慢性髓細(xì)胞白血病
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慢性髓細(xì)胞白血病(chronic myelocytic leukemia，CML)是一種影響血液及骨髓的惡性腫瘤，它的特點(diǎn)是產(chǎn)生大量不成熟的白細(xì)胞，這些白細(xì)胞在骨髓內(nèi)聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能夠通過(guò)血液在全身擴(kuò)散，導(dǎo)致病人出現(xiàn)貧血、容易出血、感染及器官浸潤(rùn)等。
慢性髓細(xì)胞白血病是一種相對(duì)少見(jiàn)的惡性腫瘤，大約占所有癌癥的0.3%，占成人白血病的20%；一般人群中，大約每10萬(wàn)有1至2個(gè)人患有該病。
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慢性髓細(xì)胞白血病的病因
慢性髓細(xì)胞白血病的病因仍未明確，但認(rèn)為費(fèi)城染色體與該病密切相關(guān)，大約有90至95%的病人出現(xiàn)費(fèi)城染色體。
離子輻射可以使CML發(fā)生率增高，在廣島和長(zhǎng)畸原子彈爆炸后幸存者、接受脊椎放療的強(qiáng)直性脊椎炎患者和接受放療的宮頸癌患者中CML發(fā)病率與其他人群相比明顯增高。長(zhǎng)期接觸苯和接受化療的各種腫瘤患者可導(dǎo)致CML發(fā)生，提示某些化學(xué)物質(zhì)亦與CML發(fā)關(guān)。CML患者HLA抗原CW3和CW4頻率增高，表明其可能是CML的易感基因。盡管有家族性CML的報(bào)道，但CML家族性聚集非常罕見(jiàn)，此外單合子雙胞胎的其他成員CML發(fā)病無(wú)增高趨勢(shì)，CML患者的父母及子女均無(wú)CML特征性Ph染色體，說(shuō)明CML是一種獲得性白血病，與遺傳因素無(wú)關(guān)。
慢性髓細(xì)胞白血病的癥狀
1.慢性期
(1)癥狀：通常大多數(shù)CML患者臨床上處于“慢性”或“穩(wěn)定”階段，此期可持續(xù)3～4年。常見(jiàn)的癥狀包括：貧血、脾區(qū)不適、出血及乏力、體重減輕和低熱等代謝增高的表現(xiàn)。20%～40%的患者無(wú)癥狀，因常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)、血小板數(shù)增高或脾臟腫大而診斷。少數(shù)病人有痛風(fēng)性小關(guān)節(jié)疼痛。此外，還有視力障礙、神經(jīng)系統(tǒng)病變以及陰莖異常勃起等。慢性期患者不易感染，發(fā)熱少見(jiàn)。
(2)體征：主要表現(xiàn)為臟器浸潤(rùn)。90%患者脾臟腫大，程度不一，肋下可及至巨脾伸延至盆腔，質(zhì)硬常有明顯切跡。脾栓塞時(shí)脾區(qū)可觸及摩擦感或聞及摩擦音?？捎休p到中度肝臟腫大，淋巴結(jié)腫大少見(jiàn)。胸骨常有壓痛，以胸骨柄的下端為著。眼底視網(wǎng)膜浸潤(rùn)，可見(jiàn)到視網(wǎng)膜血管迂回?cái)U(kuò)張，并可見(jiàn)呈片狀的出血斑以及白色浸潤(rùn)中心。
2.急變期 慢性期經(jīng)過(guò)數(shù)月或數(shù)年之后，惡性造血干細(xì)胞極度增生，骨髓原粒+早幼粒細(xì)胞≥20%，可伴由血小板衍生生長(zhǎng)因子過(guò)多引起的骨髓纖維化改變。每個(gè)病人何時(shí)急變尚不能預(yù)測(cè)。一旦發(fā)生急變，病情迅速惡化，治療非常困難，存活期很少超過(guò)6～12個(gè)月。
(1)癥狀：有不明原因的發(fā)熱、脾進(jìn)一步腫大;出現(xiàn)骨痛、出血以及髓外腫物等浸潤(rùn)現(xiàn)象，如淋巴結(jié)腫大、皮膚軟組織腫塊或溶骨性病變。
(2)急變類型：
①約65%為急粒變：包括：A.原始粒細(xì)胞危象，病情突然驟變，骨髓或血液中出現(xiàn)大量的原始粒細(xì)胞，原粒+早幼粒>90%，病情發(fā)展快，病程短，一般在1～2個(gè)月內(nèi)死亡;B.慢粒急變，指CML經(jīng)數(shù)周至數(shù)月的轉(zhuǎn)變過(guò)程，出現(xiàn)急性白血病的所有征象。骨髓中原始+早幼粒>20%。對(duì)治療耐藥，生存期不超過(guò)6個(gè)月。
②約30%為急淋變：包括普通型急性淋巴細(xì)胞白血病(C-ALL)、非T非B淋巴細(xì)胞白血病、前B細(xì)胞白血病及B、T細(xì)胞白血病。急淋變經(jīng)過(guò)長(zhǎng)春新堿及潑尼松可獲暫時(shí)的緩解，但最終在0.5～1年內(nèi)死亡。
③5%為其他少見(jiàn)類型的急髓變：包括組織細(xì)胞變、紅白血病變、巨核細(xì)胞變及急性單核細(xì)胞變。血象、骨髓象、細(xì)胞形態(tài)學(xué)等改變有其相應(yīng)的特征，且預(yù)后差，絕大多數(shù)患者急變后6個(gè)月內(nèi)死亡。
