèi)炎，這是甲狀腺相關(guān)眼病最嚴(yán)重的角膜并發(fā)癥。若患眼失明、疼痛難忍，最終需摘除眼球。引起暴露性角膜炎的原因有：①眼球嚴(yán)重突出，眼瞼閉合不全;②眼瞼腫脹、眼輪匝肌功能低下，閉合困難;③球結(jié)膜重度充血水腫，突出于瞼裂外，眼瞼閉合受阻;④眼外肌受累，功能障礙，保護(hù)角膜的Bell現(xiàn)象消失。
7.視神經(jīng)病變(optic neuropathy) 視神經(jīng)病變主要是肥大的眼外肌在眶尖處壓迫視神經(jīng)，使其血液供應(yīng)發(fā)生障礙，神經(jīng)纖維腫脹、變性或退變，晚期視神經(jīng)萎縮。其他引起視神經(jīng)病變的原因有甲狀腺相關(guān)眼病急性期眶內(nèi)容物急劇增加，眶壓升高，直接壓迫視神經(jīng);急性期眶組織發(fā)炎，毒素傷害視神經(jīng)。甲狀腺相關(guān)眼病伴視神經(jīng)病變的發(fā)生率為8.6%。視神經(jīng)病變者CT掃描顯示眼外肌腹顯著擴(kuò)大，眶尖擁擠中度至重度占79.2%。在眶尖或近眶尖部視神經(jīng)變扁平或由擴(kuò)大的眼外肌壓迫而變小的占56.9%。上眼靜脈擴(kuò)張33.3%，眼球突出95%，淚腺移位向前至額部顴突64%，少數(shù)病例篩骨紙板內(nèi)凸。
壓迫性視神經(jīng)病變是一潛在的嚴(yán)重并發(fā)癥，患者年齡偏大，眼球突出為輕到中度，視力下降和視野缺損隱匿發(fā)生。初期時(shí)，眼底鏡檢查視盤無改變，隨著病情發(fā)展，視盤出現(xiàn)水腫或萎縮，視網(wǎng)膜可能有皺褶?；颊弑憩F(xiàn)為視物模糊，視力下降不能用鏡片矯正，最后視力喪失。
8.眼壓升高(increasing intraocular tension) Wessely首先報(bào)道甲狀腺相關(guān)眼病患者伴眼壓升高，但一般并不都把眼壓測(cè)量作為本病的常規(guī)檢查。甲狀腺相關(guān)眼病伴眼壓升高或繼發(fā)青光眼可能與以下因素有關(guān)：①眼眶充血，眼上靜脈擴(kuò)張(回流受阻)致鞏膜表面靜脈壓升高;②眼球向限制性眼外肌作用相反的方向轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，肥大的眼外肌壓迫眼球;③小梁網(wǎng)有黏多糖沉著，甲狀腺毒性作用和(或)遺傳相關(guān)的易感性(青光眼家族史者)。
對(duì)甲狀腺相關(guān)眼病患者測(cè)量眼壓，可在眼球原位時(shí)測(cè)量，Peele Cockerham等發(fā)現(xiàn)眼壓升高者占24%，但Spicerer研究當(dāng)眼球上轉(zhuǎn)15°～20°時(shí)測(cè)量眼壓，眼壓升高更為顯著，并提出一般患者至少每6個(gè)月測(cè)量1次。對(duì)活躍期患者應(yīng)間隔時(shí)間短一些。眼壓升高是2次測(cè)量結(jié)果都高于22mmHg。診斷甲狀腺相關(guān)眼病伴青光眼是根據(jù)眼壓升高、杯(盤)進(jìn)行性增大及特征性視野改變。注意了解甲狀腺相關(guān)眼病前有無眼壓升高及青光眼治療史。還應(yīng)與接受較長時(shí)間激素治療導(dǎo)致的激素性青光眼區(qū)別。Karadimas等研究100例甲狀腺功能低下患者，未發(fā)現(xiàn)眼壓升高。
根據(jù)甲狀腺病的眼部體征表現(xiàn)，Werner于1969年在美國甲狀腺協(xié)定提出甲狀腺相關(guān)眼病眼部改變的分級(jí)，1977年進(jìn)行了修改。Van Dyke 于1981年為方便記憶，將第1個(gè)文字母縮寫成NOSPECS，0和1級(jí)眼部臨床表現(xiàn)較輕，為非浸潤性(NO，non-infiltration)，2至6級(jí)伴有更嚴(yán)重的眼部侵犯，為浸潤性(SPECS，infiltration)。
Werner將每一級(jí)再分為無(o)，輕度(a)，中度(b)和重度(c)。一些甲狀腺相關(guān)眼病患者的病程經(jīng)過全部分級(jí)，有的患者的病程不一定經(jīng)過每一分級(jí)。van Dyke等提出以軟組織為重點(diǎn)的RELIEF分級(jí)，R代表眼球向后壓的阻力,E代表淚阜、結(jié)膜水腫，L代表淚腺長大，I代表結(jié)膜充血，E代表眼瞼水腫，F(xiàn)代表眼瞼飽滿。每一級(jí)又分為缺乏、輕度、中度和重度，此分級(jí)法也不全面。有作者將甲狀腺相關(guān)眼病的眼部改變分為非浸潤性病變和浸潤性病變。非浸潤性病變，眼部主要表現(xiàn)非炎性病變，如眼瞼退縮，鞏膜露白，下落遲緩，凝視，若有眼球突出，但無限制性眼外肌病變和視神經(jīng)損害。浸潤性病變，眼部主要表現(xiàn)炎性浸潤，如眼部軟組織受累，眼外肌和視神經(jīng)受損。該分類法有利于臨床醫(yī)生選擇治療方案。還有其他一些分級(jí)法，但很少被眼科臨床采用，Werner分級(jí)法應(yīng)用最廣泛。Donaldson等將分級(jí)法中的o、a、b、c再數(shù)量化、具體化，將其中缺乏、輕度、中度和重度分別用0，1，2，3數(shù)量表示，最高分值為15分，這一分級(jí)評(píng)分系統(tǒng)被一些臨床醫(yī)生用來監(jiān)測(cè)評(píng)估臨床治療效果。
大多數(shù)TAO患者診斷并不困難，因患者具有典型的眼部體征和一些客觀證據(jù)。其共同特征有：
1.眼瞼腫脹，上瞼退縮，下落遲緩，瞬目反射減少。單眼或雙眼進(jìn)行性前突。
2.眼外肌受累、活動(dòng)受限，出現(xiàn)復(fù)視或斜視。
3.超聲波、CT、掃描和MRI檢查，發(fā)現(xiàn)眼外肌肥大。
實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果因TAO的類型不同而異。TAO伴有甲狀腺功能亢進(jìn)者，核素測(cè)定甲狀腺吸碘率升高;血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、四碘甲狀腺素(T4)升高，促甲狀腺激素(TSH)下降。而TAO甲狀腺功能正常者，T3、T4、游離T3和T4處于正常水平。 少部分TAO診斷困難，很多眼眶病都可以引起眼球前突，很多其他病變也可引起眼瞼退縮。將TAO誤認(rèn)為眼眶腫瘤而行眶外壁切開，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)眶內(nèi)腫瘤的病例時(shí)有發(fā)生。為了避免類似誤診再度發(fā)生，對(duì)于易引起誤診的病例應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，超聲波、CT掃描、磁共振、眼球牽拉試驗(yàn)和眼壓檢查等，以建立正確的診斷，避免不必要的眼眶手術(shù)和活體組織檢查。
