老年人多發(fā)性骨髓瘤
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多發(fā)性骨髓瘤是以克隆性漿細胞無節(jié)制增生為特點的惡性腫瘤，增生的漿細胞浸潤及其所生成的產(chǎn)物(M-蛋白、腫瘤壞死因子、漿細胞因子等)引起一系列器官功能障礙。
目錄 |
老年人多發(fā)性骨髓瘤的病因
(一)發(fā)病原因
多發(fā)性骨髓瘤的病因尚不清楚，可能的發(fā)病危險因素有電離輻射和某些化學(xué)品的應(yīng)用，如殺蟲劑和除草劑等。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)電離輻射是最有證據(jù)的MM危險因素，DNA和DNA上的特殊的原癌基因可能是致癌電離輻射的主要靶位。在原子彈爆炸后的較大劑量輻射幸存者中，經(jīng)過長期潛伏后，MM的發(fā)病增加，而放射線工作者的MM發(fā)生與長期低劑量受照射有關(guān)，MM的發(fā)生危險較正常人群增加2倍。
化學(xué)品如殺蟲劑、苯和其他有機溶劑與MM發(fā)病亦有一定的關(guān)系，吸煙、飲酒現(xiàn)認為與MM發(fā)病無關(guān)。
已有雙胞胎和家庭MM發(fā)病的報道，但尚無證據(jù)證明MM。是一種遺傳性疾病?，F(xiàn)許多研究集中于HLA、染色體異常、癌基因和與MM有關(guān)的環(huán)境變化上，有研究表明HLA-B5，HLA-C點的一些抗原，如：HLA-CS、C2也可能與MM有關(guān)。在染色體異常方面，較有特異性的14q+的異常，約占MM病的32%，其他一些染色體異常均為非特異性。另外，癌基因如N-ras、c-myc等的激活，以及抑癌基因如Rb、P53等缺陷或丟失與：MM的發(fā)病有一定的關(guān)系，尤其是近年來對抗凋亡的基因bcl-2的研究，使對MM的發(fā)病有了進一步的了解。
免疫系統(tǒng)的慢性抗原刺激如細菌、病毒感染等在MM發(fā)病中可能起重要作用，但各種研究結(jié)果不一致，需做進一步的流行病學(xué)研究。在AIDS高危人群中亦有MM發(fā)病的報道，但兩者的關(guān)系不清。
(二)發(fā)病機制
近年來的研究指出，約有80%的患者存在非整倍體骨髓瘤細胞群，表達前B普通急性淋巴細胞白血病抗原(CMLLA)，Ruiz Angulles報道2例發(fā)性骨髓CALLA陽性細胞表達早期到晚期的B細胞相關(guān)抗原，如HL-A-DR、CD20、CD21.以及OKT10表面免疫球蛋白;用直接骨髓標本和培養(yǎng)骨髓標本研究發(fā)現(xiàn)，骨髓瘤患者前B惡性腫瘤細胞群共同表達胞漿μ、CMLLA、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶(TDT)和漿細胞抗原(PCA-2，PC-1)，重鏈和輕鏈免疫球蛋白基因重排證實這些細胞的單克隆性，經(jīng)免疫表型及標記指數(shù)雙標記表明此前B惡性細胞的增殖活性超過骨髓瘤細胞，可能代表骨髓瘤的干細胞，以上結(jié)果提示所有血液系腫瘤起源于一種共同的腫瘤性祖細胞。
現(xiàn)已知許多生長因子與B細胞的生長和分化有關(guān)，白細胞介素4(IL-4)刺激休止期B細胞進入DNA合成，IL-5促使細胞增殖，IL-6誘導(dǎo)B細胞最后分化成熟到分泌免疫球蛋白的漿細胞，IL-6是骨髓瘤細胞的最重要的生長因子，在進展期的患者中IL-6水平升高，C反應(yīng)蛋白的含量受IL-6調(diào)節(jié)，故可間接反映IL-6的量，且測定方法簡單，便于觀察。