3.加速期 介于慢性期和急性期之間，此期臨床開(kāi)始出現(xiàn)低熱、脾大等現(xiàn)象，貧血逐漸加重，白細(xì)胞持續(xù)上升，幼稚細(xì)胞開(kāi)始增多，原粒+早幼?！?0%，對(duì)原來(lái)有效的藥物出現(xiàn)耐藥。在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)即可演變成典型的急性期。染色體在此期已有變化如急性期，故染色體的改變?cè)缬谘簩W(xué)和臨床的轉(zhuǎn)變，可作為疾病進(jìn)展及預(yù)后判斷的指標(biāo)。
典型的CML伴有脾大，外周血白細(xì)胞數(shù)增高，可見(jiàn)各階段幼稚粒細(xì)胞，嗜酸和嗜堿粒細(xì)胞增高。骨髓增生明顯或極度活躍，以粒細(xì)胞系增生為主，中性晚幼及桿狀核粒細(xì)胞明顯增生，嗜酸和(或)嗜堿粒細(xì)胞亦增多，巨核細(xì)胞系常增生。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶積分(ALP)減低。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查有Ph染色體或應(yīng)用分子生物學(xué)方法檢測(cè)出BCR-ABL基因重排或融合，診斷并不困難。
診斷標(biāo)準(zhǔn)：典型CML又稱為慢性粒細(xì)胞白血病(CGL)，必須具Ph染色體陽(yáng)性BCR-ABL融合基因陽(yáng)性，或Ph染色體陰性，但BCR-ABL融合基因陽(yáng)性。同時(shí)須并有下列兩項(xiàng)之一者：①外周血白細(xì)胞升高，以中性粒細(xì)胞為主，不成熟粒細(xì)胞>10%，原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%。②骨髓增生明顯至極度活躍，以中性中幼粒細(xì)胞及以下階段中性粒細(xì)胞為主，原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%。
1.分期標(biāo)準(zhǔn) 因?yàn)?0%的CML經(jīng)中數(shù)時(shí)間約3年的慢性期后，不可避免地進(jìn)入加速期，最后進(jìn)一步發(fā)展至急變期，以急性白細(xì)胞病告終,故必須了解每期的特征。下面介紹國(guó)內(nèi)目前應(yīng)用的分期標(biāo)準(zhǔn)。
(1)慢性期：
①臨床表現(xiàn)：無(wú)癥狀，或僅有低熱、乏力、多汗、體重減輕等癥狀。
②血象：白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，主要為中性中幼、晚幼、桿狀和分葉粒細(xì)胞，原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%，嗜堿和嗜酸細(xì)胞增多，可有少量幼稚紅細(xì)胞。
③骨髓象：增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主。中、晚幼及桿狀粒細(xì)胞增多，原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)<10%。
④Ph染色體和(或)BCR-ABL融合基因陽(yáng)性。
⑤外周血CFU-GM培養(yǎng)：集落和集簇?cái)?shù)較正常明顯升高。
(2)加速期具有下列任意2項(xiàng)者，即可診斷。
②脾進(jìn)行性腫大。
③非藥物引起的血小板進(jìn)行性減少或增多。
④外周血嗜堿細(xì)胞>20%。
⑤外周血和(或)骨髓中原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)≥10%，但<20%。
⑦出現(xiàn)Ph染色體以外的染色體異常(8號(hào)、17號(hào)、19號(hào)及22號(hào)最為常見(jiàn))。
⑧對(duì)傳統(tǒng)的抗CGL藥物治療失效。
⑨CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增加，集簇/集落比值增高。
(3)急變期具有下列任意一項(xiàng)者，即可診斷。
①外周血或骨髓中，原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)，或原始+幼稚淋巴細(xì)胞，或原始+幼稚單核細(xì)胞≥20%。
②外周血原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)+早幼粒細(xì)胞≥30%。
③骨髓原始細(xì)胞(Ⅰ+Ⅱ型)+早幼粒細(xì)胞≥50%。
④髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。
3.按預(yù)后因素分期：國(guó)外有學(xué)者根據(jù)不良預(yù)后因素或回歸方程計(jì)算結(jié)果提出了一些分期標(biāo)準(zhǔn)。
