甲氨蝶呤注射液
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甲氨蝶呤注射液（Methotrexate Injection），商品名密都、密都錠。1.抗腫瘤治療，單獨用于乳腺癌，妊娠性絨毛膜癌，惡性葡萄胎或葡萄胎； 2.抗腫瘤治療(聯(lián)合使用)急性白血病(特別是急性淋巴細胞性白血病或急性髓細胞性白血病)，Burkitts淋巴瘤，晚期淋巴肉瘤(Ⅲ和Ⅳ期，Peter氏階段系統(tǒng))和晚期蕈樣真菌病； 3.鞘內(nèi)注射治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癌(只能使用等滲制劑)； 4.大劑量治療單獨用本品或與其它化療藥物聯(lián)合應(yīng)用治療成骨肉瘤、急性白血病、支氣管原癌和頭頸部上皮癌。大劑量應(yīng)用本品時，必須用甲酰四氫葉酸進行解救。甲酰四氫葉酸(葉酸)可與甲氨蝶呤競爭進入細胞內(nèi)，在大劑量甲氨蝶呤應(yīng)用時可保護正常細胞免受損害； 5.銀屑病化療：本品可用于治療嚴(yán)重、已鈣化性、對常規(guī)療法不敏感的致殘性銀屑病，但因使用是有較大危險，應(yīng)在經(jīng)過活檢及皮膚科醫(yī)生確診后使用。
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甲氨蝶呤注射液的副作用（不良反應(yīng)）
潰瘍性口腔炎、白細胞減少、惡心及腹部不適是常見不良反應(yīng)。其他報告的癥狀有全身不適、非常疲倦、寒戰(zhàn)發(fā)熱、眩暈及對感染的抵抗力減低。不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度一般看來是劑量依賴性的。曾報告過各系統(tǒng)的不良反應(yīng)。皮膚：紅斑疹、搔癢、蕁麻疹、對光敏感、皮膚脫色、脫發(fā)、魚鱗癬、末梢血管擴張、痤瘡、癤瘡。在牛皮癬病人曾報告皮膚潰瘍。血液：骨髓抑制、白細胞減少、血小板減少、貧血、球蛋白過低癥，各部位的出血、敗血癥。消化系統(tǒng)：齒齦炎、喉炎、口腔炎、厭食、下瀉、吐血、黑便、胃腸潰瘍及出血、腸炎、肝毒性導(dǎo)致急性肝萎縮、壞死、脂肪變性、門脈周圍纖維化或肝硬化。偶見甲氨蝶呤作用干腸粘膜而導(dǎo)致吸收不良或毒性巨結(jié)腸。泌尿生殖系統(tǒng)：腎功能不良、氮質(zhì)血癥、膀胱炎、血尿、卵子生成或精子生成不良、暫時性精子缺乏癥、月經(jīng)功能不良、不育、流產(chǎn)、胚胎缺損、嚴(yán)重腎病。肺臟系統(tǒng)：間質(zhì)性肺炎、慢性間質(zhì)性阻塞性肺病，呼吸困難、胸痛、低血氧癥、死亡。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、嗜唾、視蒙、失語、偏癱及驚劂均可發(fā)生，可能與動脈內(nèi)插管的出血及合并癥有關(guān)。驚厥、麻痹、格林巴利（Guillain-Barre）綜合癥及腦脊液壓升高則見于鞘內(nèi)注射之后。用低劑量后，偶有病人報告暫時性、敏銳的識別障礙、情緒改變及不常見的顱部感覺異常。對高劑量甲氨蝶呤靜注于曾用腦脊髓照射過的病人曾報告有白質(zhì)腦病。與應(yīng)用甲氨蝶呤有關(guān)的或可歸咎于它的其他反應(yīng)，如代謝的改變、引起糖尿病。骨質(zhì)疏松作用、組織細胞的異常改變及甚至猝死均曾報告過。
甲氨蝶呤注射液禁忌癥
甲氨蝶呤一般禁用于腎功能不良的病人。
治療牛皮癬時，甲氨蝶呤禁忌用于孕婦及營養(yǎng)不良的病人、嚴(yán)重肝、腎功能不良者或原有血液病，如骨髓增生低下、白細胞減少癥、血小板減少癥或貧血的病人。
甲氨蝶呤忌用于明顯或?qū)嶒炇易C據(jù)表明免疫不良綜合癥者。
婦女口服甲氨蝶呤者禁忌哺乳
服用甲氨蝶呤注射液須注意的事項