其他生長因子通過IL-6的途徑影響骨髓瘤細胞，如粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)增加瘤細胞對IL-6的反應(yīng)，從而提高增殖率，IL-1α、IL-1β及腫瘤壞死因子(TNF)能誘導(dǎo)骨髓瘤細胞自身分泌IL-6增多的機制，刺激骨髓瘤細胞生長。能抑制骨髓瘤細胞的因子有γ干擾素。
溶骨性損害是本病的重要表現(xiàn)之一，目前認為骨髓瘤的溶骨損害并非腫瘤細胞浸潤引起，而是因瘤細胞分泌破骨細胞激活因子(osteoclast activating factor;OAF)使破骨細胞激活，在骨髓瘤浸潤病灶的附近刺激局部骨吸收，同時抑制成骨活性，OAF的活性為IL-1.淋巴毒素、TNF所介導(dǎo)。皮質(zhì)激素或γ干擾素可阻止這些細胞因子的生成。
導(dǎo)致腎臟病變的原因是綜合性的，有高鈣血癥、瘤細胞直接浸潤，游離輕鏈以及其他蛋白成分引起腎淀粉樣變，尿酸產(chǎn)生增多，間質(zhì)內(nèi)尿酸結(jié)晶沉淀，大量輕鏈和尿酸可阻塞腎小管管腔，以致腎單位阻塞性萎縮;輕鏈還可直接損傷腎小管上皮細胞影響濃縮功能，導(dǎo)致氨基酸、糖、磷、鉀及其他電解質(zhì)的丟失增多，即成人Fanconi綜合征。個別病例可伴腎病綜合征，以上眾多的因素中以高鈣血癥及輕鏈損傷腎小管最為重要。
老年人多發(fā)性骨髓瘤的癥狀
1.骨痛是本病最常見的癥狀，發(fā)生率占70%～80%，腰背部和肋骨痛為最多，可因活動而加劇，持續(xù)性局部痛或壓痛提示可能有病理性骨折，溶骨損害多見于椎骨、顱骨、肋骨、鎖骨、肩胛骨及骨盆，X線表現(xiàn)為多發(fā)性穿鑿樣損害，骨質(zhì)稀疏與病理性骨折。
本病的骨質(zhì)破壞很少伴有新骨形成，故放射性核素骨掃描的檢出率低。若有骨痛癥狀而X線無異常的患者，可進行CT或磁共振影像檢查，有助于提高檢出率。溶骨損害可能致高鈣血癥。骨髓瘤浸潤骨質(zhì)明顯時可能局部隆起，形成腫塊。
2.免疫缺陷 本病的感染發(fā)病率明顯增高，常見的病源菌包括肺炎球菌、葡萄球菌、大腸埃希桿菌及流感嗜血桿菌。免疫缺陷的機制是多方面的，如抗體生成減少，粒細胞溶酶體減低、粒細胞移動低于正常以及補體功能異常，此外一些患者的T細胞功能雖然正常，但CD4+細胞亞群降低，CD4/CD8比值減低。感染可伴C反應(yīng)蛋白升高(IL-6升高)，引起腫瘤細胞增生，促使疾病進展，故感染是本病死亡的主要原因。
3.腎臟損害 90%的患者可出現(xiàn)蛋白尿，特點為不伴高血壓，幾乎全為輕鏈，僅含少量白蛋白，用免疫電泳或免疫固定電泳檢測本周蛋白尿的陽性率為80%，約有50%患者診斷時有血清肌酐含量升高，上海市綜合分析130例發(fā)性骨髓瘤，其中伴有不同程度的腎臟損害者共86例，占66.2%，有32例系慢性腎功能不全。急性腎功能不全的發(fā)生率1%～2%，可發(fā)生在腎功能正常的情況下，促發(fā)因素有脫水、急性感染、靜脈腎盂造影、高血鈣以及應(yīng)用腎毒性藥物。
