神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥
| A+醫(yī)學百科 >> 神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥 |
神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥(neuronal ceroid lipofuscinosis，NCL)是一組兒童最常見的遺傳性進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性病。雖然多數(shù)患者在兒童期發(fā)病，偶爾也出現(xiàn)在成年人。其臨床特點包括進行性癡呆、難治性癲癇發(fā)作和視力喪失。在病理上表現(xiàn)為具有黃色自發(fā)熒光特性的脂色素沉積在神經(jīng)細胞和其他細胞內(nèi)，導致以大腦皮質(zhì)和視網(wǎng)膜為主的神經(jīng)細胞脫失。超微結(jié)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)脂色素在不同的臨床亞型由顆粒狀、線狀和指紋體狀物質(zhì)構(gòu)成。這些沉積物除在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細胞內(nèi)存在外，可以在皮膚活檢和血淋巴細胞的超微結(jié)構(gòu)檢查中發(fā)現(xiàn)。
目錄 |
神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥的病因
(一)發(fā)病原因
是常見的遺傳性進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，多數(shù)患者在兒童期發(fā)病，偶爾也出現(xiàn)在成年人。
(二)發(fā)病機制
在NCL的8個分型中目前已經(jīng)有6個亞型發(fā)現(xiàn)基因異常，這些基因編碼的蛋白有兩種，一種是溶酶體蛋白酶，另一種是膜蛋白。CLNl基因位于常染色體1p32，在223A→G和451C→T發(fā)生突變，該基因編碼溶酶體酶棕櫚酰蛋白硫脂酶(PPTT1)，這種NCL的病理特點是嗜鋨性顆粒沉積，以出現(xiàn)嗜鋨性顆粒為特點的青少年型NCL的致病基因也是編碼PPTTl的基因。CLN2的基因位于常染色體11p15，在523→1G→C和636C→T發(fā)生突變，編碼胃蛋白酶抑制素不敏感的溶酶體肽酶(三肽酰肽酶，TPPl)。CLN3基因位于常染色體16p12，該基因發(fā)生至少23個突變或1.02-kb的缺失編碼一種功能不明的438氨基酸的跨膜蛋白，命名為Battenin。CLN2的基因位于常染色體13q22，可能編碼一種膜蛋白，CLN6的基因位于常染色體15q21-23，編碼蛋白不明確。CLN8的基因位于常染色體8p23，可能編碼一種286個氨基酸的跨膜蛋白。CLN4和CN7的基因目前還不明確。
生化檢查發(fā)現(xiàn)在CLNl存在溶酶體酶棕櫚酰蛋白硫脂酶缺乏，在CLN2存在三肽酰肽酶。在CLNl的沉積物中存在鞘脂活性蛋白，CLN2的沉積物含有鞘脂活性蛋白和線粒體ATP合成酶C亞單位。CLN3、CLN4、CLN5、CLN6和CLN8沉積物中的主要成分是線粒體ATP合成酶C亞單位。ATP合成酶C亞單位出現(xiàn)在線粒體和溶酶體膜上，它的賴氨酸末端出現(xiàn)甲基化而導致形成儲存型的ATP合成酶C亞單位，肌肉線粒體呼吸鏈的功能在青少年型NCL的沒有明顯的改變，線粒體ATP合成酶C亞單位在細胞內(nèi)的沉積可能和該蛋白不能被溶酶體酶正常分解代謝所致。在疾病狀態(tài)下作為代謝旁路，泛素溶酶體外蛋白降解系統(tǒng)在線粒體ATP合成酶C亞單位的分解可能發(fā)揮重要的代償作用。
病理改變：
