胰島素瘤
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胰島素瘤（lusulinoma）為胰島B細胞腫瘤，亦稱內(nèi)源性高胰島素血癥，占胰島細胞腫瘤的70～75％。大多數(shù)為良性，惡性者占10～16％。Nicholis于1902年首先在尸檢中發(fā)現(xiàn)胰島素瘤。臨床表現(xiàn)為胰島素過多導(dǎo)致低血糖綜合征。胰島素是唯一能降低血糖的激素，胰島素瘤的患者其體內(nèi)胰島素分泌增多，導(dǎo)致低血糖，出現(xiàn)癥狀；胰島素瘤是自發(fā)性空腹低血糖最常見的原因，1920年Roscose Graham首先用切除胰島素瘤治療“自發(fā)性低血糖”獲得成功。手術(shù)切除胰島素瘤是最有效的治療方法。
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流行病學(xué)
本病的確切發(fā)病率不很清楚，國外一些作者報道，其發(fā)病率占1/800～1/1000，Mayo醫(yī)院的材料為1/234；中國文獻報道已超過500例。胰島素瘤可發(fā)生于任何年齡，但多見于青、中年，約74.6％的病人發(fā)生于20～59歲。男性多于女性，男女之比為1.4～2.1?！?/p>
病理改變
胰島素瘤多數(shù)為單發(fā)，約占91.4%，少數(shù)為多發(fā)性。瘤體一般較小，直徑在1～2.5cm者占82%左右。位于胰腺頭部者17.7%，體部35%，尾部占36%，異位胰島素瘤的發(fā)生率不足1%。
肉眼觀察胰島素瘤表面光滑，呈圓形或橢圓形，偶為不規(guī)則形。一般呈粉紅色或暗紅色，邊界清楚，質(zhì)略硬。腫瘤細胞含胰島素，大約每克瘤組織含10～30IU，多者達100IU（正常胰腺組織每克含胰島素1.7IU）。鏡下觀察：瘤細胞呈多角形，細胞界限模糊，胞漿稀疏較透亮；細胞核圓形或橢圓形，大小一致，染色質(zhì)均勻細致，核仁一般不易見到；瘤細胞成團排列，與毛細血管關(guān)系密切，呈小結(jié)節(jié)或島狀；瘤細胞亦可呈腺腔樣排列，呈菊形團狀，腺腔內(nèi)有時可見紅染分泌物，細胞多為柱狀，核在基底部；瘤細胞還可呈片狀分布。瘤細胞在電鏡下可見其分泌顆粒具有B顆粒特征。胰島素瘤可為良性或惡性，單純從細胞形態(tài)上有時難以確認(rèn)，最可靠的指標(biāo)是有無轉(zhuǎn)移。
胰島素瘤引起的臨床癥狀與血中胰島素的水平升高有關(guān)，但更重要的是胰島素的分泌缺乏正常的生理反饋調(diào)節(jié)，而不單純是胰島素分泌過多。在生理條件下，正常的血糖濃度是由胰島素和胰高血糖素調(diào)節(jié)維持的。血糖濃度下降時，胰高血糖素分泌增加，胰島素的分泌則受到抑制，當(dāng)血糖降至1.94mmol/L，胰島素分泌幾乎完全停止。但在胰島素瘤病人，這種正常的生理反饋機制全部喪失，瘤細胞仍持續(xù)地分泌胰島素，因而發(fā)生低血糖。人體腦細胞的代謝活動幾乎只能用葡萄糖而不能利用糖原供給熱量，故當(dāng)血糖下降時，就首先影響腦細胞代謝，而出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如嗜睡、神志恍惚，甚至昏迷等?！ ?/p>
病理生理