甲氨蝶呤有很大可能性發(fā)生毒性，這常是劑量依賴性。醫(yī)生必須熟悉該藥的各種特性及其已確立的臨床用途。病人必須保持于適當(dāng)?shù)谋O(jiān)督下，以便可能的毒性或不良反應(yīng)的體征或癥狀可以盡早測出。治療前及定期的血液學(xué)估價對于化療中應(yīng)用甲氨蝶呤是首要的。因為它有造血系統(tǒng)抑制作用。這點可以突然發(fā)生及在看來安全的劑量下發(fā)生，而任何血細胞計數(shù)顯著的下降表明要立即停藥，及作適當(dāng)?shù)闹委??？偟膩碚f，惡性腫瘤病人已有原存在的骨髓增生不良者，甲氨蝶呤必須小心應(yīng)用。 因為甲氨蝶呤主要由腎排泄，在腎功能不良時應(yīng)用，可導(dǎo)致藥物蓄積，從而引起毒性，或甚至增加腎損害。在甲氨蝶呤治療之前及過程中，必須測定病人的腎臟狀態(tài)。如存在明顯的腎功能不良必須小心行事，藥物劑量必須減少或停藥，直至腎功能改善或恢復(fù)為止。甲氨蝶呤曾伴有肺毒性，它可能是致死性。病人發(fā)生肺部表現(xiàn)（見警告項下）者，必須停藥及必須進行小心的臨床估價。必須進行下列實驗室試驗，作為臨床估價的一部分，及要在甲氨蝶呤治療中監(jiān)測病人。這包括：全血象、血細胞壓積、尿分析、腎及肝功能試驗。推薦作胸部X線檢查。這些試驗必須在治療前，過程中及治療后進行。如用高劑量及長時治療后要追蹤的話，重要的是作肝活檢或骨髓試驗。如懷疑有甲氨蝶呤引致的肺疾病，則肺功能試驗可能有用。特別如果有基線測量則更為必要。有感染、消化性潰瘍，潰瘍性結(jié)腸炎、衰弱者、很幼小及老年人應(yīng)用甲氨蝶呤必須極端小心。如在治療期間存在深度白細胞減少，則可發(fā)生細菌性感染或引起危險。此時，必須停藥并應(yīng)用適當(dāng)?shù)?a href="/w/%E6%8A%97%E7%94%9F%E7%B4%A0" title="抗生素">抗生素治療。如發(fā)生嚴(yán)重的骨髓抑制，則可能要求輸血、輸血小板。當(dāng)考慮用甲氨蝶呤于化療時，臨床醫(yī)生必須估計其需要及藥物可能的價值與危險性、不良反應(yīng)或毒性作用的對比。如及早發(fā)現(xiàn)則大多數(shù)不良反應(yīng)是可逆的。如這些反應(yīng)確已發(fā)生，劑量必須減少或停藥，而適當(dāng)?shù)募m正措施應(yīng)予采取。當(dāng)再用甲氨蝶呤治療時，必須小心，而對進一步用藥的必要性要作足夠的改變，且對毒性可能再發(fā)，應(yīng)保持警覺性。腎功能不良者，或有第三儲庫如腹水或大量胸水存在的病人，不應(yīng)使用大劑量。必須小心監(jiān)測腎功能及血清藥物水平，以便發(fā)現(xiàn)可能的毒性及延長使用甲酰四氫葉酸鈣的必要性。推薦對尿液進行堿化及增加尿量，以便防止薌在酸性尿中沉積于腎臟。致癌性、致突變性及生殖功能不良甲氨蝶呤被考慮為可以致癌。然而，仍要求大量流行病學(xué)研究以確定其致癌可能性的大小。曾報告甲氨蝶呤可引起染色體損傷。甲氨蝶呤可引起卵子生成及精子生成不良。因此，在育齡男女應(yīng)采取適當(dāng)步驟避免在甲氨蝶呤治療期間懷孕。停用甲氨蝶呤后遺傳異常的危險仍存在。因此，建議停用甲氨蝶呤一定期間（最小8周）內(nèi)，男女應(yīng)避免性交而導(dǎo)致懷孕，從而保證正常性細胞的再確立。
甲氨蝶呤注射液的用法用量
注意：同種藥品可由于不同的包裝規(guī)格有不同的用法或用量。本文只供參考。如果不確定，請參看藥品隨帶的說明書或向醫(yī)生詢問。 a）抗癌化療較宜選用甲氨蝶呤片劑口服，由于吸收快，且可達到效血清水平，推薦口服甲氨蝶呤應(yīng)空腹服用。甲氨蝶呤鈉鹽可肌注、靜脈、動脈或鞘內(nèi)注射。非等滲的甲氨蝶呤注射不能作鞘內(nèi)用。將mg/kg體表面積的比率為1：30，可作一個指南。轉(zhuǎn)化因子依年齡及軀體組成而變動于1：20至1：40。 滋養(yǎng)細胞腫瘤 常用劑量為15～30mg口服或肌注，連用5天。如果所有毒性體征均已消失。經(jīng)過一或多周期，可給予次一療程。一般應(yīng)用3～5療程。治療的療效一般由24小時尿中絨毛膜促性腺激素（CGH）的定量分析來估價，此值必須恢復(fù)到正?；虻陀诿?4小時50IU，一般經(jīng)3～4療程后達到，一般在4～6周后可測量的病變發(fā)生完全消散。一般推薦在CGH正?；笤儆?～2療程。每個用藥療程前，小心的臨床估價是必要的。甲氨蝶呤與其他化療藥合用循環(huán)聯(lián)合化療均曾報告作為很常用的。因為葡萄胎可先于絨癌。用甲氨蝶呤的預(yù)防性化療曾被推薦使用。侵襲性絨毛膜腺瘤被考慮為葡萄胎的侵襲性形式。甲氨蝶呤用于此病，劑量與推薦于滋養(yǎng)葉腫瘤所用者相似。乳癌持久的循環(huán)聯(lián)合化療用環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶曾得良好療效，當(dāng)用于原發(fā)性乳癌而有陽性腋窩淋巴結(jié)者，作根治性乳癌切除術(shù)后，作鞘助化療。