1.中樞神經(jīng)系統(tǒng) NCL表現(xiàn)為具有黃色自發(fā)熒光特性的脂色素廣泛沉積在神經(jīng)細胞和其他細胞的胞質(zhì)內(nèi)，從而導致神經(jīng)的氣球樣腫脹和以大腦皮質(zhì)及視網(wǎng)膜為主的神經(jīng)細胞脫失。病變在不同的亞型存在明顯的差異。在嬰兒型和晚期嬰兒型NCL，大腦和小腦皮質(zhì)的神經(jīng)細胞脫失很完全，這些改變導致大腦皮質(zhì)的顯著萎縮和半卵圓中心的有髓神經(jīng)纖維脫失，脂色素出現(xiàn)在膠質(zhì)細胞和血管上皮細胞內(nèi)。晚期嬰兒型NCL的病理改變在不同患者間存在較大的變異，在晚期嬰兒型NCL的Wisniewski變異型出現(xiàn)廣泛的腦萎縮，腫脹的神經(jīng)細胞主要出現(xiàn)在齒狀核-黑質(zhì)-紋狀體-丘腦區(qū)域，較少出現(xiàn)在大腦皮質(zhì)。而NCL的色素變異型的中央灰質(zhì)可見軸突球形成。我們的一例晚期嬰兒型NCL的中央灰質(zhì)和腦皮質(zhì)可以同等程度受到明顯的累及，而且腫脹的神經(jīng)細胞突起也出現(xiàn)在小腦分子層內(nèi)。
在青少年型NCL神經(jīng)細胞的脫失不很顯著，主要是第Ⅱ?qū)拥男∩窠?jīng)細胞的喪失，100μm的厚片顯示小神經(jīng)細胞的喪失和脂色素在神經(jīng)細胞核周體的出現(xiàn)以皮質(zhì)Ⅲ和Ⅴ層更明顯，其他神經(jīng)細胞可以大量存在。成年型NCL的神經(jīng)細胞脫失也不明顯，主要表現(xiàn)為皮質(zhì)和基底核的累及，這些改變常合并有軸突近端的脂色素增加，形成軸突的梭形腫脹。北方癲癇型的大腦皮質(zhì)病理改變也比較輕微，小腦沒有明顯的病理改變。
2.視網(wǎng)膜 另一組首先受到累及的細胞群是視網(wǎng)膜的感光細胞，可以出現(xiàn)在幾乎所有的兒童型NCL，但成年型NCL和個別青少年型NCL沒有明顯的視網(wǎng)膜病。病變開始于感光細胞層，出現(xiàn)進行性的視網(wǎng)膜色素變性導致整個視網(wǎng)膜萎縮、視網(wǎng)膜血管狹窄和色素從視網(wǎng)膜色素細胞上脫失。視網(wǎng)膜病隨著病情的發(fā)展從視網(wǎng)膜周邊向中心發(fā)展。
3.軀體非神經(jīng)細胞 軀體細胞也受到脂色素沉積的影響，特別是各種腺體細胞。和其他研究相同，我們的研究資料也表明在晚期嬰兒型NCL的肝臟、胰腺、腎上腺也存在大量的脂色素沉積，而心肌細胞和結(jié)締組織一般較少出現(xiàn)沉積物。皮膚小汗腺分泌部也受到累及。和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同，軀體非神經(jīng)細胞累及后沒有臨床表現(xiàn)。
4.超微結(jié)構(gòu)改變 在NCL的超微結(jié)構(gòu)檢查可以發(fā)現(xiàn)5種不同的嗜鋨性脂褐素顆粒，包括常規(guī)脂褐素、顆粒脂褐素、曲線體、指紋體和微管聚集。單獨依靠脂褐素的出現(xiàn)不能對NCL進行可靠的分型，但在NCL不同亞型的表現(xiàn)形式是不一樣的，顆粒脂色素出現(xiàn)在嬰兒型NCL，線樣體和指紋體分別出現(xiàn)在晚期嬰兒型和青少年型，極少有顆粒脂色素出現(xiàn)在青少年型患者，成年型NCL為混合型脂褐素顆粒。血淋巴細胞和小汗腺分泌部上皮細胞的超微結(jié)構(gòu)檢查更有助于NCL的診斷和分型，在小汗腺分泌部上皮細胞和淋巴細胞內(nèi)顆粒脂色素出現(xiàn)在嬰兒型、線樣體出現(xiàn)在晚期嬰兒型、指紋體出現(xiàn)在青少年型，我們發(fā)現(xiàn)青少年型患者存在不同形態(tài)的指紋體結(jié)構(gòu)，這些特征性的脂褐素顆粒需要在放大2萬倍才能觀察清楚，此外不要把正常的生理性脂褐素誤為病理性脂褐素。
5.免疫組織化學 線粒體ATP合成酶C亞單位是CLN2、CLN3、CLN4、CLN5、CLN6和CLN8沉積物中的主要成分，免疫組織化學檢查證實這些蛋白的沉積有助于NCL的診斷。
神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥的癥狀