分組：盡管已提出過(guò)幾個(gè)分組模式，但迄今較為公認(rèn)的是Sokal等(1984)在國(guó)際CMI。預(yù)后研究組上提出的相對(duì)危險(xiǎn)公式：
男性為1，女性為2，血細(xì)胞比容以%計(jì)算。按上述公式計(jì)算相對(duì)危險(xiǎn)值，可將CML患者分為低危組(<0.8)，中危組(0.8～1.2)和高危組(>1.2)。
由于上述公式主要是根據(jù)常規(guī)化療(主要是白消安和羥基脲)患者推論出來(lái)的，對(duì)用IFN-α治療的患者的價(jià)值相對(duì)較差。最近，Hasford等依據(jù)1300例用IFN-α治療患者的資料提出了一新積分系統(tǒng)。
診斷評(píng)析：臨床上遇原因不明的脾明顯腫大、胸骨壓痛、外周血白細(xì)胞數(shù)明顯升高和(或)嗜堿、嗜酸細(xì)胞增多的患者，均要警惕CML的存在，及時(shí)進(jìn)行血涂片仔細(xì)觀察有核細(xì)胞形態(tài)，如出現(xiàn)一定數(shù)量的中性晚、中幼粒細(xì)胞，在排除了類白血病反應(yīng)后，即可做出CML的初步診斷。故重視臨床查體及血常規(guī)檢查，可為CML的診斷提供極有價(jià)值的信息。
骨髓穿刺顯示增生明顯或極度活躍，且以粒細(xì)胞系為主，其中主要為中性中幼粒細(xì)胞及以下階段中性粒細(xì)胞，即可基本診斷為CML。按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，診斷CML應(yīng)有細(xì)胞遺傳學(xué)和(或)分子生物學(xué)證據(jù)，即檢出Ph染色體和(或)BCR-ABL融合基因，或至少檢出后者所表達(dá)的BCR-ABL融合蛋白。尤其在臨床或血液學(xué)不典型的病例，更需進(jìn)行這方面的檢查，以提高診斷及鑒別診斷的水平。
慢性髓細(xì)胞白血病的診斷
急性髓細(xì)胞白血病主要依靠血常規(guī)、骨髓穿刺活檢來(lái)診斷的；表現(xiàn)為外周血白細(xì)胞異常升高和骨髓大量的白血病細(xì)胞堆積。
慢性髓細(xì)胞白血病的檢查化驗(yàn)
1.慢性期
(1)血象：白細(xì)胞數(shù)常>50×109/L有時(shí)可達(dá)500×109/L以上。約1/3患者血紅蛋白<110g/L，貧血多為正常細(xì)胞正色素性。血小板往往增多，有時(shí)高達(dá)1000×109/L，少數(shù)病人可正常減少。血涂片檢查中可見(jiàn)不同成熟階段的粒細(xì)胞，以中、晚幼粒細(xì)胞階段居多。原料細(xì)胞<5%，原粒+早幼粒細(xì)胞≤10%，嗜酸性及嗜堿性粒細(xì)胞增多，有少量有核紅細(xì)胞出現(xiàn)。
(2)骨髓象：增生極度活躍或明顯活躍，以粒系為著，粒與紅之比可增至10∶1～20∶1，粒系各階段均增加，以中、晚幼粒細(xì)胞增加為主。嗜酸性與嗜堿性粒細(xì)胞比例明顯高于正常，巨核細(xì)胞及血小板亦增多。
(3)中性粒胞堿性磷酸酶(ALP)：染色積分減低或接近于零。
(4)細(xì)胞遺傳及分子生物學(xué)檢查：90%以上的慢性期患者骨髓中期分裂細(xì)胞往往Ph染色體陽(yáng)性，分帶技術(shù)證明9號(hào)染色體長(zhǎng)臂3區(qū)4帶與22號(hào)染色體1區(qū)1帶部分片段相互易位，即t(9;22)(q34;11)。熒光素染色體原位雜交術(shù)(FISH)敏感性更高。提取骨髓或外周血單個(gè)核細(xì)胞的DNA，經(jīng)DNA印跡法可檢測(cè)到bcr基因重排，發(fā)生在5'端(b3a2)。若提取骨髓或血單個(gè)核細(xì)胞部RNA，經(jīng)反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)術(shù)可檢測(cè)到bcr/abl轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物mRNA，是目前最靈敏而又特異的方法。
(5)血清生化測(cè)定：血清尿酸、乳酸脫氫酶及溶菌酶往往增高。
2.急變期 貧血迅速加重，骨髓及外周血中原始粒細(xì)胞明顯增多。骨髓原始粒細(xì)胞≥20%,如為急性危象則可達(dá)卡90%以上，血小板減少，中性分葉核細(xì)胞堿性磷酸酶可升高或正常，遺傳學(xué)檢查，常為非整倍體，除t(9;22)(q341;q11)的Ph染色體外，還附加其他染色體的異常，如出現(xiàn)第二個(gè)Ph染色體，或多一個(gè)號(hào)染色體(+8)，或者說(shuō)17號(hào)染色體長(zhǎng)臂等臂缺失(ISO17q-)。
3.加速期 白細(xì)胞持續(xù)上升,幼稚細(xì)胞開(kāi)始增多,原粒+早幼?！?0%。
1.骨髓活檢病理切片銀染常示網(wǎng)狀纖維增生,約一半患者為顯著增生。
2.根據(jù)病情,癥狀、體征、選擇做X線、CT、MRI、B超、心電圖等檢查。
慢性髓細(xì)胞白血病的鑒別診斷