本病約83%為良性腫瘤，約7%為β-細胞增生，惡性腫瘤不到10%，且常有肝及附近淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。腫瘤中約83%為單發(fā)性腺瘤，13%為多發(fā)性者，有4%見于Ⅰ型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤(MEN-Ⅰ)。腫瘤絕大多數(shù)生長在胰腺內(nèi)，異位者罕見，胰腺頭、體、尾的發(fā)病率基本相同，但胰頭及鉤突部位不易發(fā)現(xiàn)。瘤體直徑一般在0.5～5cm之間，但80%以上的腫瘤直徑小于2cm，這給定位診斷造成很大困難。
肉眼觀腫瘤的切面大都呈灰白色或粉紅色，質(zhì)地較正常組織為軟，血供豐富。多數(shù)腫瘤的邊界清楚但無明顯包膜；部分腫瘤有包膜或假包膜。胰島素瘤是各種胰島細胞瘤中最常見的一種，約50%的腫瘤為單純的β-細胞瘤，但有些是含有α-、δ-，PP和G細胞的混合性腫瘤，目前無論是光鏡還是電鏡都很難鑒別瘤細胞的具體類型。光鏡下瘤細胞與正常的β-細胞頗為相似，呈多角形、立方形或柱狀，胞核呈圓或卵圓形，核分裂罕見。瘤細胞的組織學(xué)排列類型不一，有實體或彌漫結(jié)構(gòu)的、呈腺泡或管樣結(jié)構(gòu)、小梁或腦回狀結(jié)構(gòu)的等。電鏡下瘤細胞內(nèi)有豐富的功能性細胞器，胞漿中線粒體豐富，在部分腫瘤的瘤細胞內(nèi)還含有典型的β-細胞分泌顆粒，但由于并非所有的胰島素瘤細胞內(nèi)部均含有分泌顆粒，而且其他類型的胰島細胞中也可出現(xiàn)高密度的分泌顆粒，故電鏡下仍很難判斷瘤細胞的具體類型。
免疫組織化學(xué)填補了光鏡和電鏡的不足，它是迄今為止確診和鑒別胰島腫瘤的最好的技術(shù)。此法利用特異的抗胰島素抗體，可使絕大多數(shù)的β-細胞瘤呈免疫陽性反應(yīng)，是目前胰島素瘤病理學(xué)診斷的主要依據(jù)。惡性胰島素瘤單從形態(tài)上不易與良性者區(qū)分，雖然鏡下有時可見細胞核分裂，但目前診斷惡性胰島素瘤的可靠依據(jù)是腫瘤轉(zhuǎn)移或明顯的周圍組織浸潤。β-細胞增生有彌漫性和結(jié)節(jié)性兩種，有時可伴微小腺瘤，光鏡下表現(xiàn)為局部胰島的體積增大或數(shù)量增多?！ ?/p>
胰島素瘤的典型臨床表現(xiàn)
①陣發(fā)性發(fā)作的低血糖或昏迷、精神神經(jīng)癥狀；
②發(fā)作時血糖低于2.78mmol/L；
③口服或靜脈注射葡萄糖后，癥狀立即消失。這三項稱為Whipple三聯(lián)征或胰島素瘤三聯(lián)癥。
低血糖癥狀多于清晨、空腹、勞累后或情緒緊張時發(fā)作，間隔時間為數(shù)日、數(shù)周或數(shù)月發(fā)作1次不等。但并非所有病人都有非常典型的癥狀，有的表現(xiàn)為慢性的低血糖癥狀，如性格改變、記憶力減退、步態(tài)不穩(wěn)、視物不清，有時出現(xiàn)狂躁、幻覺、行為異常，以至被誤診為精神病。
通常胰島素瘤病人可呈現(xiàn)4組癥狀：
- 交感神經(jīng)興奮的表現(xiàn) 為低血糖引起的代償性反應(yīng)，如面色蒼白、四肢發(fā)涼、出冷汗、心悸、手顫腿軟?！?/li>
- 意識障礙 因低血糖所致腦細胞缺乏葡萄糖引起，如精神恍惚、啫睡、昏迷等；也可表現(xiàn)為頭腦不清、反應(yīng)遲鈍、智力減退等?！?/li>