本病具有隱性遺傳的特點，偶爾在成年型NCL出現(xiàn)顯性遺傳，但僅有大約20%的患者有家族史，14%的家族可以出現(xiàn)2個患病的兒童，一個家族出現(xiàn)3個和4個患者分別為3.2%和1.17%。
80%NCL患者的首發(fā)癥狀為癲癇、癡呆、失明或者運動障礙。20%的患者出現(xiàn)其他的首發(fā)癥狀，主要集中在青少年型的NCL，如行為異常、精神病、周圍神經(jīng)病、不隨意運動和共濟失調(diào)。出現(xiàn)非典型的NCL臨床表現(xiàn)可能是常見亞型的個體變異，如合并多發(fā)性周圍神經(jīng)病、關(guān)節(jié)病和骨硬化病，有時很難區(qū)別是NCL的非典型表現(xiàn)還是兩個病的巧合。
1.嬰兒型，CLN1 發(fā)病年齡在0～2歲，表現(xiàn)為幾乎完全的精神和運動功能衰竭，患者出現(xiàn)耐藥性癲癇發(fā)作和類似于脊髓休克的癥狀，如：腱反射減低和肌張力低下，無視網(wǎng)膜的累及癥狀。有的嬰兒表現(xiàn)為類似Rett綜合征的臨床癥狀，患者表現(xiàn)為智能和語言發(fā)育倒退，不伴有癲癇和視網(wǎng)膜變性。
2.晚期嬰兒型NCL及其變異型
(1)經(jīng)典的晚期嬰兒型NCL，CLN2：發(fā)病年齡在2～4歲半，耐藥性癲癇和智力發(fā)育倒退為主要表現(xiàn)，而后出現(xiàn)肌強直、共濟失調(diào)、視力喪失和視神經(jīng)萎縮，大部分患者在發(fā)病后3年半左右臥床不起，在10～15歲死亡。除此之外這個亞型存在最多的變異型。Wisniewski變異型發(fā)病年齡在2歲半～3歲半，首發(fā)癥狀是由于小腦和錐體外系病變引起的運動異常，而后出現(xiàn)癡呆、肌陣攣癲癇發(fā)作，視力障礙出現(xiàn)在5～6歲。Edathodu變異型的發(fā)病年齡在9歲，患者主要表現(xiàn)為精神異常，不伴有癲癇、癡呆、運動異常和視網(wǎng)膜病變。
(2)芬蘭變異型NCL，CLN5：發(fā)病年齡在3～6歲，開始出現(xiàn)注意力不集中和運動的笨拙，而后出現(xiàn)表現(xiàn)為智能發(fā)育遲緩、視力喪失、共濟失調(diào)、肌陣攣和難治性癲癇。
(3)早期青少年型NCL，CLN6：即LINCL的非芬蘭變異型(Lake-Cavanagh病)，屬于晚期嬰兒型的變異型，發(fā)病年齡在4～5歲，表現(xiàn)為共濟失調(diào)，而后出現(xiàn)視力喪失、癲癇發(fā)作和癡呆。非空泡性指紋體出現(xiàn)在血淋巴細胞中類似于青少年型的NCL。
3.青少年型，CLN3 臨床表現(xiàn)也有明顯的差異，典型患者的發(fā)病年齡在4～10歲，視力喪失和視網(wǎng)膜變性為主要表現(xiàn)，同時伴有癲癇和輕度的精神和智力損害。青少年型NCL的變異型首先表現(xiàn)為學習障礙，而后出現(xiàn)進行性的全腦性癡呆，失明、失語，最后在12～18歲出現(xiàn)不能進食和不能行走。
延遲性青少年型表現(xiàn)為在10～20歲出現(xiàn)視力損害，繼而出現(xiàn)癲癇和癡呆?；颊呖梢陨娴?0歲，病理改變表現(xiàn)為線樣體和指紋樣體。過去此型被作為成年型NCL進行了報道，但延遲性青少年型的遺傳和病理改變特點不同于成年型的NCL。
4.成年型，CLN4 發(fā)病年齡在10～40歲，平均發(fā)病年齡30歲左右，可有顯性和隱性家族史。臨床以慢性、進行性病程為主，亦有急性發(fā)作或遲發(fā)性(老年期發(fā)病)發(fā)病者。主要表現(xiàn)為進行性的癡呆和精神行為異常，肢體無力，咽喉肌麻痹癥狀、錐體系和錐體外系癥狀，肌陣攣性癲癇出現(xiàn)在部分患者。
Bekovic在1988年根據(jù)患者的臨床癥狀把成年型NCL分成2個亞型。A型出現(xiàn)肌陣攣性癲癇或癡呆。B型出現(xiàn)精神和行為異常，而后出現(xiàn)癡呆和運動障礙。運動障礙包括錐體系和錐體外系運動障礙，一般沒有視力減退。也可以存在不典型的臨床表現(xiàn)，如伴隨出現(xiàn)心臟癥狀、累及膠質(zhì)細胞為主的腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。此外個別患者表現(xiàn)為癡呆合并肌萎縮側(cè)索硬化的癥狀。