4.單克隆免疫球蛋白(M-蛋白) 血清蛋白電泳顯示M峰者約占80%，可能是最早發(fā)現(xiàn)的異常，10%表現(xiàn)為低丙種球蛋白血癥，10%電泳無異常發(fā)現(xiàn)。收集國內(nèi)部分醫(yī)院近10年共440例發(fā)性骨髓瘤M-蛋白分型的分布如下：IgG型占49.3%、IgA型占20.5%、輕鏈型(BJ型)占17.5%、IgD型占6.6%、雙克隆型占1%，另有3%的患者診斷時未檢出M-蛋白，其余2.1%的患者未定型。免疫電泳及濃縮尿標本檢測M-蛋白陽性率80%，κ∶λ之比為2∶1，IgG與IgA型患者中2/3可出現(xiàn)本周蛋白尿。由于M-蛋白的類型不同，臨床表現(xiàn)也有所不同，如IgG、IgA型的M-蛋白有較高的黏稠度，高濃度時可出現(xiàn)高黏滯綜合征;輕鏈型病程短、預(yù)后差、腎功能不全者多;IgD骨髓瘤的發(fā)病年齡較其他類型輕，多見于50歲以下，尿輕鏈以λ占優(yōu)勢，生存期短，以及易合并骨漿細胞瘤或髓外漿細胞瘤，據(jù)報道我國IgD骨髓瘤明顯高于西方國家(1%～3%)。
5.貧血和血小板減少 80%的本病患者可伴貧血，一般為正細胞正色素性，也可出現(xiàn)血小板減少，貧血和血小板減少系由于正常骨髓被增生的瘤細胞所替代，但二者不成比例，迄今未證實造血抑制物的存在。近期研究提示骨髓瘤貧血患者的紅細胞生成素水平明顯低下，導(dǎo)致紅細胞生成不良，給予重組人紅細胞生成素治療有效，粒細胞減少極為少見;凝血障礙可因血小板功能不良或M-蛋白與凝血因子的相互作用所致。
6.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀僅見于少數(shù)患者 如脊髓壓迫所致的癱瘓、神經(jīng)根疼痛及排便障礙;淀粉樣變浸潤周圍神經(jīng)引起腕管綜合征(carpal tunnel syndrome);高黏滯度導(dǎo)致頭痛、無力、視力障礙及視網(wǎng)膜病變。
7.其他 若M-蛋白形成冷球蛋白，則可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象、循環(huán)障礙及壞疽。淀粉樣變的發(fā)生率我國僅占7%左右，表現(xiàn)為巨舌、心臟擴大心功能不全、心律失常、腎功能不全。淋巴結(jié)或肝脾腫大均不多見。
8.臨床分期 目前均采用Durie&Salmon于1975年提出的分期法，根據(jù)治療前與預(yù)后有關(guān)的各種因素(血紅蛋白、鈣、M-蛋白量以及骨骼受累程度)估計全身腫瘤負荷程度：低度負荷(Ⅰ期)：<0.6×1012細胞/m2;中度負荷(Ⅱ期)：(0.6～1.2)×1012細胞/m2;高度負荷(Ⅲ期)：>1.2×1012細胞/m2。每期根據(jù)腎功能區(qū)分為：“A”血清肌酐<177μmol/L(2mg/dl);“B”血清肌酐>177μmol/L(2mg/dl)。Ⅰ期的中位生存期>60個月，Ⅱ、Ⅲ期的中位生存期分別為43個月及23個月，ⅠA的患者一般不需治療，應(yīng)密切觀察，判定是否為進展性骨髓瘤，可根據(jù)明顯的臨床癥狀和漸進性M-蛋白升高和本周蛋白尿的出現(xiàn)或增多。
9.臨床分型
(1)一般分型：一般分型：①孤立型;②多發(fā)型;③彌漫型;④髓外型;⑤白血病型。各型間可互相轉(zhuǎn)化，如孤立型可能變成多發(fā)型，多發(fā)型可進展至白血病型。臨床所謂的多發(fā)性骨髓病主要屬第2型。
(2)根據(jù)免疫球蛋白分型可有以下幾種：
①IgG型骨髓瘤多見，占50%～60%，常因正常免疫球蛋白量明顯減少而易合并感染。血清M蛋白可很高，腫瘤生長相當緩慢，其瘤細胞倍增時間為10.1個月。高血鈣與淀粉樣變較少見。
②IgA型骨髓瘤占25%，高鈣血癥明顯，合并感染者比其他型少見;合并淀粉樣變，出現(xiàn)凝血異常及出血傾向機會較多;瘤細胞倍增時間為6.3個月，預(yù)后較差。