1.在不典型情況下CML應(yīng)與類白血病反應(yīng)鑒別 類白血病反應(yīng)可繼發(fā)于休克、嚴(yán)重感染、結(jié)核病、晚期腫瘤或妊娠中、后期，白細(xì)胞數(shù)多低于50×109/L，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶染色積分往往升高，不伴有Ph染色體及bcr/abl融合基因異常，原發(fā)疾病控制后，白細(xì)胞可恢復(fù)正常。尚需與原發(fā)性骨髓纖維化(MF)鑒別，MF常有明顯的脾大、白細(xì)胞和血小板可以增高，血片中出現(xiàn)幼粒、幼紅細(xì)胞，易和CML相混淆。但是MF患者Ph染色體陰性，骨髓活檢網(wǎng)狀纖維及膠原纖維增生。
2.Ph陽(yáng)性ALL需與無(wú)慢性期的CML急淋變相鑒別 兩者臨床表現(xiàn)相似，后者脾大較明顯，Ph陽(yáng)性ALL在完全緩解期染色體核型可恢復(fù)正常，復(fù)發(fā)時(shí)再現(xiàn)。CML急淋變者Ph染色體難以消減，還伴有附加染色體異常。從分子水平檢測(cè)可發(fā)現(xiàn)約半數(shù)Ph陽(yáng)性ALL的融合基因及其表達(dá)產(chǎn)物與CML相同。斷裂點(diǎn)在M-bcr，其bcr/abl產(chǎn)物為p210。另半數(shù)Ph陽(yáng)性ALL的斷裂點(diǎn)在M-bcr上游約40kb的M-bcr區(qū)，蛋白產(chǎn)物為p190。當(dāng)做基因檢測(cè)時(shí)需用有別于Ph陽(yáng)性CML的引物及探針，以此可區(qū)別于CML。
3.CML還需和原屬CML的幾種相關(guān)疾病鑒別 因?yàn)樗鼈兙型庵苎准?xì)胞數(shù)升高、出現(xiàn)幼稚粒細(xì)胞;骨髓增生明顯或極度活躍，以粒細(xì)胞系為主;常伴脾大等征象。CML和這些相關(guān)疾病鑒別關(guān)鍵點(diǎn)是Ph染色體和bcr/abl融合基因的檢測(cè)，CML為陽(yáng)性，而相關(guān)疾病為陰性。下面再簡(jiǎn)單列出其他的鑒別要點(diǎn)。
(1)慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL)：骨髓中增生的細(xì)胞主要為成熟的中性分葉核細(xì)胞、外周血中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶(ALP)染色積分常升高。目前WHO分類中已將CNL歸入骨髓增生性疾病范疇。
(2)不典型CML(aCML)：實(shí)質(zhì)上是一種本質(zhì)上和典型CML完全不同的疾病，命名也不合適。aCML在病程早期即有貧血、血小板減少，而白細(xì)胞增高幅度低，或不增高;外周血嗜堿粒細(xì)胞極少或缺如;骨髓常有一系或多系病態(tài)造血;脾大不顯著;晚期常表現(xiàn)為骨髓衰竭，急性變者<50%。
(3)慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)：原FAB分型中屬骨髓增生異常綜合征(MDS)的CMML有明顯的病態(tài)造血及原始細(xì)胞增多(RAEB)，同時(shí)伴外周血單核細(xì)胞>1×109/L，不易和CML混淆。另一類稱為增生型CMML則應(yīng)仔細(xì)鑒別，除上述的Ph染色體及bcr/abl融合基因陰性外，外周血單核細(xì)胞>1×109/L為主要鑒別點(diǎn)。
(4)幼年型粒單核細(xì)胞白血病(JMML)：是一種十分少見(jiàn)的兒童慢性髓細(xì)胞白血病，臨床上常有發(fā)熱、貧血，尤其伴皮損，如面部斑丘疹、黃色瘤及牛奶咖啡斑。其外周血單核細(xì)胞>1×109/L是和CML的鑒別要點(diǎn)。上述aCML、CMMIL及JMML在WHO分類中歸入骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)范疇。
慢性髓細(xì)胞白血病的并發(fā)癥
1.慢性期 部分病人可出現(xiàn)脾栓塞,脾破裂、脾出血。
2.加速期 急變期可合并感染、發(fā)熱、貧血性心臟病、心衰等并發(fā)癥。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可并發(fā)肺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、某些特殊感覺(jué)器官和陰莖等循環(huán)血管內(nèi)血流受阻，出現(xiàn)相應(yīng)的癥狀和體征，如呼吸急促、呼吸困難、發(fā)紺、頭暈、語(yǔ)言不清，譫妄、昏迷、視物模糊、耳鳴、聽(tīng)力減退及陰莖異常勃起。
慢性髓細(xì)胞白血病的預(yù)防和治療方法
避免或減少有害物質(zhì)如放射性物質(zhì)、化學(xué)物質(zhì)、化學(xué)藥物的接觸。
慢性髓細(xì)胞白血病的西醫(yī)治療
(一)治療