4.診斷標(biāo)準(zhǔn)
(1)Frueh診斷標(biāo)準(zhǔn)：
①患者有甲狀腺病史，眼球突出，其突度等于或大于20mm，眼瞼退縮，瞼裂增大11mm以上，眼外肌受累，至少有1條眼外肌為限制性病變，CT檢查揭示單眼或雙眼眼外肌肥大。
②眼球突出，眼瞼退縮，眼外肌受累3個(gè)體征均出現(xiàn)，至少有2個(gè)體征是雙眼性的。
③眼球突出，眼瞼退縮，CT檢查發(fā)現(xiàn)眼外肌肥大，3個(gè)體征中至少在一眼有2個(gè)以上的體征出現(xiàn)。
只要符合以上3個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的任何一個(gè)都可診斷為甲狀腺相關(guān)眼病。
(2)Gorman診斷標(biāo)準(zhǔn)：眼瞼退縮是甲狀腺相關(guān)眼病的特殊眼征，通常與：①眼球突出;②眼外肌受累;③視神經(jīng)病變;④甲狀腺功能異常相關(guān)聯(lián)。
①若眼瞼退縮與該4個(gè)特征都存在，甲狀腺相關(guān)眼病便診斷無疑。
②眼瞼退縮與該4個(gè)特征之一存在，甲狀腺相關(guān)眼病診斷可能性大，因孤立的眼瞼、眼外肌和視神經(jīng)受累極少見。
以上2個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)大多數(shù)甲狀腺相關(guān)眼病都適合，但極少數(shù)病例有例外，如患者有甲狀腺功能異常，并有視神經(jīng)病變，CT檢查發(fā)現(xiàn)眼外肌肥大，但無眼瞼退縮，眼球突出，該病例很難用上述2個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)得出正確診斷。
(3)Bartly診斷標(biāo)準(zhǔn)：
①眼瞼退縮：只要合并以下體征或檢查證據(jù)之一即可做出診斷：A.甲狀腺功能異常，患者血清中TT3、TT4、FT3、FT4、水平升高，TSH水平下降;B.眼球突出，其突度等于或大于20mm;C.視神經(jīng)功能障礙，包括視力下降，瞳孔反射、色覺、視野異常，無法用其他病變解釋;D.眼外肌受累，眼球活動(dòng)受限，CT發(fā)現(xiàn)眼外肌肥大。
②缺乏眼瞼退縮：在缺乏眼瞼退縮的情況下要診斷甲狀腺相關(guān)眼病，患者須具備甲狀腺功能異常，還應(yīng)有以下體征之一，眼球突出、眼外肌受累或視神經(jīng)功能障礙，并排除其他眼病引起的類似的體征。
甲狀腺相關(guān)眼病的診斷
甲狀腺相關(guān)眼病的檢查化驗(yàn)
在正常情況下，腺垂體分泌的甲狀腺刺激激素(TSH)，又稱促甲狀腺激素調(diào)節(jié)著甲狀腺素的分泌，而下丘腦的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)又調(diào)節(jié)著TSH的分泌。甲狀腺激素與TSH之間呈典型的負(fù)反饋抑制，即甲狀腺激素水平升高時(shí)，TSH的分泌受到抑制，而甲狀腺激素水平低時(shí)，腺垂體受刺激TSH分泌增多。血清中甲狀腺素(T2或T6)水平下降，引起血清FSH水平升高及TSH對(duì)TRH刺激反應(yīng)增強(qiáng)。甲狀腺功能紊亂改變著以上的調(diào)節(jié)和反應(yīng)，甲狀腺功能的狀態(tài)與TAO密切相關(guān)，故了解甲狀腺功能的狀況對(duì)TAO的診斷有著重要意義。
TAO的實(shí)驗(yàn)室檢查方法多種，每一種檢查都從一個(gè)側(cè)面反應(yīng)甲狀腺的功能，需了解這些檢查的優(yōu)缺點(diǎn)和臨床意義，根據(jù)患者的具體情況選擇必要的檢查，提高診斷率。
1.基礎(chǔ)代謝率(BMR)：患者禁食12h，充分睡眠8h以上，次日上午測(cè)量其基礎(chǔ)代謝。甲狀腺功能亢進(jìn)者，基礎(chǔ)代謝率高;甲狀腺功能減退患者的基礎(chǔ)代謝率低。基礎(chǔ)代謝率受環(huán)境、技術(shù)操作和生理狀態(tài)等因素影響，不易測(cè)準(zhǔn)，現(xiàn)已逐漸被淘汰。
2.血清TSH測(cè)定：TSH是一種糖蛋白激素，由α及β兩種亞單位組成，多采用放射免疫法測(cè)定血清中TSH含量。正常人與甲狀腺功能亢進(jìn)患者血清TSH值有重疊，該測(cè)定對(duì)甲狀腺功能亢進(jìn)診斷幫助不大。輕度或亞臨床原發(fā)性甲狀腺功能減退時(shí)TSH值下降，在原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀腺功能減退的鑒別診斷中，TSH值有一定的參考價(jià)值。
3.血清總T3、總T4(TT3、TT4)和游離T3、游離T4、游離T4指數(shù)(FT3、FT4、FT4I)的測(cè)定：以前很多檢測(cè)總T3、T4與血漿中蛋白結(jié)合的方法受碘攝入影響，也受其他人為因素的影響?，F(xiàn)用放射免疫檢測(cè)法分析血清中總T3、T4，不受碘攝入的影響。各實(shí)驗(yàn)室的正常值范圍不同。90%甲狀腺功能亢進(jìn)患者血清總T3、T4水平升高，而無甲亢的TAO患者T3、T4水平多正常。
FT4I與TT4值密切相關(guān)，是一種既簡便又靈敏的甲狀腺功能測(cè)定法。甲狀腺功能減低時(shí)指數(shù)降低，甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，通常血清T4水平和T3樹脂攝入升高，它們的產(chǎn)物超過游離甲狀腺指數(shù)的上限值，指數(shù)升高?？诜茉兴幍幕颊?，甲狀腺素結(jié)合球蛋白有改變，血清T4水平升高，T3攝入低下，游離甲狀腺素指數(shù)正常。
4.放射性碘攝入(RAIU)試驗(yàn)：通常用123I攝入，測(cè)量甲狀腺激素合成和釋放的比率，123I比131I的半衰期短，對(duì)患者甲狀腺的放射劑量低。在口服放射性碘24h后，甲狀腺的閃爍粒計(jì)數(shù)和股的閃爍粒作為基本計(jì)數(shù)，用以下公式計(jì)算甲狀腺放射性碘攝入的百分率：