③IgD型骨髓瘤很少見，僅占1.5%。60%在診斷成立時年齡<60歲;骨外播散、高鈣血癥、淀粉樣變、嚴重貧血、氮質(zhì)血癥多見;血漿總蛋白通常不高，而本周蛋白尿幾乎每例都有，且90%患者為λ型;骨髓瘤細胞分化較差，形態(tài)較惡，較易并發(fā)漿細胞性白血病;生存期短，平均僅9個月。
④輕鏈型骨髓瘤占患者的20%：腫瘤生長最快，瘤細胞倍增時間為3.4個月;80%～100%有本周蛋白尿，60%以上有溶骨性損害和高鈣血癥;比IgG或IgA型更易合并腎功能衰竭和淀粉樣變性，預(yù)后很差。
⑤IgE型骨髓瘤很罕見：其特點有明顯貧血，血沉塊，易并發(fā)漿細胞性白血病，2/5病人有骨硬化。破骨活性加強，血清堿性磷酸酶可升高。
⑥非分泌型骨髓瘤占1%以下：血中無M蛋白，尿中無本周蛋白;腎功能衰竭較少見;其他臨床表現(xiàn)與分泌型相同。如臨床表現(xiàn)不典型，可用免疫組化方法以顯示胞質(zhì)內(nèi)有無免疫球蛋白，如胞質(zhì)中無免疫球蛋白，則為不產(chǎn)生型;如有免疫球蛋白則為無分泌型。
診斷標準：骨髓漿細胞浸潤>10%或組織活檢證實為漿細胞瘤，加以下各項中任何一項：①血清M-蛋白>30g/L;②尿檢出M-蛋白;③溶骨損害。必須除外骨轉(zhuǎn)移癌、結(jié)締組織病、慢性感染或淋巴瘤。
對本病診斷的新觀點：多發(fā)性骨髓瘤早期診斷困難，極易誤診。常被誤診為骨科疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及腎臟病等，多數(shù)病人于晚期方被確診，失去了早期治療的時機。
如有不明原因的乏力、貧血、血沉增快、背痛、骨質(zhì)疏松或溶骨性損害或病理性骨折、免疫球蛋白異常、高鈣血癥、本周蛋白尿、腎病綜合征或腎功能不全、反復(fù)不愈的感染、周圍神經(jīng)病、腕管綜合征、肝大而硬及難治性充血性心力衰竭等均應(yīng)想到本病的可能。
老年人多發(fā)性骨髓瘤的診斷
老年人多發(fā)性骨髓瘤的檢查化驗
1.周圍血象 貧血一般為中度，屬正常細胞、正常色素型，可見紅細胞大小不一。血中可有少量幼粒、幼紅細胞。白細胞及血小板早期多正常，淋巴細胞和嗜酸粒細胞稍增多。晚期常有全血細胞減少，多系骨髓浸潤和化療藥物抑制的結(jié)果。由于血漿球蛋白顯著增高，涂片上紅細胞常排列成緡錢狀。紅細胞沉降率顯著增快，魏氏法可高達100～150mm/h，此在其他疾病少見，并為紅細胞計數(shù)及血型鑒定帶來困難。
2.骨髓檢查 具有特異診斷的意義。在疾病初期，骨髓病變可呈局灶性、結(jié)節(jié)性分布，因此，一次檢查陰性不能排除本病，宜作多部位穿刺。由于胸骨易累及，必要時胸骨穿刺應(yīng)是重要診斷步驟。在骨壓痛或X線片發(fā)現(xiàn)有病變的部位穿刺，陽性機會較多。骨髓有核細胞多呈增生活躍或明顯活躍。當漿細胞在10%以上，伴有形態(tài)異常，應(yīng)考慮骨髓瘤的可能。骨髓瘤細胞雖與漿細胞相類似，但細胞大小形態(tài)不一，成熟度也不同，直徑一般為15～30μm，圓形至橢圓形;核直徑為5～7μm大小，偏于一旁，有1～2個核仁。核染色質(zhì)較細致、疏松，極少排列成輪軸樣，核周圍淡染環(huán)多消失。胞質(zhì)豐富或中等量，呈嗜堿性、深藍色、不透明的泡沫狀。有的漿內(nèi)可有少量嗜苯胺藍顆粒、嗜酸球狀包涵體(russell體)、大小不等的空泡(如桑葚狀細胞，morula cell或Mott cell)或棒狀大小體。如果細胞質(zhì)內(nèi)充滿大而淺藍色空泡，并具有立體感，則稱為葡萄狀細胞(grape cell)。在IgA的骨髓瘤中還可見到火焰狀漿細胞和貯積細胞(thesaurismosis)，胞質(zhì)多而呈網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并可見到2個核、3個核及少數(shù)多核的骨髓瘤細胞。骨髓瘤細胞在涂片中分布不均勻，常成小堆集積。