CML的療效判斷包括血液學(xué)緩解、細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(即Ph 細(xì)胞消失率)和分子生物學(xué)緩解(即BCR-ABL融合基因轉(zhuǎn)陰率)，由于此三種不同的緩解程度與CML患者的生存期顯著相關(guān)，因此現(xiàn)代CML治療的主要目的是如何提高后兩者的緩解率，爭(zhēng)取患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存。
1.常規(guī)治療 CML就診或復(fù)發(fā)時(shí)常有高尿酸癥，因此，治療前應(yīng)予別 嘌醇300mg/d，口服，并充分補(bǔ)液以維持尿量;如果患者有大量細(xì)胞溶解的危險(xiǎn)因素，則別 嘌醇給藥量及給藥次數(shù)均應(yīng)增加，并應(yīng)維持尿量在150ml/h。由于別 嘌醇可出現(xiàn)過(guò)敏性皮炎，因此在白細(xì)胞數(shù)下降至正常、脾大明顯縮小、無(wú)明顯高尿酸血癥后應(yīng)停用。
2.單藥化療
(1)白消安(馬利蘭)：是第一個(gè)廣泛應(yīng)用于CML治療的化療藥物。其療效于1968年經(jīng)隨機(jī)比較得以肯定。常用劑量為4～6mg/d，口服。由于該藥有明顯的后效應(yīng)，因此當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至30×109/L左右應(yīng)減量或停藥。大部分患者需維持治療，維持劑量可降至2mg，口服，2次/周，約95%的慢性期患者有效，白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、脾縮小、血細(xì)胞比容升高、一般狀況恢復(fù)正常。
白消安(馬利蘭)治療常不能使Ph染色體消失，白消安(馬利蘭)治療的目的是控制慢性期，減少死亡率。
該藥的主要副作用有嚴(yán)重骨髓抑制、皮膚色素沉著、乏力、發(fā)熱和腹瀉為特征的類似于腎上腺皮質(zhì)功能不全的綜合征和肺纖維化。
(2)羥基脲：1993年通過(guò)隨機(jī)對(duì)照系列比較證實(shí)羥基脲(HU)優(yōu)于白消安(馬利蘭)。其中位生存期刪組明顯好于BUS組(分別為58個(gè)月和45個(gè)月)，5年生存率分別為44%和32%。由于該藥毒性小，可延長(zhǎng)CML慢性期和有利于患者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成為CML的首選化學(xué)治療藥物。依白細(xì)胞計(jì)數(shù)，起始劑量為1～4g/d，口服;當(dāng)白細(xì)胞下降至20×109/L時(shí)改為l～2g/d，維持量為0.5～2.0g/d;當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降至5×109/L時(shí)應(yīng)暫停。HU的副作用輕，可有皮膚丘疹、骨髓細(xì)胞巨幼變、大紅細(xì)胞增多、月經(jīng)量增多、禿發(fā)等，但骨髓抑制少，沒(méi)有發(fā)生肺纖維化者。部分患者可有Ph染色體陽(yáng)性率減低。最近有研究發(fā)現(xiàn)羥基脲(HU)可延緩CML患者骨髓纖維化的發(fā)生，對(duì)早期輕度纖維化患者有逆轉(zhuǎn)作用。
(3)靛玉紅及其衍生物甲異靛：靛玉紅和甲異靛是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所經(jīng)過(guò)20多年研究首創(chuàng)用于治療CNL的新藥。單用靛玉紅100～300mg/d，分～4次口服，總有效率為95.8%。單用甲異靛75～150mg/d，分3次口服，總緩解率為80.6%。與BUS和HU相比，其縮脾效果明顯好于前者。最近，研究證實(shí)甲異靛長(zhǎng)期療效與HU相似，甲異靛聯(lián)合羥基脲(HU)可明顯延長(zhǎng)患者慢性期，降低患者5年急變率。部分患者可有Ph染色體陽(yáng)性率減低。主要副作用有不同程度的骨關(guān)節(jié)疼痛、惡心、納差、腹痛、腹瀉等消化道反應(yīng)，極少在治療期間出現(xiàn)骨髓抑制。
(4)其他：國(guó)內(nèi)外有單用環(huán)磷酰胺、巰嘌呤(6-巰基嘌呤)、氧芬胂(馬法蘭)、苯丁酸氮芥(瘤可寧)、二溴甘露醇、烏拉非汀(合520)、秋水仙胺、二溴衛(wèi)矛醇、卡波醌、三尖杉?jí)A等治療CML慢性期患者，這些藥物雖均對(duì)CML有效，但沒(méi)有一種藥物的療效比BUS或HU好。最近有長(zhǎng)療程高三杉尖酯堿2.5mg/(m2.d)，靜滴，第1～14天，使6% CML患者獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的報(bào)道。
3.干擾素治療 1983年Talpaz等報(bào)道單用天然干擾素(IFN)治療CML CP患者51例，其中71%(36例)獲血液學(xué)緩解，且7例(14%)Ph染色體消失。此后關(guān)于天然和重組干擾素治療CML的療效觀察表明血液學(xué)緩解率為61%～80%(中位64%)，29%～65%的患者有不同程度的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，現(xiàn)已成為CML的首選治療藥物。