24h放射性碘攝入的正常范圍是5%～30%，但其結(jié)果因物質(zhì)含碘量的差異而有所不同。有甲亢的TAO患者放射性碘攝入增多，但在一些情況下RAIU的百分率也高于正常值。在鑒別不同形式的甲狀腺功能亢進(jìn)(人為甲狀腺毒癥、甲狀腺炎伴暫時(shí)性甲狀腺功能亢進(jìn)、異位甲狀腺產(chǎn)物)中，RAIU試驗(yàn)作為甲狀腺(T3)抑制試驗(yàn)的一部分非常有用。
5.T3抑制或Werner抑制試驗(yàn)：受試者行RAIU檢查后，每天服60μg的三碘甲狀原氨酸(T3)鈉8～10天，甲狀腺功能受到抑制，第10天再作RAIU檢查，正常個(gè)體被抑制50%以上，正常個(gè)體為什么不產(chǎn)生完全的RAIU抑制還不清楚。由于甲狀腺功能亢進(jìn)患者的自主甲狀腺功能，RATU值不受抑制。異常的T3抑制反應(yīng)代表甲狀腺功能亢進(jìn)，即使甲狀腺功能正常，40%～80%活動(dòng)性TAO的患者T3抑制試驗(yàn)異常，原因尚不清楚。成功治療后，異常的抑制反應(yīng)可持續(xù)多年。對(duì)抑制試驗(yàn)無反應(yīng)的病人，治療后復(fù)發(fā)率高。對(duì)懷疑TAO的患者，血清T3、T4正常，抗體滴度陰性、TAO臨床表現(xiàn)不明顯，Werner抑制試驗(yàn)較有價(jià)值。 6.促甲狀腺激素釋放激素(TRH興奮)試驗(yàn)：通常靜脈給400mg的TRH，給藥前和給藥后30min抽靜脈血進(jìn)行促甲狀腺激素(TSH)分析。甲狀腺功能正常的個(gè)體、20～30min血清中TSH達(dá)峰值，血清TSH水平通常為基線的2～8倍，然后緩慢下降，2～3h后回到基線水平。甲狀腺功能亢進(jìn)患者，TSH對(duì)外來TRH不反應(yīng)，促甲狀腺激素水平不升高。甲狀腺功能減退的患者對(duì)外來的TRH反應(yīng)強(qiáng)烈，促甲狀腺激素水平明顯升高。
懷疑甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能正常眼眶病患者，T3、T4試驗(yàn)，血清抗體，游離T4指數(shù)大致正常，這時(shí)TRH試驗(yàn)對(duì)診斷有一定意義， 30%～50%甲狀腺功能亢進(jìn)眼眶病患者出現(xiàn)TRH的陽性結(jié)果(次正?；蜉p度TRH反應(yīng))，另有一部分無甲亢的TAO患者TRH試驗(yàn)是異常的。
T3抑制試驗(yàn)和TRH試驗(yàn)之間有差別，T3抑制試驗(yàn)不意味著機(jī)體內(nèi)甲狀腺激素水平，而是表示甲狀腺功能是自主性(甲狀腺功能亢進(jìn))，或者是由TSH控制(正常甲狀腺)。TRH試驗(yàn)表明可獲得甲狀腺激素水平是否超過生理需要，是否誘發(fā)負(fù)反饋控制TSH的分泌。在已治療的TAO中，異常免疫球蛋白存在，繼續(xù)引起甲狀腺興奮;如果甲狀腺組織損害較多，甲狀腺激素產(chǎn)生正?；蛏云停琓SH分泌機(jī)制保持正常水平。在這種情況下，T3抑制試驗(yàn)異常，而TRH反應(yīng)正常或降低。對(duì)正常甲狀腺功能的眼眶病患者，為了診斷的正確性，應(yīng)作T3抑制和TRH兩種試驗(yàn)。
7.TAO的抗體檢查：與TAO有關(guān)的抗體較多，僅擇其敘述如下：
甲狀腺刺激抗體(thyroid stimulating antibodies)：主要用人類甲狀腺組織培養(yǎng)進(jìn)行測(cè)定，該抗體存在于90%的活動(dòng)性TAO和Hashimoto甲狀腺炎患者中，這些抗體抑制TSH與甲狀腺細(xì)胞結(jié)合，增加T4的分泌。大約50%甲狀腺功能正常的眼眶病患者可查出甲狀腺刺激抗體。在大多數(shù)病例中，這些抗體與治療反應(yīng)有關(guān)，病變消退抗體消失，病變復(fù)發(fā)抗體再出現(xiàn)。在TRH或T3抑制試驗(yàn)正常的患者，測(cè)定這些抗體具有臨床意義。
抗甲狀腺微粒抗體(antimicrosomal antibody)：該抗體在TAO患者中滴度高，80%假陽性率低。抗甲狀腺球蛋白抗體(antithyroglobulin antibodies)滴度在Hashimoto甲狀腺炎中為55%，TAO患者僅25%，正常人達(dá)10%，正常老年女性為10%～20%。一般情況下應(yīng)在TRH或T3抑制試驗(yàn)檢查以前進(jìn)行抗體測(cè)定，陽性發(fā)現(xiàn)說明眼眶病與TAO有關(guān)。對(duì)于甲狀腺功能正常眼眶病的診斷有幫助。
促甲狀腺激素受體抗體(thyrotropin receptor antibodies TRAb)：TAO是一種自身免疫性疾病，可由血清中TRAb刺激甲狀腺而發(fā)病，所以測(cè)定該抗體對(duì)評(píng)估TAO狀態(tài)及其預(yù)后有著重要意義。甲狀腺功能亢進(jìn)伴TAO，未治療前TRAb陽性率91%，甲狀腺瘤和慢性淋巴性甲狀腺炎病人TRAb陰性。也可幫助判斷甲狀腺功能亢進(jìn)藥物治療的預(yù)后，如抗甲狀腺藥物治療后TRAb仍呈陽性，提示大部分患者3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，陰性者預(yù)示著患者可能有較長時(shí)間的緩解期。
1.CT掃描檢查 現(xiàn)代CT掃描分辨率高，能清晰地顯示眶內(nèi)軟組織和眶骨，少數(shù)病例靜脈內(nèi)還可注入對(duì)比劑加強(qiáng)組織間的對(duì)比，對(duì)TAO的診斷起著重大作用?，F(xiàn)基本上作為TAO的一種常規(guī)檢查，常用檢查方法有水平掃描、冠狀掃描、矢狀掃描。
TAO CT特征最突出CT特點(diǎn)是雙側(cè)多條眼外肌肥大，一般認(rèn)為下直肌最易受累，其次為內(nèi)直肌、上直肌和外直肌，還沒有報(bào)道單一的外直肌肥大。國內(nèi)有人報(bào)告100例TAO的CT掃描分析，發(fā)現(xiàn)83例患者眼外肌肥大，各眼外肌肥大數(shù)為：內(nèi)直肌104條、下直肌83條、上直肌50條、外直肌33條。Wiersinga等用CT掃描檢查80例未經(jīng)任何治療的TAO患者，發(fā)現(xiàn)下直肌肥大為60%，內(nèi)直肌占50%，上直肌占40%，外直肌為22%。所有受累眼外肌肌腹肥大，肌腱不受影響，所以肌肉的前端逐漸變細(xì)。一般肥大的眼外肌邊界清楚，病變主要集中在肌肉內(nèi)。但在急性浸潤性TAO中，炎性細(xì)胞可超越眼外肌到眶脂肪內(nèi)，或肌纖維束間透明質(zhì)酸沉積過多引起肌肉水腫，故肥大眼外肌邊緣不清，密度不均，部分呈結(jié)節(jié)樣改變。