- 精神異?！榈脱欠磸?fù)發(fā)作，大腦皮層受到進一步抑制的結(jié)果，癥狀多種多樣，嚴(yán)重者有明顯的精神癥狀，有時被誤診為精神病病人，或病人反復(fù)就診于精神病院?！?/li>
- 顳葉癲癇 與癲癇大發(fā)作相似，為最嚴(yán)重的精神神經(jīng)癥狀，發(fā)作時知覺喪失、牙關(guān)緊閉、四肢抽搐、大小便失禁。
輔助檢查
化驗室檢查
1.空腹血糖測定
禁食15小時，空腹血糖在2.78mmol/L以下者，可確診為胰島素瘤。對一些輕癥病人，禁食可延長至24～48小時以上，以誘時發(fā)作。本病病人多在禁食15～36小時內(nèi)出現(xiàn)低血糖癥狀，如果禁食60～72小時仍不發(fā)作，可排除胰島素瘤。
2.胰島素測定
測定病人的空腹或發(fā)作時周圍靜脈血胰島素水平,是確診為胰島素瘤的直接依據(jù)。正常人空腹周圍血胰島素水平為5～30μU/ml，平均低于24μU/ml。本病病人不僅胰島素水平顯著升高，即使在低血糖狀態(tài)下胰島素水平仍然高（可達100～200μU/ml），為本病最特異試驗。
除了空腹測定外，還可在手術(shù)中經(jīng)門靜脈取血測定胰島素，方法為：手術(shù)中在辦理輸葡萄糖液前用細針穿刺門靜脈主干取血，測定血糖和胰島素水平。如門靜脈主干血的胰島素大于100μU/ml時，應(yīng)考慮有胰島素瘤存在的可能，如胰島素值大于200μU/ml，可診斷為胰島素瘤。此法在診斷上的特異性優(yōu)于周圍靜脈血所測定的結(jié)果；也可用于判斷胰島素瘤是否已切除完全。
3.空腹周圍靜脈血胰島素濃度與葡萄糖濃度的比值（IRI/G）診斷法
病人禁食15～72小時，再檢測周圍靜脈血胰島素和葡萄糖水平，并計算胰島素（IRI）和葡萄糖（G）比值。正常人IRI/G小于0.3；如大于0.3可診斷胰島素瘤。本方法比單獨測定胰島素或血糖更為準(zhǔn)確。
4.甲磺丁脲（D860）激發(fā)試驗
甲磺丁脲可刺激胰島釋放胰島素，產(chǎn)生持續(xù)3～5小時的低血糖。
（1）靜脈法：早晨空腹抽血測血糖后，靜脈注射甲磺丁脲（20～25mg/kg體重，溶于20ml生理鹽水中），于注射后5、15、30、45、60分鐘各測血糖1次，第2、3小時每半小時測血糖1次，觀察血糖變化。正常人在用藥后半小時血糖達最低值，1.5～2小時恢復(fù)正常。胰島素瘤病人注藥后5～15分鐘出現(xiàn)明顯低血糖，且2～3小時后低血糖仍不恢復(fù)。
（2）口服法：口服甲磺丁脲和碳酸氫鈉各2g，然后每半小時測血糖1次，連續(xù)5小時。正常人于服藥后1～3小時內(nèi)血糖達最低值；胰島素瘤病人可早期出現(xiàn)血糖最低值，且持續(xù)3～5小時血糖不回升，血漿胰島素含量增高。
進行甲磺丁脲試驗時應(yīng)注意以下幾點：①對D860不敏感者可出現(xiàn)假陰性；②空腹血糖低于2.78mmol/L時不宜做此試驗；③肝硬變病人可能引起低血糖昏迷。
5.胰高血糖素試驗
靜脈注射胰高血糖素1mg，每30分鐘測血糖和血漿胰島素水平。30分鐘內(nèi)血糖迅速升高，而胰島素濃度下降；注射后1～1.5小時血糖降至正常，2小時后出現(xiàn)低血糖，而胰島素含量升高。如果血糖低于2.5mmol/L，胰島素＞100μU/ml，即可明確診斷。正常人無低血糖表現(xiàn)。本試驗陽性率達80%，且較甲磺丁脲法安全，準(zhǔn)確性更大。