4. 伊馬替尼(ST1571、格列衛(wèi)) 1998年6月伊馬替尼(STl57l)(亦稱CGP57148或Gleevec)開(kāi)始Ⅰ期臨床試驗(yàn)，共83例干擾素治療失敗的慢性期CML患者，按25～1000mg/d共分14個(gè)劑量組接受了治療，結(jié)果證實(shí)獲最大臨床療效的最低劑量為300mg/d，54例接受300mg/d或以上劑量的患者中53例(98%)獲完全血液學(xué)緩解，31%的患者獲顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。受此結(jié)果鼓舞，58例慢粒急變或Ph 急性白血病患者接受了治療，劑量為300～1000mg/d，55%(21/38例)的CML急粒變和70%(14/20例)的Ph ALL患者獲血液學(xué)療效。其后454例CP CML、181例AP CML和229例CML急粒變患者進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)，完全血液學(xué)緩解率分別為91%、69%和29%，顯著細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率分別為55%、24%和16%。2001年5月10日該藥獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，現(xiàn)正在全球范圍進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)。
伊馬替尼(ST1571)的作用機(jī)制是抑制BCR-ABL融合基因的酪氨酸激酶活性。迄今，伊馬替尼(STl571)的最適臨床使用劑量尚不十分明確，CP CML的推薦起始劑量為400mg/d，加速期(急變期)推薦起始劑量為600mg/d，無(wú)效患者可增量至800mg/d。由于伊馬替尼(STl571)的半衰期為14～16 h，因此1次/d給藥即可。主要副作用有骨髓抑制、惡心、肌肉痙攣、骨骼疼痛、關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹瀉、水腫、體液潴留和肝功能受損等。
5.聯(lián)合化療 采用阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、硫鳥(niǎo)嘌呤(6-TG)、環(huán)磷酰胺、門(mén)冬酰胺酶、巰嘌呤(6-MP)、依托泊苷(VP-16)和白消安(馬利蘭)等藥物組成不同的聯(lián)合強(qiáng)烈化療方案治療CML，Ph染色體減少率高于常規(guī)單藥治療。但絕大部分研究表明并不能明顯延長(zhǎng)生存期。最近人們又采用聯(lián)合化療加 干擾素a療法試圖提高生存率和細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率，但迄今結(jié)果并不理想。
6.造血干細(xì)胞移植(SCT)
(1)自體干細(xì)胞移植(ASCT)：CP CML患者采用ASCT的結(jié)果表明，CP期進(jìn)行凈化干細(xì)胞的ASCT能明顯延長(zhǎng)CML的生存期。
近年來(lái)，人們采用聯(lián)合化療動(dòng)員Ph-外周血干細(xì)胞，干擾素α單獨(dú)或聯(lián)合羥基脲治療CML等“體內(nèi)凈化”和長(zhǎng)期骨髓細(xì)胞培養(yǎng)、4-HC和ASTA-Z等藥物、干擾素、反義寡核苷酸等“體外凈化”方法來(lái)篩選Ph-外周血干細(xì)胞，盡管使ASCT后Ph轉(zhuǎn)陰率有所提高，但凈化干細(xì)胞移植患者的生存率并無(wú)明顯提高。最近，McGlare等總結(jié)分析歐美8個(gè)BMT中心報(bào)告的ASCT治療CML的效果，200例患者中，CP142例，AP30例，BP或第二次慢性期((CP2)28例，中位年齡42歲，診斷至移植的中位時(shí)間為15個(gè)月，123例干細(xì)胞來(lái)源于骨髓，73例來(lái)源于外周血，有21例骨髓經(jīng)體外10天培養(yǎng)凈化，23例骨髓經(jīng)干擾素γ凈化，移植后中位隨訪48個(gè)月，CP期移植的患者5年生存率為95%±5%，AP期為27%±10%，而急變后移植的患者全部于移植后2年半內(nèi)死亡。預(yù)后分析表明：年齡>40歲和診斷至移植的時(shí)間過(guò)長(zhǎng)為不利因素，而干細(xì)胞來(lái)源(骨髓或外周血)及“體外凈化”對(duì)生存無(wú)影響。