單獨(dú)的下直肌肥大在水平掃描中呈一腫塊影，可能將此誤認(rèn)為眶尖腫瘤。這一肥大下直肌腫塊邊緣呈畫筆樣外觀，可與真正腫瘤相區(qū)別。CT、冠狀掃描能較好地揭示肥大的下直肌。
TA0的CT掃描使其視神經(jīng)病變的病因得以解釋，有多條肥大眼外肌可在眶尖壓迫視神經(jīng)。Kennerdell等觀察7例視神經(jīng)病變，CT掃描發(fā)現(xiàn)7例患者肥大的眼外肌皆在眶尖處壓迫視神經(jīng)。有少數(shù)病例雙側(cè)內(nèi)直肌肌腹肥大，壓迫薄弱的眶內(nèi)壁，使雙側(cè)眶內(nèi)壁中部都向內(nèi)突，兩側(cè)眶內(nèi)壁的改變形似可口可樂瓶。
大多數(shù)TAO患者眶脂肪較少受累，球后呈透明影像，15等)?；颊咄谎壑饕煞蚀蟮难弁饧∷拢械牟±弁饧≈惠p度肥大，不足以解釋眼球明顯前突。TAO的第2征象是球后脂肪增多，增多的脂肪將眼球向前推，眶隔前移，眼外肌因過度伸展而肥大不明顯，增多的脂肪密度正常。在少數(shù)病例的眶脂肪中，可見條紋狀、點(diǎn)片狀密度加大影，稱為臟脂肪(dirty fat)。這可能是肥大眼外肌影響眼眶靜脈回流，眶內(nèi)靜脈擴(kuò)張，或眶脂肪的炎性浸潤。在晚期病例是由于脂肪隔膜纖維增生，血管增多所致。
淋巴瘤或轉(zhuǎn)移癌等可引起眼外肌肥大，類似TAO。在鑒別診斷有困難時(shí)，可在CT檢查指導(dǎo)下進(jìn)行針刺活體組織檢查。淚腺可受累腫大，與其他異常影像并存。
2.超聲波檢查 超聲波檢查是診斷TAO一種有效的方法，能顯示和測(cè)量眼外肌肥大，且較為準(zhǔn)確，在一些無臨床癥狀的病例中，超聲波有時(shí)也能查出眼外肌肥大。是一種客觀的方法，可監(jiān)測(cè)眼眶前、中部TAO病變。優(yōu)點(diǎn)是價(jià)廉，可多次檢查，又避免了CT檢查時(shí)的放射損傷。B型超聲波顯示為低回聲的增粗條狀病變，邊界可不清楚，表面有肌肉的水腫。定量A型超聲波可測(cè)量眼外肌厚度。缺點(diǎn)是超聲波不能顯示眶后部和眶骨的病變。CT掃描顯示眶內(nèi)病變及其與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系優(yōu)于超聲波檢查。
3.磁共振成像 磁共振是利用原子核在磁場(chǎng)內(nèi)共振而產(chǎn)生信號(hào)、形成圖像的一種檢查方法，簡稱磁共振(MRI)。它是以射頻為能量，穿透能力強(qiáng)，對(duì)組織無放射性損傷。有4個(gè)成像參數(shù)，包括具有組織特征的質(zhì)子密度及T1、T2弛豫時(shí)間函數(shù)和質(zhì)子流動(dòng)情況。除可顯示眼外肌肥大外，還可獲得更多的征象，TAO在無臨床癥狀時(shí)，MRI也能顯示眼外肌的一些改變。此檢查在評(píng)估TAO的活躍期或靜止期提供客觀證據(jù)，對(duì)計(jì)劃TAO免疫抑制劑治療提供幫助。
與CT檢查一樣，MRI檢查也采取水平、冠狀、矢狀掃描。脈沖順序采用自旋回波(spin echo，SE)。弛豫時(shí)間1加權(quán)像(T1WI)的脈沖重復(fù)時(shí)間(TR)/回波時(shí)間(TE)等于55/15～40s;弛豫時(shí)間2加權(quán)像(T2WI)的脈沖重復(fù)時(shí)間(TR)/回波時(shí)間(TE)等于1500～2000/80～90s。T1WI像眼外肌為中等信號(hào)，眼脂肪為強(qiáng)信號(hào)，故肥大眼外肌呈中等信號(hào)而清楚地顯示出來。在T2WI像上除肌腱和部分肌腹仍保持中等信號(hào)外，大部分肥大的肌腹顯示較高信號(hào)，這意味著眼外肌肥大主要為水腫所致。
將眼瞼腫脹，球結(jié)膜充血水腫，病變進(jìn)行性發(fā)展稱活動(dòng)期或濕期(active or wet phase)，將眼瞼不腫，球結(jié)膜不充血，病變穩(wěn)定叫靜止期或干期(quiescent or dry phase)。濕期TAO的眼外肌以淋巴細(xì)胞浸潤和水腫為主，對(duì)小劑量放射治療和免疫抑制劑治療效果較好，而MRI檢查顯示眼外肌肥大、信號(hào)強(qiáng)。所以可用MRI短T反轉(zhuǎn)順序檢查，幫助醫(yī)生選擇對(duì)放射和免疫抑制劑治療較為有效的病例。將MRI檢查所見與臨床資料結(jié)合得出結(jié)論如下：高信號(hào)強(qiáng)比率和正常大小肌肉說明早期病變;高信號(hào)強(qiáng)比率和肌肉肥大表明后期活動(dòng)性病變;肌肉肥大伴低信號(hào)強(qiáng)比率提示為晚期靜止性病變。
4.眼球牽拉試驗(yàn) Wolff 1900年第1次報(bào)道了眼球牽拉試驗(yàn)(forced duction test)，此試驗(yàn)在鑒別TAO限制性眼外肌病和其他原因所致的眼肌功能異常中起著重要的作用。兒童在全麻下完成該檢查，成人可在門診應(yīng)用局部表面麻醉進(jìn)行檢查。
在成人結(jié)膜囊內(nèi)滴丁卡因或2%利多卡因浸濕的棉簽放在要檢查的肌肉止端處大約1min，再用多齒鑷抓住肌肉止端，將眼球向肌肉作用相反的方向轉(zhuǎn)動(dòng)，對(duì)側(cè)相同的眼外肌作為對(duì)照肌，眼球牽拉困難者為陽性。陽性的眼外肌病有：TAO、特發(fā)性眼眶肌炎、眼外肌腫瘤、爆裂性骨折引起的眼外肌嵌塞。而共同性斜視、眼外肌麻痹、重癥肌無力等非限制性眼外肌病為陰性。
5.眼壓檢查 Brailey等1897年第1次報(bào)告了在甲狀腺腫性眼球前突的患者中，眼球向受累肌作用相反的方向轉(zhuǎn)動(dòng)可引起眼壓升高。以后眾多作者發(fā)現(xiàn)甲狀腺眼病患者，眼球即使在原位，眼壓也高。Ganblin等長期觀察TAO患者， 68%的甲狀腺功能亢進(jìn)無眼球突出的患者，眼球在原位時(shí)，眼壓也高于正常。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)診斷內(nèi)分泌眼病具有重要價(jià)值，同時(shí)也避免將甲狀腺功能亢進(jìn)病人的高眼壓診斷為青光眼。