少數(shù)患者骨髓穿刺困難，因為骨髓組織呈膠凍狀，黏滯度很大。且由于骨髓組織中夾雜有瘤細胞極度增生及造血細胞貧乏的區(qū)域，如果穿刺針恰好位于增生不良的地區(qū)，即不易取得骨髓組織。
電鏡下發(fā)現(xiàn)骨髓瘤細胞的粗糙內(nèi)質(zhì)網(wǎng)十分豐富，具有多形性;核糖體普遍減少，高爾基體發(fā)達;線粒體一般較大，數(shù)目增多，嵴高而膨脹。骨髓瘤細胞胞質(zhì)中含有很多形態(tài)變異的有界膜的包涵體，細胞核內(nèi)可見有單層膜包圍的包涵體，或細絲狀平行排列的棒束狀小體，可能系貯藏蛋白的堆積。
3.異常球蛋白
(1)高球蛋白血癥和M蛋白出現(xiàn)：約95%患者，血清總蛋白超過正常，球蛋白增多，白蛋白正?；驕p少，白/球蛋白比例倒置。在紙上或醋酸纖維薄膜電泳上可見一異常電泳圖形，即M球蛋白，主要為一染色濃而密集的單峰突起的免疫球蛋白區(qū)帶，少數(shù)有雙峰，可與正常人多株細胞免疫球蛋白淡染均勻圖形相區(qū)別。在紙上電泳分析中，單克隆IgG型M球蛋白移動速度可與γ蛋白相等，單克隆IgA型在β區(qū)，單克隆IgM、IgE型在γ與β區(qū)之間。由于正常IgD和IgE濃度都很低，它們的單克隆免疫球蛋白要超正常濃度10倍以上，電泳中才出現(xiàn)單株峰移動在γ或β區(qū)。應(yīng)用免疫電泳，按M成分的不同，可分為下列各型：①IgG型占50%～60%;②IgA型占20%～25%;③凝溶蛋白或輕鏈型占20%;④IgD型占1.5%，常伴有λ輕鏈;⑤IgE型和IgM型則甚為罕見，分別僅占0.5%和<0.1%。此外，尚有1%的多發(fā)性骨髓瘤患者血清中不能分離出M蛋白，稱“非分泌型”骨髓瘤。少數(shù)患者血清中尚存在冷球蛋白，后者在4℃低溫自行沉淀，但在37℃又重新溶解。
(2)本周(凝溶)蛋白：本周蛋白是多余輕鏈所構(gòu)成，分子量小，可通過腎小球膜而從尿中排出，50%～80%的骨髓瘤患者可陽性。當尿液逐漸加溫至45～60℃時，本周蛋白開始凝固，繼續(xù)加熱至沸點時重新溶解;再冷至60℃以下則又出現(xiàn)沉淀。蛋白電泳可在β區(qū)或介于β與γ區(qū)之間出現(xiàn)1～2條本周蛋白區(qū)帶。本周蛋白來自血液，由于尿中大量漏出，所以在血清蛋白電泳中反而不能測得波峰。在本病初期，本周蛋白常間歇出現(xiàn)，晚期才經(jīng)常出現(xiàn)，故本周蛋白陰性，不能排除本病，應(yīng)反復(fù)查尿，最好查24h尿或?qū)⒛蛞簼饪s300倍，方可提高本周蛋白檢測陽性率。此外，本周蛋白并非本病所特有，如慢性白血病、骨骼轉(zhuǎn)移癌、多發(fā)性肉瘤、紅細胞增多癥、老年性骨質(zhì)軟化癥以及纖維囊性瘤等，亦可呈現(xiàn)陽性反應(yīng)。