(2)異體干細(xì)胞移植(Allo-SCT)：迄今異體骨髓移植(Allo-BMT)是惟一可以治愈CML的手段。CP移植的存活率比在AP或BP好，且復(fù)發(fā)率低。CP、AP、BP移植后3年存活率分別為55%～70%、10%～30%、0～20%，復(fù)發(fā)率分別為20%、50%和75%。BMT前接受過(guò)BUS治療的患者療效差，且3年無(wú)病生存率(DFS)為45%，而接受過(guò)HU治療者則可為61%。IFN-a治療對(duì)BMT治療療效無(wú)影響。各種預(yù)處理方案如Cy+TBI、白消安(BUS)+Cy對(duì)療效無(wú)明顯影響。Allo-BMT的主要移植相關(guān)死亡原因是GVHD。去T細(xì)胞Allo-BMT雖然可以降低GVHD發(fā)生率，但復(fù)發(fā)率則明顯增高，提示移植物抗白血病(GVL)效應(yīng)是Allo-BMT治療CML顯示療效的重要因素。
盡管Allo-BMT治療CML取得了滿意的效果，但僅有20%～25%的患者有HLA匹配的同胞供體。近年來(lái)，對(duì)無(wú)關(guān)供體的Allo-BMT治療CML的研究已取得了可喜的成績(jī)，2年DFS為31%，但其移植失敗率高達(dá)16%，Ⅲ和Ⅳ級(jí)急性GVHD發(fā)生率約為54%，嚴(yán)重慢性GVHD亦高達(dá)52%。
最近已有研究表明應(yīng)用異體外周血干細(xì)胞移植比Allo-BMT、移植后髓系和免疫重建要快，二者近期療效相似，遠(yuǎn)期療效尚待確定。此外，相關(guān)的/無(wú)關(guān)的臍血移植、非骨髓清除性造血干細(xì)胞移植也有初步報(bào)道。
為了更好地指導(dǎo)臨床選擇合適的患者進(jìn)行異體外周血和骨髓移植，歐洲外周血和骨髓移植組根據(jù)3142例患者的資料，提出了預(yù)后判定積分系統(tǒng)。根據(jù)該積分系統(tǒng)，積分為0、1、2、3、4、5和6的患者其5年無(wú)病生存率分別為72%、70%、62%、48%、40%、18%和22%，移植相關(guān)死亡率為20%、23%、31%、46%、51%、71%和73%。
異基因移植后復(fù)發(fā)患者的治療包括第2次移植，rIFN-α和供體白細(xì)胞輸注(donor Leukocyte infusion，DLI可使約75%患者再獲CR，血液學(xué)復(fù)發(fā)患者8年存活率可達(dá)60%，細(xì)胞遺傳學(xué)復(fù)發(fā)患者8年存活率約80%，達(dá)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)療效的中位時(shí)間為4～6個(gè)月，那些細(xì)胞遺傳學(xué)/血液學(xué)復(fù)發(fā)者、移植時(shí)為第一次慢性期(CPI)、移植后緩解時(shí)間1年以上、移植后無(wú)慢性GVHD、為嵌合體造血的患者療效較佳。
7.急變期的治療 急性髓系細(xì)胞變患者可采用原發(fā)性AML治療方案，但CR率<20%，且完全緩解期僅幾周或幾個(gè)月。25%～35%的急變患者為急淋變或雙表型白血病變，盡管采用VDLP方案約60%的患者有效，約有1/3患者可返回CP2，但其總生存率亦僅為4～6個(gè)月，造血干細(xì)胞移植3年DFS可達(dá)15%～20%。
8.新的治療方法
(1)“良性”祖細(xì)胞篩選和擴(kuò)增：已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)在CML患者骨髓CD34 、HLA-DR-組分中可以富集Ph-的造血祖細(xì)胞，因此可以據(jù)此篩選非白血病性干/祖細(xì)胞，通過(guò)體外擴(kuò)增后用于移植。另一種方法是根據(jù)“正?！奔?xì)胞和白血病細(xì)胞對(duì)細(xì)胞因子的不同反應(yīng)，用干細(xì)胞因子缺陷的基質(zhì)來(lái)進(jìn)行長(zhǎng)期培養(yǎng)有利于“良性”細(xì)胞增長(zhǎng)等特征來(lái)進(jìn)行細(xì)胞的功能篩選?？梢灶A(yù)測(cè)，隨著富集和擴(kuò)增方法的不斷改進(jìn)，富集Ph-細(xì)胞進(jìn)行體外擴(kuò)增后用于移植是今后CML的治療方向之一。
(2)反義寡核苷酸：以BCR/ABL為靶標(biāo)設(shè)計(jì)的反義寡核苷酸(amtisense oligonucleotide)可以降低BCR/ABL的轉(zhuǎn)錄水平和體外培養(yǎng)的CML細(xì)胞的增長(zhǎng)(可能通過(guò)誘導(dǎo)凋亡)，現(xiàn)主要用作CML自身干細(xì)胞移植的“凈化”。已有用BCR/ABL和C-MYB反義寡核苷酸體外凈化后骨髓成功植活和獲部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的初步報(bào)道。反義寡核苷酸聯(lián)合化療藥物方案現(xiàn)已在SCID小鼠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)可顯著延緩白血病的發(fā)生。
(3)基因治療：已有用反轉(zhuǎn)錄病毒載體構(gòu)建的BCR/ABL反義基因聯(lián)合一個(gè)甲氨蝶呤(MT)X耐藥基因的所謂“雙基因治療策略”的報(bào)道，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該方法可用于CML自身干細(xì)胞移植體外凈化和移植后化療，以進(jìn)一步根除微小殘留病。