6.胰島素原與胰島素比值測定
正常人胰島素原與胰島素的比值不超過25%；而胰島素瘤病人的比值增高；有惡性變時更加顯著。
7.其他試驗
L-亮氨酸試驗、鈣劑激發(fā)試驗、血清C-肽測定等都對胰島素瘤的診斷有幫助，并有助于排除其他低血糖的原因。
定位檢查
1.無創(chuàng)性檢查
（1）B超：由于B超檢查具有簡便、無創(chuàng)和費用低廉等優(yōu)點，有一定的應(yīng)用價值。Mayo醫(yī)院報道一組胰島素瘤病人，術(shù)前B超的定位診斷率為59%。而Michigan大學(xué)報道的陽性率僅為25%。因此，不能單純依靠B超進行胰島素瘤的術(shù)前定位診斷。
（2）電子計算機斷層掃描（Computed Tomography,CT）：在胰島素瘤的定位診斷中，CT是最廣泛應(yīng)用的無創(chuàng)性檢查方法，且增強掃描比平掃的敏感性更高，能更好地了解腫瘤與胰腺、膽總管之間的關(guān)系。但是各家報道的陽性率也有很大差異，Broughan、Dunnick報道CT對胰島素瘤的定位診斷率大于60%，而Mayo醫(yī)院的資料是35%，Vinik等報道僅為15%。
（3）核磁共振（Magnetic Resonance Imaging,MRI）：隨著核磁共振檢查的逐步推廣，也已開始用于胰島細胞瘤的定位診斷。由于本項技術(shù)開展較晚。而胰島素瘤又十分少見，故目前尚無大宗檢查應(yīng)用報道，一般認(rèn)為其敏感性與CT相仿。
2.有創(chuàng)性檢查
（1）選擇性腹腔動脈造影：由于胰島素瘤含有豐富的血供，通過高選擇性腹腔動脈造影（脾動脈或胃十二指腸動脈），能清楚地顯示腫瘤的位置，尤其是結(jié)合運用數(shù)字減影（Digital Substraction Angiography,DSA）等新技術(shù)，可使準(zhǔn)確定位率更高。多數(shù)作者報道腹腔動脈造影對于胰島素瘤的定位診斷率達80%（Fraker和Norton84%,Fulton等88%），但也有的稍低一些，僅為52%。
（2）經(jīng)皮肝穿刺門靜脈系統(tǒng)置管分段取血（Percutaneous Transhepatic Portal Catheterization Sampling,PTPC）測胰島素：本方法又稱選擇性門靜脈系統(tǒng)分段取血（Selective Portal Venous Sampling，SPVS）其方法是經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺肝內(nèi)門靜脈分支，并將導(dǎo)管插入至脾靜脈，分段抽取胰腺引流血管的血，測量其胰島素含量。將各段的測值作一曲線，激素峰值所在的區(qū)段就是腫瘤的位置所在。應(yīng)用PTPC判斷腫瘤部位具有很高的符合率，Vinik和Roche等報道其定位符合率分別為81%和95%，而Fraker和Norton的資料則達到100%。國內(nèi)曾憲九等自1981年開始應(yīng)用此法定位胰島素瘤，檢測的6例病人均獲得成功。
（3）術(shù)中B超：本方法對于位于胰腺頭部、位置深、體積小的腫瘤的診斷尤為適用。胰島細胞瘤9islet cell tumor）容易與周圍的胰腺實質(zhì)相區(qū)別；也有助于識別腫瘤與周圍大血管、胰腺管和膽總管之間的關(guān)系。Grant等對36例胰島素瘤病人進行術(shù)中B超檢查，定位診斷率為90%。