4.其他 由于骨質(zhì)廣泛破壞，大量的鈣進入血液循環(huán)，出現(xiàn)高鈣血癥。血磷主要由腎臟排出，故腎功能正常時，血磷正常，但晚期病人尤其是腎功能不全時，血磷可顯著升高。由于骨髓瘤主要是骨質(zhì)破壞，而無新骨形成，因此血清堿性磷酸酶大多正?；蜉p度增高，此與骨轉(zhuǎn)移癌有顯著區(qū)別。由于瘤細胞的分解，核蛋白破壞，可出現(xiàn)高尿酸血癥，嚴重時引起尿酸結(jié)石。約70%患者因本周蛋白與游離鈣在腎小管內(nèi)結(jié)合、沉淀及腎小球毛細血管中蛋白淤積而引起腎單位的破壞及腎功能減退，可出現(xiàn)蛋白尿、管型尿及血尿。血清尿素氮和血肌酐增高。部分患者血膽固醇顯著降低，治療后可上升。
影像學(xué)檢查：多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于脊柱、肋骨、顱骨、胸骨和骨盆等含紅骨髓的部分，為成年人造血最活躍之處，所以脊柱累及的機會最多。長骨如股骨和肱骨的近端，通常僅在晚期時受累，膝和肘以下累及者很罕見。約10%患者骨骼可有X線陽性發(fā)現(xiàn)。
骨骼X線表現(xiàn)可有以下3種類型：
1.彌漫性骨質(zhì)疏松 早期病人在脊柱、肋骨和骨盆等處容易見到彌漫性骨質(zhì)疏松，如用顯微X線攝影，已可見骨小梁變薄和破壞。個別有骨質(zhì)硬化。
2.溶骨破壞 可見多個圓形、邊緣清楚、如鉆鑿狀或鼠咬狀骨質(zhì)缺損陰影，常見于顱骨、骨盆、脊柱、股骨、肱骨頭和肋骨。
老年人多發(fā)性骨髓瘤的鑒別診斷
1.骨轉(zhuǎn)移癌 多發(fā)性骨髓瘤的骨損害以典型的溶骨破壞為特點，多見于造血活躍的扁骨，成骨活性低下，骨轉(zhuǎn)移癌表現(xiàn)為溶骨，成骨混合性骨結(jié)構(gòu)破壞，故放射性核素骨掃描顯示多數(shù)在放射性濃集區(qū);骨髓穿刺或活檢發(fā)現(xiàn)癌細胞。
2.無癥狀性骨髓瘤(smoldering multiple myeloma;SMM) M-蛋白>30g/L，骨髓漿細胞>10%，無臨床癥狀，無溶骨損害，3H-TDR標記指數(shù)<0.4%，穩(wěn)定5年無發(fā)展。
3.反應(yīng)性漿細胞增多 見于慢性肝炎肝硬化、結(jié)締組織病、慢性感染性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、惡性腫瘤等、漿細胞一般不超過10%，形態(tài)較成熟，病因去除后可減少。
老年人多發(fā)性骨髓瘤的并發(fā)癥
老年人多發(fā)性骨髓瘤的預(yù)防和治療方法
多發(fā)性骨髓瘤在老年人發(fā)病率較高，具體病因不十分清楚，但有許多危險因素需要預(yù)防。以降低發(fā)病率。
1.電離輻射 是最重要的危險因素。例：在日本廣島原子彈爆炸區(qū)的幸存者幾乎1/3的人以后死于多發(fā)性骨髓瘤。應(yīng)對核設(shè)施及一些放射性物質(zhì)嚴密防護，防止泄漏，
2.環(huán)境因素 大氣中的有害氣體，接觸苯及有機溶劑的生活、工作環(huán)境均為本病的高危因素。
3.某些慢性炎性刺激，會導(dǎo)致B-淋巴細胞的增殖變異或突變，導(dǎo)致發(fā)病。故應(yīng)積極控制感染，提高機體的免疫能力，及時清除外來的抗原。
老年人多發(fā)性骨髓瘤的西醫(yī)治療
(一)治療
1.常規(guī)治療 約90%的患者需采取積極治療，10%表現(xiàn)為病情緩慢，歷經(jīng)多年無進展，不需立即治療。治療包括2個面，一是支持療法，二是全身化療。