以精神分裂癥起病的Kufs病不在少數(shù)，這些患者表現(xiàn)出思維混亂、情感淡漠、偏執(zhí)、幻覺、行為失常、抑郁等，持續(xù)很長時間后才出現(xiàn)神經(jīng)病學表現(xiàn)，詳細的神經(jīng)系統(tǒng)檢查顯然對疾病的診斷具有提示意義。
5.進行性癲癇伴智能發(fā)育延遲，CLN8 此型是一種出現(xiàn)在芬蘭的東北部的NCL亞型，也是常染色體隱性遺傳性疾病。此病早期正常發(fā)育，有非常拖延的病程，發(fā)病年齡在5～10歲，主要表現(xiàn)為癲癇大發(fā)作，而后出現(xiàn)進行性的智能發(fā)育延遲。癲癇在青春期以前發(fā)作頻率增加，而后發(fā)作減少，癡呆出現(xiàn)在癲癇發(fā)作后2～5年，持續(xù)到成年部分患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙和行為異常。視力的改變比較輕微或后期出現(xiàn)?；颊叩膲勖绕渌鸑CL長。
目前診斷此病主要依靠臨床表現(xiàn)、病理檢查結(jié)果和基因檢查結(jié)果。其中病理檢查發(fā)現(xiàn)病理性脂褐素顆粒是診斷NCL的金標準。
產(chǎn)前診斷NCL也主要依靠電子顯微鏡和基因技術(shù)。通過絨毛膜活檢，檢查基質(zhì)血管壁幾乎可以100%地診斷嬰兒型NCL，在懷孕12周時50%的基質(zhì)血管壁出現(xiàn)顆粒脂色素，如果檢查40個基質(zhì)血管沒有發(fā)現(xiàn)脂色素的沉積，基本可以除外嬰兒型NCL。電子顯微鏡檢查可以單獨應用于晚期嬰兒型NCL和其芬蘭變異型的產(chǎn)前診斷，曲線體可以在羊膜細胞中發(fā)現(xiàn)，胎兒皮膚活檢也有利于診斷，晚期嬰兒型NCL的芬蘭變異型基因檢查發(fā)現(xiàn)CLN5的基因突變。但對青少年型NCL的電鏡檢查目前尚無一致的意見，其產(chǎn)前診斷主要依靠基因檢查。CNL1、CLN2、CLN3和CLN5目前均可以根據(jù)基因的異常來進行產(chǎn)前診斷。
神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥的診斷
神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥的檢查化驗
本病一般實驗檢查，如血、尿、便、腦脊液常規(guī)檢查大多數(shù)無明顯異常。
包括視網(wǎng)膜電圖、腦電圖、CT、MRI、單光子掃描CT(SPECT)、皮膚活檢及血淋巴細胞的超微結(jié)構(gòu)檢查。
1.影像學檢查 MRI檢查對于NCL沒有特異性，但有助于NCL的鑒別診斷。NCL的MRI特點包括：
(1)彌漫性腦萎縮：是主要的影像學改變，表現(xiàn)為腦室和腦溝擴大，在CLNl和CLN2表現(xiàn)比較明顯，特別是小腦萎縮。在CLN3和CLN4一般在早期不明顯，在晚期主要表現(xiàn)為大腦和小腦的萎縮。
(2)大腦白質(zhì)在T2相出現(xiàn)信號輕度增高：主要是深部大腦白質(zhì)的改變，一般首先出現(xiàn)在側(cè)腦室后角附近的白質(zhì)，后期出現(xiàn)胼胝體萎縮，腦干和小腦白質(zhì)無明顯改變。改變的程度不如腦白質(zhì)營養(yǎng)不良明顯。
(3)皮質(zhì)變?。撼霈F(xiàn)的比較晚，在橫斷面比較有助于觀察。
(4)丘腦在T2相低密度。MRI的異常改變可以出現(xiàn)在亞臨床狀態(tài)，圖像改變隨病程的延長而加重，形態(tài)改變在前4年發(fā)展迅速，在病程晚期腦萎縮更加顯著。
SPECT顯示有廣泛的灰質(zhì)葡萄糖代謝減少或缺乏，這種改變以丘腦和皮質(zhì)最為明顯，并且和病情輕重及病程長短有明顯的相關(guān)性。