（4）選擇性動脈注射美藍（selective arterial methylene blue injection）：由于胰島細胞腫瘤能選擇性地結(jié)合美藍等生物染料，通過動脈或靜脈注射美藍，有助于尋找胰島素瘤的所在部位。Fedorak等介紹在手術(shù)當(dāng)天早上進行超選擇性腹腔動脈插管，將一根5.0F號動脈造影管留置在胃十二指腸動脈或脾動脈。術(shù)中將2ml消毒美藍快速注入導(dǎo)管，15秒鐘內(nèi)整個動脈供血范圍內(nèi)的組織全被染成藍色，2分鐘后，腫瘤以外的正常胰腺組織均已褪色，而腫瘤部位的染色可持續(xù)15分鐘以上。Cordon報道從周圍靜脈滴注美藍（5ml/kg體重），溶于1000ml糖鹽水內(nèi)，半小時注完，1小時后觀察，正常胰腺組織染色淺藍色，腫瘤則為深紅藍色。但國內(nèi)少數(shù)單位進行類似檢查，卻未能取得類似結(jié)果。
診斷
胰島素瘤根據(jù)典型的Whipple三聯(lián)癥診斷多無困難，即：
- 自發(fā)性周期性發(fā)作低血糖癥狀、昏迷及其精神神經(jīng)癥狀，每天空腹或勞動后發(fā)作者；
- 發(fā)作時血糖低于2.78mmol/L；
- 口服或靜脈注射葡萄糖后，癥狀可立即消失。
但是，有些病人的癥狀并不典型，可做血糖測定、胰島素測定、甲磺丁脲（D860）激發(fā)試驗、胰高血糖素實驗、L-亮氨酸試驗、鈣劑激發(fā)試驗、血清C-肽測定等都對胰島素瘤的診斷有幫助，并有助于排除其他低血糖的原因。
由于胰島素瘤瘤體較小，位置不恒定，可做B超、電子計算機斷層掃描（CT）、核磁共振（MRI）、腹腔動脈造影、選擇性門靜脈系統(tǒng)分段取血（SPVS）、選擇性動脈注射美藍等定位診斷技術(shù)的檢查，可正確判斷腫瘤的位置?！ ?/p>
治療措施
胰島素瘤的診斷一經(jīng)明確，均應(yīng)及早手術(shù)治療，切除腫瘤。因為長期共存反復(fù)發(fā)作低血糖昏迷，可使腦組織，尤其是大腦造成不可逆的損害。
手術(shù)治療
麻醉采用全身麻醉或持續(xù)硬膜外阻滯麻醉。切口選用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口，青島市立醫(yī)院采用Mason切口，據(jù)報道顯露很好。無論術(shù)前檢查中是否已確定腫瘤部位，術(shù)中均應(yīng)仔細全面地探查整個胰腺，了解腫瘤的部位、大小、數(shù)目、深淺以及有無肝臟轉(zhuǎn)移。為此，應(yīng)作Kocher切口，游離十二指腸和胰頭部；切開胰體、尾部上、下緣腹膜，游離胰體、尾部；沿腸系膜上血管切開并分離腹膜后組織，以探查胰腺鉤突部；必要時還需探查有無異位胰腺。術(shù)中B超結(jié)合手術(shù)探查，可使探查更為準(zhǔn)確。手術(shù)方式應(yīng)視腫瘤部位、數(shù)目而定：
（1）單純腫瘤切除術(shù)：對淺表、體積小、單發(fā)的良性胰島素瘤，行單純腫瘤切除即可。
（2）胰體尾部切除術(shù)：當(dāng)腫瘤位于胰腺體、尾部、體積較大較深、多發(fā)或良、惡性難以鑒別者，可行胰體、尾部切除術(shù)。