(1)支持療法：疾病活動期應(yīng)多飲水，每天2～3L，保持尿量>1500ml/d，有利于輕鏈、鈣、尿酸的排泄，有高鈣血癥者應(yīng)緊急處理，可用腎上腺皮質(zhì)激素及靜脈輸注生理鹽水，促進鈣的清除，有效的化療也可降低血清鈣的水平，如以上方法無效，可用、骨膦、降鈣素及硝酸鎵?；熎陂g配合用別 嘌醇300mg/d以治療高尿酸血癥。
貧血的糾正，可酌情輸注壓積紅細胞及合并使用雄性激素，根據(jù)病情需要補充鐵劑，葉酸或維生素B12，但療效有限，伴有紅細胞生成素水平低下者，可應(yīng)用紅細胞生成素，化療有效的病例血紅蛋白可隨之上升。
血漿置換用于高黏滯綜合征或急性腎功能不全，由于M-蛋白的減少致使腎功能改善。慢性透析應(yīng)在取得化療反應(yīng)后開始，積極控制感染至關(guān)重要，因感染是骨髓瘤患者死亡的主要原因。出現(xiàn)下肢神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、嚴重背痛、排便障礙者，應(yīng)急行脊髓造影及磁共振影像以明確診斷，若能在發(fā)生癱瘓前及時診斷，早期放療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或能恢復(fù)。
(2)全身化療：凡屬Ⅱ、Ⅲ期或Ⅰ期伴有本周蛋白尿者均需進行化療。標準的化療方案是烷化劑氧芬胂(馬法蘭)加潑尼松(強的松)(MP方案)間歇脈沖式應(yīng)用，服藥4～7天，間歇4～6周。常用劑量如下：氧芬胂(馬法蘭)8mg/(m2.d);潑尼松(強的松)25mg/(m2.d)，劑量應(yīng)按個體骨髓耐受性調(diào)整。血清和(或)尿M-蛋白量可作為腫瘤負荷的指標，M-蛋白減少50%為有效，完全緩解以M-蛋白消失、骨髓恢復(fù)正常為標準;本方案有效率50%～60%，完全緩解占3%，治愈極為罕見，近年的研究表明，采用MP方案治療，生存期與潑尼松(強的松)的劑量有關(guān)，較大劑量的潑尼松(強的松)明顯可延長生存期。腫瘤細胞殺傷量的估計是根據(jù)血清M-蛋白量的檢測。血清M-蛋白一般在治療后3個月下降，故3個月以后要全面評價血、尿、骨髓，若無血清或尿M-蛋白減少，應(yīng)考慮采用補救治療，化療緩解者，骨痛、高鈣血癥、貧血、乏力改善，感染減少。療程通常為1年，取得腫瘤細胞減少75%者，緩解期多數(shù)可保持2～3年，緩解期的殘存瘤細胞增生低下，休止在GO/G1期，對化療不敏感，故可停止化療定期監(jiān)測各項指標，復(fù)發(fā)的患者約80%可取得二次緩解。
聯(lián)合化療至20世紀70年代初引入，M2方案被國內(nèi)外臨床醫(yī)生廣泛采用，有效率87%。Goldie等提出交替使用不同作用方式組成的聯(lián)合方案VMCP/VBAP。目前認為聯(lián)合化療作為誘導(dǎo)緩解優(yōu)于MP方案，提高了緩解率及明顯減少耐藥細胞數(shù)量，然而遺憾的是并未觀察到生存期的延長。
VAD是復(fù)發(fā)及難治性多發(fā)性骨髓瘤最好的治療方案，有效率70%。對原發(fā)耐藥者可能有效。
(3)維持治療：干擾素α(IFN-α)具有抑制細胞增殖及調(diào)節(jié)癌基因表達的作用，抑制效應(yīng)主要針對非周期腫瘤細胞(GO-G1)，還可增加NK細胞活性，減少M蛋白生成，減少克隆形成及標記指數(shù)，目前最有希望的維持治療方法是用干擾素α(IFN-α)。
(4)緩解后行異基因或自身骨髓移植仍有爭議，因本病患者年齡大，不能耐受骨髓移植所致的嚴重合并癥。自身骨髓移植比異基因安全，但多數(shù)患者在誘導(dǎo)緩解后仍殘存較多的瘤細胞，移植后復(fù)發(fā)率高?？傊撬枰浦驳寞熜?，還需積累病例，長期隨訪觀察。