2.電生理檢查 體感、聽覺和視覺誘發(fā)電位異常以及視網(wǎng)膜電位的改變對于診斷具有較高的提示價值。腦電圖除發(fā)現(xiàn)患者有癲癇的電生理改變外，在低頻光刺激時出現(xiàn)多相高壓尖波是一種比較典型的電生理改變，CLN2出現(xiàn)假周期型的癲癇放電，在CLN4可以發(fā)現(xiàn)肌陣攣的改變特點。
3.形態(tài)學檢查 尸體解剖是診斷此病最經(jīng)典的可靠方法，超微結(jié)構(gòu)檢查發(fā)現(xiàn)典型的病理性脂褐素是診斷NCL的金標準，皮膚和血淋巴細胞的電鏡檢查是目前最常用的確診此病的手段，早期的腦活檢、器官活檢目前已經(jīng)放棄，肌肉活檢也較少被應用。應當注意，約15%的患者第一次皮膚活檢沒有陽性發(fā)現(xiàn)，同時結(jié)合進行血淋巴細胞檢查將有助于提高陽性率。病理性脂色素顆粒主要出現(xiàn)在皮膚汗腺分泌部的上皮細胞，在皮膚平滑肌細胞、血管內(nèi)皮和Schwann細胞較少見，皮脂腺和大汗腺一般不受累及，上皮細胞和纖維細胞也極少被累及，因此皮膚活檢必須取到汗腺的分泌部。成年型NCL脂色素也出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的軀體細胞內(nèi)。此外尿沉渣的腎小管上皮細胞檢查和尿ATP合成酶的C亞單位檢查也有助于晚期嬰兒型和青少年型NCL的診斷。
4.基因檢查 基因檢查目前已經(jīng)成為診斷NCL的重要方法，是除形態(tài)學檢查之外一個可靠的診斷手段。但在晚期嬰兒型由于存在許多變異型，個別亞型的基因改變不清楚，我國患者是否存在和西方相同的NCL基因改變還不明確，所以診斷價值還有待進一步提高。
神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥的鑒別診斷
應注意與其他錐體外系病變引起的運動異常、共濟失調(diào)，以及各類型癡呆、精神異常、延髓麻痹、肌陣攣型癲癇和視網(wǎng)膜病變等鑒別。
神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥的并發(fā)癥
隨著病情發(fā)展，不同臨床亞型的癥狀體征復雜多樣，可以是本病表現(xiàn)，也可以看作本病并發(fā)癥(參見上述臨床表現(xiàn))。特別是應注意合并的智能發(fā)育遲緩、癡呆、失明、失語、肺部感染、跌傷等。
神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥的預防和治療方法
尚無有效的預防方法。
神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥的西醫(yī)治療
(一)治療
目前尚無有效治療，可給予抗癲癇藥物等對癥處理。有文獻報告早期采取骨髓移植的方法治療此病有一定的療效。基因治療和神經(jīng)干細胞移植，可能是未來治療此病的研究方向。
(二)預后
本病預后不良。嬰兒型表現(xiàn)為幾乎完全的精神和運動功能衰竭，智能和語言發(fā)育倒退。晚期嬰兒型NCL及其變異型的大部分患者，在發(fā)病后3年半左右臥床不起，在10～15歲死亡。青少年型NCL的變異型首先表現(xiàn)為學習障礙，而后出現(xiàn)進行性的全腦性癡呆、失明、失語，最后在12～18歲出現(xiàn)不能進食和不能行走。進行性癲癇伴智能發(fā)育延遲發(fā)病年齡在5～10歲，主要表現(xiàn)為癲癇大發(fā)作，而后出現(xiàn)進行性的智能發(fā)育延遲，持續(xù)到成年部分患者出現(xiàn)構(gòu)音障礙和行為異常?；颊叩膲勖绕渌鸑CL長。
神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥的護理
對癥處理是臨床醫(yī)療護理的重要內(nèi)容。
參看
| 關(guān)于“神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥”的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無留言 | |
| 添加留言 | |