(4)免疫調(diào)節(jié)治療：現(xiàn)已有具有免疫源性的P210 BCR/ABL融合片段和結(jié)合主要組織相容性工類抗原等位基因復(fù)合物多肽的報(bào)道，亦已建立識(shí)別BCR/ABL表達(dá)細(xì)胞的肽特異性CD4 T細(xì)胞系，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)利用肽特異性CD4 T細(xì)胞可以使P210 b3a2產(chǎn)物降解。這些結(jié)果提示可以用人T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤相關(guān)抗原的識(shí)別來(lái)進(jìn)行CML的治療。此外，有治療潛能的還有白介素-2激活NK細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞。CML患者自身NK細(xì)胞能抑制CML祖細(xì)胞生長(zhǎng)，因此，可利用自身激活的NK細(xì)胞經(jīng)體外擴(kuò)增后用于自身干細(xì)胞移植凈化和CML免疫治療。最近，又有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CML患者骨髓體外培養(yǎng)獲得的樹(shù)狀突細(xì)胞能刺激自身細(xì)胞，并具有抗增殖作用，而抗正常骨髓活性極低，提示該方法可用于CML的過(guò)繼免疫治療。
9.治療策略的選擇 隨著CML治療方法的不斷增多，如何根據(jù)病人具體情況制訂出一個(gè)最佳的個(gè)體化治療方案已成為每位血液學(xué)工作者面臨的一個(gè)問(wèn)題，已提出了幾個(gè)CML治療選擇模式;最近美國(guó)血液學(xué)會(huì)組織全世界CML專家詳盡分析了迄今發(fā)表的CML治療較有價(jià)值的文獻(xiàn)資料，提出一個(gè)CML治療指南：①首先根據(jù)患者年齡、身體狀況，是否有相關(guān)的或無(wú)關(guān)的骨髓供體決定是否進(jìn)行干細(xì)胞移植;②如果選擇非移植治療方案則應(yīng)作出一個(gè)詳盡的給藥方案，如，用rIFN-a，必須對(duì)其劑量、療程是否聯(lián)用羥基脲或阿糖胞苷作出決定;③應(yīng)制定一個(gè)系統(tǒng)計(jì)劃來(lái)觀察細(xì)胞遺傳學(xué)療效程度和起效時(shí)間及分子生物學(xué)療效;④一旦明確了診斷和治療意見(jiàn)，作出涉及治療療效和病人意愿的改動(dòng)時(shí)必須經(jīng)過(guò)審查。
(二)預(yù)后
目前尚無(wú)可靠的預(yù)測(cè)方法，但是大量研究證實(shí)：年齡、脾臟大小、血小板計(jì)數(shù)、外周血或骨髓中原始細(xì)胞比例、嗜堿性粒細(xì)胞比例均為影響預(yù)后的因素。1984年Sokal提出一個(gè)預(yù)測(cè)危險(xiǎn)比率(risk ratio，RR)的公式，以年齡(年)、脾(肋中線下cm)、血小板數(shù)(109/L)及血中原粒細(xì)胞數(shù)(%)為變量。公式如下：
RR=｛0.0116(年齡-43.4)+0.0345(脾-7.51)+0.188［(血小板數(shù)/700)2-O.563］+0.087(原粒-2.10)｝
RR<0.8為低危，RR<0.8～1.2為中危，RR>1.2為高危。有資料表明低危組中位存活期為60個(gè)月，中危組為46個(gè)月，高危組32個(gè)月。但是對(duì)于接受IFN治療的患者，此公式的判斷結(jié)果不肯定，而對(duì)IFN治療的反應(yīng)則是影響預(yù)后的重要因素。
參看
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| 血液 |
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| 白血病 和 白血球 |
| 淋巴系統(tǒng): 淋巴性白血病 (急性, 慢性) | 淋巴瘤 (霍奇金淋巴瘤, 非霍奇金淋巴瘤) | 淋巴增生 | 骨髓癌 (多發(fā)性骨髓癌, 質(zhì)漿細(xì)胞瘤) |
| 骨髓: 骨髓性白血病 (急性, 慢性) | 骨髓增殖性疾病 (原發(fā)性血小板增多癥, 紅血球增多癥) | 骨髓成形不良癥候群 | 骨髓纖維化 | 嗜中性白血球過(guò)低癥 |
| 紅血球 |
| 貧血 | 血色病 | 鐮狀細(xì)胞貧血 | 地中海貧血 | 溶血性貧血 | 再生不良性貧血 | 蠶豆癥 | 遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥 | 遺傳性橢圓形紅血球增多癥 | 其他血紅蛋白病 |
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