(5)其他藥物治療的研究趨勢：IL-6是骨髓瘤細胞重要的生長因子。Klein等應(yīng)用抗IL-6抗體治療一線藥物失敗的患者，取得病情暫時穩(wěn)定，在抗體治療期間，進入DNA合成的骨髓瘤細胞百分率明顯減少，雖療效低微而短暫，然而細胞因子的應(yīng)用可能是今后治療本病的基礎(chǔ)。
近年國外的研究證實維A酸(維甲酸)通過對IL-6受體負調(diào)控的作用，抑制骨髓瘤細胞生長，Sloan-Kettering癌癥中心在Ⅱ期臨床試用中，評價了維A酸(維甲酸)單藥及聯(lián)合干擾素α的效應(yīng)，也得到同樣結(jié)論，可能維A酸(維甲酸)適用于血清IL-6含量升高的患者。
(6)沙利度胺(反應(yīng)停)：沙利度胺(反應(yīng)停)目前作為免疫抑制劑，用于難治、復(fù)發(fā)性骨髓瘤的治療。1999年9月larkin報道了國際骨髓瘤工作組公布的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果，沙利度胺(反應(yīng)停)的劑量是50～400mg/d，療程至少8周，有33%的患者對治療有反應(yīng)。其作用機理可能有以下機制：
①抑制腫瘤壞死因子TNF-α的生成。
②抑制Tb細胞亞群細胞因子的生成。
③抑制新生物生成。對于沙利度胺(反應(yīng)停)在發(fā)MM患者上的療效以及與化療聯(lián)合使用的結(jié)果尚有待進一步的研究。
化療方案選擇原則：多數(shù)主張屬低危的患者不必選用強烈化療，預(yù)后差的高?；颊邞?yīng)采用強烈聯(lián)合化療，預(yù)后因素對確定治療方式和強度極為重要。
2.擇優(yōu)方案
(1)對初治病人，應(yīng)首先M2方案：(具體見前頁治療)本方案有效率及緩解率相對較高。并且副作用較少。病人易于接受。間隔3～4周開始下1個療程。連續(xù)6次，如果病情有變化再更換方案。
(2)化療同時加用干擾素α：可抑制骨髓異常漿細胞的增殖，延長緩解期及生存時間。可用干擾能(進口)或干擾素(國產(chǎn))。每次300萬U，3次/周，皮下注射。需治療1年以上方可評價療效。國外多用NP方案+1FIV(a-2b聯(lián)合方案。
(3)對已發(fā)生骨病的患者，如溶骨性損害、病理性骨折、骨質(zhì)疏松、高鈣血癥等。在用有效的化療同時，合用雙磷酸鹽制劑治療。雙磷酸鹽可抑制破骨細胞，防止破骨形成。促進鈣的吸收，并有直接抗腫瘤作用。對于緩解骨痛也有顯著的效果。
(4)對于難治性、復(fù)發(fā)性骨髓瘤，可用沙利度胺(反應(yīng)停)或異基因造血干細胞移植。
(二)預(yù)后
不經(jīng)治療的進展性多發(fā)性骨髓瘤患者的中位生存期為6個月，顯然化療可明顯延長生存期，提高生活質(zhì)量。有關(guān)預(yù)后因素已進行了大量的研究，肯定臨床分期、免疫分型、貧血、腎功能不全等與預(yù)后有關(guān)。近年的研究表明血清β2微球蛋白的量是單一最可靠的預(yù)后因素，β2微球蛋白>4μg/ml者，生存期僅12月，<4μg/ml者生存期43個月，其他如標記指數(shù)>3%，LDH>300U/L，骨髓細胞形態(tài)學(xué)為原漿細胞型，外周血檢出骨髓瘤細胞，IL-6水平增高(C反應(yīng)蛋白升高)均與預(yù)后差有關(guān)。
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