TAO最常受累的是下直肌，下直肌纖維化、收縮，眼球轉(zhuǎn)向下方。當(dāng)眼球在原位或企圖向上轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)，上直肌強(qiáng)力收縮，下直肌壓迫眼球，使眼壓升高。檢查方法：眼球向下看時(shí)，下直肌未收縮未壓迫眼球，測(cè)眼壓;眼球在原位或眼球向上轉(zhuǎn)動(dòng)10°～15°時(shí)，再測(cè)1次眼壓，如兩次眼壓差大于4mmHg為陽性，表明有限制性眼外肌病。
6.病理學(xué)檢查
(1)光學(xué)顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)：
①眼外?。翰∽兘M的肌纖維橫斷面肥大的較多，大小不均勻。呈圓形、梭形或不規(guī)則形。甲狀腺相關(guān)眼病患者各條眼外肌肌纖維橫斷面的最大直徑均較正常組增大，而最小徑除提上瞼肌外，余均較正常組小，說明病變組肌纖維肥大、萎縮共存。部分肌纖維周界不清，肌纖維變性，核0～4個(gè)不等，位于胞質(zhì)周邊部，胞質(zhì)中可見空泡。甲狀腺相關(guān)眼病患者眼外肌肌纖維均有不同程度的肌質(zhì)凝聚，并伴有顆粒變性、肌質(zhì)部分溶解、淡染，可有空泡形成，甚至出現(xiàn)肌溶性壞死，僅存細(xì)胞核。在急性期和亞急性期的病例中可見大量淋巴細(xì)胞浸潤。而在慢性期的肌纖維斷裂、破壞，肌肉結(jié)構(gòu)完全喪失，肌纖維出現(xiàn)嚴(yán)重的纖維化。肌細(xì)胞間可有脂肪細(xì)胞存在。Friedenwald研究了6例甲亢病人尸檢的眼外肌，發(fā)現(xiàn)1例病人的肌細(xì)胞明顯萎縮、消失，由脂肪組織代替。眼肌內(nèi)出現(xiàn)成熟的脂肪細(xì)胞可能是病變晚期的表現(xiàn)。肌細(xì)胞間脂肪浸潤的原因有待于進(jìn)一步探明。
②間質(zhì)組織：間質(zhì)組織改變的共同特征是肌細(xì)胞間隙增寬，不同程度的炎性細(xì)胞浸潤、水腫和纖維化。在疾病的早期以淋巴細(xì)胞浸潤為主。并伴隨少量的黏多糖的增多和結(jié)締組織增生。浸潤的細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。淋巴細(xì)胞有的大量聚集，在血管周圍或變性的肌肉周圍成簇排列，有的散在分布于整個(gè)肌內(nèi)膜中。少數(shù)還形成淋巴濾泡，并有生發(fā)中心。不同標(biāo)本中浸潤的淋巴細(xì)胞數(shù)量差異較大，有的僅含有少量淋巴細(xì)胞，可能與不同的病程階段有關(guān)。有的淋巴細(xì)胞核呈束狀，周圍染色質(zhì)邊集，提示向漿細(xì)胞分化。通過一些特殊的染色可以顯示肌內(nèi)膜中有一定數(shù)量的肥大細(xì)胞，如PAS和Giemsa染色以及甲苯胺藍(lán)和甲酚紫染色。少數(shù)標(biāo)本中含有較多的巨噬細(xì)胞。阿辛蘭染色示肌纖維外周和肌束間黏多糖均有輕度增加，導(dǎo)致間質(zhì)水腫、增寬。
在晚期病例的改變以纖維化為主。有人曾報(bào)道在6例慢性期患者的眼外肌結(jié)締組織出現(xiàn)明顯纖維化，毛細(xì)血管擴(kuò)張并充血。還有人報(bào)道同一患者下直肌纖維間結(jié)締組織重度增生，內(nèi)直肌輕度增生，提示幾條眼外肌受累可能有一定的先后順序。晚期病例的眶脂肪也有大量的纖維結(jié)締增生和較多的新生血管形成。
3淚腺及眼瞼肌肉：甲狀腺相關(guān)眼病患者的淚腺改變：腺組織處于退變的各個(gè)時(shí)期，正被水腫的纖維組織代替，其中有大量的淋巴細(xì)胞，有的部位淋巴細(xì)胞聚集形成大的病灶。淚腺與肌肉之間的組織未受累，提示淚腺的炎癥可能與肌肉同時(shí)發(fā)生。淚腺腺泡以及小葉間的結(jié)締組織間隔中淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞增多伴水腫，淚腺組織彌漫性的纖維化和腺管阻塞，與炎性假瘤相比無特異性。
Grave從切除的提上瞼肌及其表面和鄰近肌肉部位獲得的組織標(biāo)本觀察到的組織學(xué)異常包括：膠原增生，橫紋肌萎縮和脂肪浸潤，間質(zhì)無明顯水腫和炎性細(xì)胞浸潤。除了一些脂肪浸潤，Müller肌相對(duì)正常。Small對(duì)正常人和Graves病人的提上瞼肌進(jìn)行了對(duì)比測(cè)量。發(fā)現(xiàn)病人提上瞼肌的肌纖維的最大、最小直徑均較正常者明顯增大，且病變的肌鞘顯著增厚伴少量淋巴細(xì)胞浸潤。提上瞼肌結(jié)締組織中度增生，肌束和肌纖維間粘多糖輕度增加。肌纖維最大平均直徑較正常組增大4倍，最小平均直徑增大1倍。眼輪匝肌結(jié)締組織輕度增生，肌束和肌纖維間粘多糖中度增加。
(2)電子顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn):
①肌纖維：Kroll等首次進(jìn)行眼外肌的電鏡觀察發(fā)現(xiàn)：肌節(jié)的結(jié)構(gòu)和連接喪失。線粒體失去縱向排列，隨機(jī)散在于胞質(zhì)中。線粒體嵴增多，表面積增加，肌漿網(wǎng)三聯(lián)體結(jié)構(gòu)破壞。肌細(xì)胞間隙有大量的單核細(xì)胞浸潤，包括淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和漿細(xì)胞，同時(shí)還有大量的成纖維細(xì)胞。膠原纖維數(shù)量無明顯異常，但間距增寬。
Wall等對(duì)活動(dòng)期患者的眼外肌電鏡觀察發(fā)現(xiàn)肌纖維破壞，主要異常包括：Z線溶解，線粒體異常，核異位和脂滴擴(kuò)大。眼肌從輕度破壞到廣泛壞死，破壞區(qū)被膠原代替。Riley觀察了3例受累的眼肌，電鏡提示肌纖維結(jié)構(gòu)破壞，認(rèn)為肌細(xì)胞改變繼發(fā)于長期的間質(zhì)炎癥。國內(nèi)有作者觀察了5例眼眶減壓術(shù)的眼外肌標(biāo)本，結(jié)果如下：肌細(xì)胞膜完整并增厚，肌絲排列紊亂，Z線紊亂。線粒體重度增生、密集，嵴疏松、腫脹，基質(zhì)顆粒消失，糖原顆粒堆積，肌漿網(wǎng)擴(kuò)張，胞質(zhì)中可見較多脂滴。間質(zhì)毛細(xì)血管增加、擴(kuò)張、充血，膠原纖維增加。有人用電鏡觀察到1例早期患者僅見肌纖維Z線排列紊亂，部分Z線消失。2例慢性期患者肌纖維Z線排列紊亂，部分溶解消失。有的肌纖維無Z線，肌絲部分溶解留下空泡，肌漿中可見少量次級(jí)溶酶體和殘質(zhì)體，肌漿網(wǎng)擴(kuò)張。