（3）胰頭部的良性胰島素瘤，可采用楔形切除法，但切緣應(yīng)距腫瘤0.5～1cm。術(shù)中應(yīng)避免損傷胰管。一旦損傷胰管，應(yīng)行胰腺空腸Roux-y吻合術(shù)；如果胰管與膽總管均被損傷，則應(yīng)行胰十二指腸切除術(shù)。
（4）對于雖經(jīng)全面、仔細探查而仍找不到腫瘤者，可行盲目胰體尾部切除術(shù)，因為胰島素瘤位于體尾部者占2/3以上。近年來許多人則采用漸進式胰尾部切除術(shù)，其方法為：由胰尾部開始分段切除，每切一次均送冰凍切片檢查及測血糖和血胰島素含量。如冰凍切片已證實為胰島素瘤，而血糖仍低，血胰島素含量不降，就可能為多發(fā)性腫瘤，應(yīng)繼續(xù)切除部分胰腺組織，直至血糖水平升高、血胰島素含量下降，方可停止手術(shù)。對這種隱匿的胰島素瘤，一般不主張行全胰切除術(shù)。
（5）如果病理檢查證實為胰島細胞增生，往往需要切除80%以上的胰腺組織。
（6）手術(shù)中注射事項：①術(shù)中強調(diào)無糖輸液和隨時監(jiān)測血糖的變化。②腫瘤組織全部切除后，血糖可比未切除前升高2倍，未見升高者需等待90分鐘后才能認(rèn)為腫瘤未完全切除。③有時病理切片對良、惡性胰島素瘤也很難鑒別，這時應(yīng)仔細檢查有無肝臟或胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，若有轉(zhuǎn)移即為惡性腫瘤。
（7）術(shù)后處理：①術(shù)后5天內(nèi)每日測定血糖和尿糖，部分病人可出現(xiàn)術(shù)后高血糖，且有尿糖，可通過調(diào)節(jié)葡萄糖液的輸入量和速度來控制，少數(shù)病人需用胰島素控制。一般可在15～20天內(nèi)下降。②部分病人在腫瘤切除術(shù)后癥狀重新出現(xiàn)，可能為多發(fā)性腫瘤術(shù)中有遺漏或術(shù)后腫瘤再生。③術(shù)后常見并發(fā)癥有胰瘺、假性胰腺囊腫、術(shù)后胰腺炎、膈下感染等。
非手術(shù)治療
（1）對少數(shù)不能手術(shù)的病人，可長期服用氯苯甲嗪（Diazoxide），以抑制胰島素的分泌。增加餐次、多吃糖類也可緩解低血糖癥狀。
（2）對于惡性腫瘤，或已有肝轉(zhuǎn)移者，可采用二氧偶氮（Nitrogen Dioxide）或鏈脲霉素（Streptozotocin），該藥對胰腺B細胞有選擇性損害，對轉(zhuǎn)移性胰島細胞癌也有一定療效。左旋門冬酰氨酶（L-asparaginase）、鏈黑霉素（Streptonigrin）對惡性胰島素瘤也有作用
預(yù)防常識
對低血糖原因未明確者，尤其是糖尿病患者使用降糖藥物(包括外源性胰島素及口服降糖藥)治療，頗易發(fā)生低血糖反應(yīng)。此時，即使減少降糖藥物劑量或停用降糖藥物，仍反復(fù)發(fā)作時，應(yīng)疑及并發(fā)胰島素瘤的可能性。必須盡早到醫(yī)院就診，在?？漆t(yī)師的指導(dǎo)下進行檢查確診。一經(jīng)確診，應(yīng)及早手術(shù)治療，以免久病后中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生不可逆性病變，如腦萎縮或嚴(yán)重功能損毀，或長期引起肥胖癥。不適合手術(shù)者也應(yīng)積極使用藥物治療。
參考
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