7例浸潤性突眼患者肌細(xì)胞明顯異常：細(xì)胞膜完整，但肌纖維紋理不清，部分肌絲和三聯(lián)體溶解破壞，破壞區(qū)僅見細(xì)胞碎屑。部分破壞區(qū)有大量的次級(jí)溶酶體和殘質(zhì)體，部分細(xì)胞質(zhì)內(nèi)線粒體數(shù)量增多，排列紊亂，膜和嵴未見明顯異常，有的肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)擴(kuò)張。肌細(xì)胞膜破壞、不連續(xù)或完全消失，可見巨噬細(xì)胞吞噬細(xì)胞;大部分肌絲被破壞，殘留的肌絲被增生的膠原纖維包繞。并首次發(fā)現(xiàn)甲狀腺相關(guān)眼病患者眼外肌中存在肌纖維母細(xì)胞。其特點(diǎn)是：無Z線，肌絲排列雜亂無章，胞質(zhì)內(nèi)有密體，胞膜下可見密斑。胞質(zhì)內(nèi)還有大量排列紊亂的線粒體，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、糖原顆粒，部分細(xì)胞含有次級(jí)溶酶體和殘質(zhì)體。
②眼眶結(jié)締組織和眼眶脂肪：眼眶結(jié)締組織和脂肪大體觀察未見明顯異常。Weetman等報(bào)道了2例眼眶減壓術(shù)取下的眶脂肪，除含非常少的淋巴細(xì)胞外，幾乎無任何異常。Wegelius等觀察了3例甲狀腺相關(guān)眼病患者的眶結(jié)締組織變化，2例取自眼眶減壓術(shù)，1例取自尸檢。3例結(jié)締組織中成纖維細(xì)胞增多，含顆粒分明的肥大細(xì)胞，成群的脂肪細(xì)胞被較多的結(jié)締組織分隔，血管周圍有大量淋巴細(xì)胞。另有作者報(bào)道：眶減壓術(shù)獲得的脂肪沒有明顯的炎癥和纖維化，鄰近眼外肌的脂肪有輕度的炎癥反應(yīng)。Kahaly特別觀察了3例眼外肌周圍的結(jié)締組織和脂肪組織，表現(xiàn)為膠原纖維增多伴炎性細(xì)胞浸潤，包括淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞，有的呈局灶性。其中2例患者的脂肪和膠原組織呈典型的黏液樣變。單純用激素治療和激素結(jié)合球后放療的患者之間沒有差異，治療后3例均可見纖維性的膠原組織增多，局部無炎性浸潤和黏液樣變。以阿辛蘭染色和馬氏染色發(fā)現(xiàn)眶脂肪細(xì)胞間有大量黏多糖堆積，細(xì)胞間隙增寬，而慢性期脂肪細(xì)胞間的纖維組織明顯增多。另外有人用電鏡觀察了3例眶結(jié)締組織，揭示在密集的脂肪細(xì)胞之間有炎細(xì)胞和新形成的膠原纖維簇，在膠原纖維之間較寬的空間含有無定形的、粒狀物質(zhì)，具有GAG的一些電鏡特征。作者基于這些形態(tài)學(xué)特征，認(rèn)為眶脂肪和結(jié)締組織受累是因?yàn)榍蚝蟪衫w維細(xì)胞活性增高，分泌過多膠原和GAG所致。
甲狀腺相關(guān)眼病的鑒別診斷
TAO的三大特點(diǎn)是眼瞼退縮、眼球突出和眼外肌肥大。鑒別診斷主要應(yīng)從這3個(gè)面加以區(qū)別。
眼瞼退縮：除TAO眼瞼退縮外，非甲狀腺因素均可引起眼瞼退縮。需詳細(xì)詢問病史、仔細(xì)檢查眼部，方能查出眼瞼退縮原因。如上瞼下垂患者，為睜大該眼，用力向上方看，發(fā)放過多的神經(jīng)興奮達(dá)對(duì)側(cè)健眼，使其上瞼收縮，瞼裂過大，類似于TAO病上瞼退縮，但無下落遲緩。此時(shí)檢查下垂的上瞼時(shí)，發(fā)現(xiàn)提上瞼肌功能差。若病人出生后瞼裂小為先天性上瞼下垂，受過外傷為外傷性上瞼下垂，上瞼水腫為機(jī)械性上瞼下垂。
眼球突出：很多眼眶病都可引起眼球前突，TAO雙眼突度多不對(duì)稱，差值常小于3mm，但多不超過7mm，眼眶腫瘤常為單眼且突眼度隨腫瘤發(fā)展加大，可出現(xiàn)雙眼極不對(duì)稱而超過7mm。TAO常為軸性眼球前突伴限制性活動(dòng)受限，而淚腺腫瘤向內(nèi)下方向突出，額、篩竇囊腫引起眼球向外下方突出等。
眼外肌肥大：很多全身和眼部病變可導(dǎo)致眼外肌肥大。眼眶炎性假瘤常見4種類型：淚腺腫大、眼眶彌漫性炎癥、鞏膜炎和眼外肌炎，常為急性發(fā)作，可表現(xiàn)為眼眶深部疼痛，眼球前突伴眼瞼紅腫或紅斑，上瞼下垂。而TAO的眼球前突，通常伴眼瞼水腫、上瞼退縮、砂樣異物感等。CT掃描TAO的眼外肌肌腹肥大，肌腱不肥大。眼眶炎性假瘤的眼外肌不規(guī)則腫大，肌腹肌腱同時(shí)受累，眼環(huán)增厚等。
海綿竇-頸動(dòng)脈瘺可致患者眼球前突和眼外肌輕度肥大，可出現(xiàn)眼球搏動(dòng)，眼眶可聞及雜音，眼壓升高。有特殊的外眼體征，結(jié)膜淺層靜脈擴(kuò)張直達(dá)角膜緣，血液較鮮紅，形成所謂小動(dòng)脈化的紅眼，查房角可見施氏管充血。CT檢查除眼外肌肥大外，還發(fā)現(xiàn)眼上靜脈增粗和其他血管擴(kuò)張畸形，MRI顯示更為清楚。這些發(fā)現(xiàn)均可與TAO相鑒別。
甲狀腺相關(guān)眼病的并發(fā)癥
角膜病變及視神經(jīng)病變等。
甲狀腺相關(guān)眼病的西醫(yī)治療
(一)治療
甲狀腺相關(guān)眼病發(fā)病機(jī)制不明，目前還不知道患者的眼病是朝著自愈的方向發(fā)展或最終演變成嚴(yán)重眼病。因此在決定該病治療類型和順序時(shí)應(yīng)考慮患者甲狀腺功能狀況、全身健康情況、心理因素、眼部體征的多少、嚴(yán)重程度、是否穩(wěn)定等。所以最佳治療措施由很多變量決定的，選擇時(shí)較困難，可供選擇的治療方法也很多。經(jīng)多年對(duì)甲狀腺相關(guān)眼病治療的臨床研究和經(jīng)驗(yàn)積累，對(duì)甲狀腺相關(guān)眼病治療原則基本上達(dá)成一定的共識(shí)，但未形成定論。
1.眼科治療原則
(1)觀察：甲狀腺相關(guān)眼病患者的癥狀和體征較輕，分級(jí)屬Ⅰ～Ⅱ級(jí)，病程不是很長，眼球運(yùn)動(dòng)不受限，視功能正常，屬非浸潤性眼病。在國內(nèi)大部分這類病人屬觀察對(duì)象，一般全身不用糖皮質(zhì)激素治療、眼眶放射和手術(shù)矯正外觀。若有眼部不適，可點(diǎn)用眼藥水，如患者有甲亢需要請(qǐng)內(nèi)科醫(yī)生控制甲亢，甲狀腺功能正常后，部分患者眼部癥狀和體征可能緩解或消失。在觀察過程中，有的患者眼部癥狀和體征可穩(wěn)定較長時(shí)期;有的患者眼部癥狀和體征改善或自愈;其余患者眼部癥狀和體征可加重惡化。
(2)藥物或放射治療：患者就診時(shí)眼瞼、結(jié)膜充血水腫，眼球突出、活動(dòng)受限，屬浸潤性眼病，患者病程少于1年。對(duì)這些患者首先采用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療，部分患者可收到較好的療效。效果不好的患者，應(yīng)采用眼眶局部放射治療。一般情況下不使用手術(shù)治療，以藥物和局部放射為主。
(3)手術(shù)加糖皮質(zhì)激素治療：對(duì)有暴露性角膜炎、角膜潰瘍和前房積膿的患者，以及壓迫性視神經(jīng)病變引起視力急劇下降的患者，即甲狀腺相關(guān)眼病的急癥，應(yīng)抓緊時(shí)間積極治療。角膜潰瘍不能用糖皮質(zhì)激素治療，糖皮質(zhì)激素治療壓迫性視神經(jīng)病變顯效較慢。以上兩種病例多采用眼眶減壓術(shù)，角膜潰瘍患者眼眶盡量減壓，使眼球后退，讓眼瞼閉合;若不能閉合者，要作瞼緣縫合術(shù)。壓迫性視神經(jīng)病變患者眼眶減壓盡量靠近眶尖。炎癥明顯的病例，同時(shí)全身給予糖皮質(zhì)激素，角膜潰瘍已被眼瞼遮蓋，這時(shí)糖皮質(zhì)激素不但不會(huì)加重角膜潰瘍，反而在潰瘍愈合時(shí)減輕瘢痕形成。很多角膜潰瘍病例用減壓加激素治療后患者都恢復(fù)了一定的視力。壓迫性視神經(jīng)病變患者眼眶減壓加激素治療，視神經(jīng)水腫消退快，視力恢復(fù)快。
(4)手術(shù)治療：慢性甲狀腺相關(guān)眼病的患者，眼部病變以纖維增生為主，病變比較穩(wěn)定，藥物和放射治療基本不起作用。這時(shí)應(yīng)以手術(shù)為主，主要包括眼瞼、眼外肌矯正術(shù)和眼眶減壓術(shù)。
(5)治療注意事項(xiàng)：治療前特別是手術(shù)前一定要讓病人充分了解甲狀腺相關(guān)眼病的發(fā)病機(jī)制不清，任何治療都不能阻斷病變的進(jìn)程，消除病因。治療后好轉(zhuǎn)的病變可能復(fù)發(fā)，須再治療或再手術(shù)，同時(shí)告訴病人潛在的并發(fā)癥。對(duì)眼球突出、斜視和眼瞼退縮需要矯形的患者尤其要謹(jǐn)慎，部分患者情緒激動(dòng)或不穩(wěn)定，對(duì)自己的外觀特別注重，對(duì)手術(shù)的期望值很高，對(duì)他們反復(fù)說明也許經(jīng)幾次手術(shù)也不一定能達(dá)到他們的要求。
2.眼科藥物治療
(1)眼瞼及眶周軟組織腫脹治療：通過病人睡眠時(shí)的體位，仰臥將床頭抬高，以減輕眼瞼及眶周軟組織腫脹，或服利尿劑如利尿酸鈉(sodium ethacrynate)25mg，2次/d，減輕以上組織腫脹，但也有人認(rèn)為以上方法對(duì)治療無益。
(2)眼液、眼膏的應(yīng)用：患者有異物感，眼部不適或伴眼部充血，角膜上皮脫落，熒光素染色陽性者，白天可用抗菌消炎眼液，0.4%阿米卡星或0.1%利福平等眼液3次/d，睡前用0.5%紅霉素眼膏或0.3%氧氟沙星眼膏，特別是有眼干、眼瞼閉合不全者必須使用。此外還可用人工淚液替代眼液，目前可用者有淚然、瀟萊威、愛麗等。根據(jù)患者對(duì)以上藥物治療效果的反應(yīng)，選用其中一種，以減輕癥狀。畏光者可配戴太陽鏡。
眼瞼退縮可能由于交感神經(jīng)受刺激興奮、Müller肌或提上瞼肌纖維化等原因引起，對(duì)向上注視測(cè)得眼壓比原位測(cè)量結(jié)果無明顯增加，或病程較短者可能與前者因素有關(guān)，局部可用α-腎上腺素能阻滯藥，此類口服藥物有利血平、普萘洛爾(β受體阻滯藥)、苯二甲胍、胍乙啶、莫西賽利(百里胺)等。但對(duì)甲狀腺相關(guān)眼病患者一般使用的滴眼劑，發(fā)現(xiàn)5%硫酸胍乙啶眼液(guanethidine sulfate drops)，3次/d，可使眼瞼退縮減輕或消失。一旦眼瞼位置恢復(fù)，即可減藥，1次/d。用胍乙啶眼液后可使上瞼垂下1.5mm，但大多數(shù)患者停藥后眼瞼退縮又恢復(fù)原來程度。本藥可引起瞳孔縮小和結(jié)膜充血、不適和燒灼感，藥物濃度達(dá)10%者可發(fā)生淺層點(diǎn)狀角膜炎，將濃度降低至2%，2次/d則無此并發(fā)癥。若全身用腎上腺素能阻滯藥對(duì)心血管或呼吸道有影響者避免眼局部用藥。
(3)肉毒桿菌毒素：有人報(bào)道用肉毒桿菌毒素A(botulinum toxin A，BTA)治療上瞼退縮。用27號(hào)注射器，25mm長針頭在眶頂下注射，根據(jù)上瞼退縮的程度選用藥量，上瞼退縮0～2mm，注射2.5U(0.1ml);退縮2.5～3mm，注射5U(0.2ml);退縮≥3.5mm，注射7.5U(0.3ml)。雙側(cè)患者相隔1周注射，注射后第1，6，12和20周復(fù)查。上瞼退縮好轉(zhuǎn)平均為8.1周，亦有報(bào)道注射后4～6個(gè)月上瞼退縮與注射前相同。
(4)糖皮質(zhì)激素治療：糖皮質(zhì)激素(以下簡稱激素)治療甲狀腺相關(guān)眼病的機(jī)制不完全清楚，但激素抗炎的免疫調(diào)節(jié)作用是最重要的。此外激素還可減少眼眶成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的黏多糖。
Char提出全身激素治療可用于以下5類甲狀腺相關(guān)眼病患者：
第1類：急性炎癥疾病，初診時(shí)眼球突出迅速，眶周水腫和眼外肌麻痹，無甲狀腺疾病，CT掃描證實(shí)肌腹擴(kuò)大。每天口服潑尼松80mg，72h內(nèi)癥狀幾乎完全消退。另有患者每天口服100mg，10天癥狀完全消退。在我國口服潑尼松每天酌量減少為60～80mg/d。
第2類：視神經(jīng)病變，視力輕度喪失(視力≥20/80)者，激素治療2～37天視力改善。也有減少藥量后視力又下降者。激素對(duì)大多數(shù)視神經(jīng)病變無永久性作用，最終需用放射治療。放射治療加激素或放射治療聯(lián)合眶內(nèi)減壓術(shù)。
第3類：短期(<6個(gè)月)嚴(yán)重的眼病伴顯著的炎性軟組織腫脹。
第4類：有少數(shù)患者盡管經(jīng)過眶內(nèi)放射治療和眼眶減壓手術(shù)后，還需繼續(xù)激素治療或加其他免疫調(diào)節(jié)劑治療，以保持療效或防止疾病復(fù)發(fā)或惡化。嚴(yán)重眼部體征患者伴全身甲狀腺功能亢進(jìn)用131I治療期間或治療后需用激素者。
第5類：所有準(zhǔn)備作眼眶減壓術(shù)前或術(shù)后要使用全身激素治療。
總之，全身激素治療適用于病程短、伴顯著眼部軟組織炎癥者效果較好。慢性病程1年以上，無或輕度炎癥，斜視或眼球突出穩(wěn)定及其后遺癥通常不用全身激素治療。
①口服潑尼松：大多數(shù)作者認(rèn)為每天大劑量40～80mg，連服4周，然后逐漸減量，平均療程3個(gè)月。多數(shù)患者藥量減至每天30mg，病情又惡化，少數(shù)患者每天口服100mg才能顯效，共服10天，驟然停藥。也有雖每天口服100mg而無明顯效果者。由于長期口服激素，常發(fā)生各種副作用，治療過程必須注意觀察激素治療的并發(fā)癥，需定期眼部檢查，包括視力、晶狀體和眼壓及全身血壓和血糖等。全身應(yīng)用激素期間，出現(xiàn)激素治療的并發(fā)癥者，應(yīng)及時(shí)減量，適時(shí)停藥，停藥后病情加重者，考慮改用免疫調(diào)節(jié)藥，或用放射治療、眼眶減壓等手術(shù)治療。
②甲潑尼龍(methylprenisolone)：又稱甲強(qiáng)龍，沖擊療法可用于治療嚴(yán)重的甲狀腺功能紊亂患者的視神經(jīng)病變。甲潑尼龍1g，每天靜脈滴注1次，連續(xù)滴注3天。經(jīng)過此法治療的5例患者，視力均獲得明顯改善。但大劑量用藥也可能引起副作用，應(yīng)予注意。
有人比較甲潑尼龍沖擊治療與口服潑尼松治療輕度或中度甲狀腺相關(guān)眼病的療效，發(fā)現(xiàn)用作首選治療甲狀腺相關(guān)眼病有復(fù)視、突眼和軟組織炎癥的患者，治療效果兩組相等。但甲強(qiáng)龍治療組以后需作其他治療(放射治療或眼眶減壓)者的視力改善優(yōu)于口服潑尼松組。
③地塞米松局部球后注射：曾有使用地塞米松局部球后注射，每次mg，每天或隔天1次，注射次數(shù)根據(jù)患者經(jīng)注射后的反應(yīng)及耐受力而定，注射后軟組織腫脹一般有所減輕?，F(xiàn)一般不采此法治療甲狀腺相關(guān)眼病，其原因有三：A.球后穿刺可引起眶內(nèi)組織的損傷;B.患者本來眶壓較高，注射后眶壓更高;C.甲狀腺相關(guān)眼病是全身而不僅僅是眼眶的免疫病。
(5)免疫抑制劑治療：甲狀腺相關(guān)眼病首選糖皮質(zhì)激素治療，若患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療無反應(yīng)，或不能耐受皮質(zhì)激素，因減量或因停藥眼病復(fù)發(fā)者，此時(shí)用免疫抑制劑治療。用以治療的免疫抑制劑有甲氨蝶呤(meth-otrexate MTX)，硫唑嘌呤(azathioprine)，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)或環(huán)胞菌素A(cyclosporine A)。
甲氨蝶呤是一種抗葉酸抗代謝、具有較好耐受性的免疫抑制劑，可使激活的增殖細(xì)胞的DNA、RNA及蛋白合成受阻。1948年以來主要用于小兒淋巴細(xì)胞性白血病的維持治療。1965年首次用于治療眼部非感染性炎癥?？捎靡灾委熝劭舴歉腥拘匝装Y疾病，其中最常見的是甲狀腺相關(guān)眼眶病，還有其他全身免疫病如結(jié)節(jié)病、各種血管炎包括魏氏肉芽腫等。開始量口服7.5mg/周，1周后每周增加2.5～5.0mg，每月增至最大量為25mg/周。本藥亦可肌內(nèi)注射或靜脈滴注。每天口服葉酸1mg，治療4個(gè)月時(shí)觀察療效，若治療4個(gè)月無效應(yīng)停藥，治療有效應(yīng)繼續(xù)用藥，臨床癥狀好轉(zhuǎn)后6～12個(gè)月減量或停藥。經(jīng)觀察臨床有效率為64%，無反應(yīng)者7%。治療前需測(cè)血壓，查白細(xì)胞、血清轉(zhuǎn)氨酶、腎功能、尿氮和肌酐酸。用藥2～4周后復(fù)查，有異常者需停藥。副作用有疲勞、胃腸道功能紊亂、血清轉(zhuǎn)氨酶升高或腎功能受損等。有14%患者因副作用而停藥。
(6)雌激素替代治療：根據(jù)甲狀腺相關(guān)眼病是自身免疫性疾病，發(fā)病年齡平均45歲，女性比男性多2～5倍，女性多在絕經(jīng)期前發(fā)病，提示體內(nèi)雌激素、黃體酮的水平不足，直接或間接影響本病的發(fā)生與發(fā)展。據(jù)此采用戊酸雌二醇(estradial valerate)2mg/d，共11天和戊酸鹽雌二醇2mg/d、醋酸甲孕酮(medroxyprogesterone acetat)10mg/d，共10天，治療后復(fù)視消失。停藥1個(gè)月又出現(xiàn)復(fù)視，再給雌可醇2mg/d和炔諾酮(孕激素)(norethisterone)1mg/d，用藥1個(gè)月后復(fù)視消失，停藥觀察。
(7)眼壓升高的藥物治療：甲狀腺相關(guān)眼病初診患者應(yīng)常規(guī)測(cè)眼壓，有上轉(zhuǎn)受限的患者，眼球原位和向上注視15°～20°各測(cè)1次，最好用壓平眼壓計(jì)測(cè)量。有報(bào)道向上注視時(shí)非浸潤性甲狀腺相關(guān)眼病(0～1級(jí))4.3%的患者眼壓升高，浸潤性(2～4級(jí))眼壓升高占34%，突眼患者眼壓升高(31%～62%)比無突眼患者眼壓升高(24.5%～48.9%)比例更大。長期使用較大量激素治療可使眼壓升高。高眼壓(至少超過22mmHg)患者(僅眼壓升高，視野及眼底視盤正常)可定期觀察或局部滴0.5%噻嗎咯爾(Timolol)1～2次/d，眼壓可有不同程度下降。眼壓下降不滿意者可改用0.3%貝他根眼液1～2次/d或加用1% 毛果蕓香堿(匹羅卡品)液2～3次/d。每1個(gè)月或2～3個(gè)月隨訪檢查眼壓。
甲狀腺相關(guān)眼病伴原發(fā)性開角性青光眼，眼壓較高，視力下降，有典型青光眼視野改變，眼底檢查視盤的杯盤比>0.5，甲狀腺相關(guān)眼病伴原發(fā)性開角性青光眼較少見(占0.83%)。可應(yīng)用前述的降眼壓藥物，眼壓較高者加服乙酰唑胺0.25，2～3次/d。有人報(bào)道甲狀腺相關(guān)眼病伴眼壓升高，部分患者經(jīng)眼眶減壓術(shù)后，獲得永久性眼壓下降，下直肌退縮術(shù)后眼壓可顯著下降。但放射治療無降低眼壓的作用。
(二)預(yù)后
部分病例在甲狀腺功能好轉(zhuǎn)后眼部癥狀緩解，但也常與部分病人加重，出現(xiàn)其他并發(fā)癥時(shí)則預(yù)后不良。
甲狀腺相關(guān)眼病的護(hù)理
積極治療原發(fā)性甲狀腺疾病。
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