甲氨蝶呤劑量為40mg/m2，第1及第8天靜注。 白血病 急性（淋巴母細胞性）白血病在兒童及青春期者為目前化療中療效最高者。在青年在人及較老病人，較難達到臨床緩解，且較常發(fā)生早期復(fù)發(fā)，在慢性淋巴白血病有適當(dāng)療效的預(yù)后不大鼓舞。 口服甲氨蝶呤3．3mg/m2 加上潑尼松每日60mg/m2 ,曾在淋巴母細胞白血病用于誘導(dǎo)緩解。當(dāng)緩解及全身臨床改善已經(jīng)達到，則用甲氨蝶呤30mg/m2 口服或肌注，每周2次，可作維持用。這種療法一般4～6周之內(nèi)預(yù)期在50%病人產(chǎn)生緩解。交替地，每14天靜脈注射2．5mg/kg。如發(fā)生復(fù)發(fā)，重復(fù)開始的誘導(dǎo)緩解方案?？稍佾@得誘導(dǎo)緩解。近來介紹了各種烷化劑與抗葉酸劑的各種聯(lián)合，供誘導(dǎo)緩解及維持解有各種劑量方案。包括甲氨蝶呤同時給各種藥物的多藥治療，看來供急性及慢性白血病都獲得更多的支持。 急性粒細胞白血病在兒童較少見，而在成人則常見。白血病對化療反應(yīng)差的類型緩解期短而復(fù)發(fā)常見。對藥物的抗藥性迅速發(fā)生。腦膜白血病白血病病人可發(fā)生白血病侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)。這可表現(xiàn)為特證性體征與癥狀或無癥狀，而只能通過檢查腦脊液（CSF），在這類病例可含白血病細胞而得到診斷。因此，在所有白血病病人的CSF必須檢查。由于甲氨蝶呤從血清透入CSF很少，為了適當(dāng)?shù)闹委?，必須鞘?nèi)注射藥物。只有無防腐劑的甲氨蝶呤才可作鞘呤才可作鞘內(nèi)注射?，F(xiàn)常實用甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射以作預(yù)防用于所有急性淋巴細胞性白血病病例。 作鞘內(nèi)注射后，甲氨蝶呤在CSF中分布，其溶積取于年齡非體表面積。出生時CSF約為成人的40%，幾年后達到成人的體積。按年齡推薦的劑量如下：年齡（歲）＜1歲 1 2 3歲以上劑量（mg）4 8 10 12 有某些指示看來用推薦量在小于4個月的嬰兒及70歲以上成人的急性毒性會增加，因而要減量。用于治療腦膜白血病，可以2-5天間隔應(yīng)用甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射，然而有些資料指出，在少于一周再用可導(dǎo)致毒性增加。應(yīng)用甲氨蝶呤直至CSF中細胞數(shù)目恢復(fù)正常，然后再應(yīng)用一劑藥物。為了預(yù)防腦膜白血病病人所用劑量與治療相同，不過用藥間隔不同。在這方面建議醫(yī)生參考醫(yī)學(xué)文獻。 大劑量可引起驚厥。任何作銷內(nèi)注射均可發(fā)生不良反應(yīng)，且其性質(zhì)常屬神經(jīng)學(xué)性。鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤后，可在全身循環(huán)中以明顯的濃度出現(xiàn)，并可引起全身性的甲氨蝶呤毒性。因此，用本藥作全身抗白血病治療時，必須適當(dāng)調(diào)整劑量，減量或停藥。中樞神經(jīng)系統(tǒng)灶性白血病侵犯可能對鞘內(nèi)化療無效，最好用放射治療來治療。 淋巴瘤 治療I及II期Burkilt淋巴瘤，甲氨蝶呤的常用劑量為每天10～25mg，用4～8天。對III期者，甲氨蝶呤常與其他抗癌藥物同用，對各期常用幾個療程的藥物治療，以7～10天休息期相間歇。 III期淋巴瘤可能對加有甲氨蝶呤每天0．625mg～2．5mg/kg的聯(lián)合治療有效。甲氨蝶呤用于治療霍奇金病無價值。蕈樣肉芽腫 用于治療蕈樣肉芽腫甲氨蝶呤劑量一般為25～10mg每天口服，用數(shù)周至數(shù)月。根據(jù)病人的療效反應(yīng)及血象監(jiān)測決定起始劑量及劑量的調(diào)整。甲氨蝶呤亦可以50mg每周一次肌注，或25mg每周2次肌注應(yīng)用。甲氨蝶呤看來可在受治病人的50%引起臨床緩解。高劑量治療必須閱讀近期出版的文獻以了解詳細。在不同研究中，取決于疾病的性質(zhì)與嚴(yán)重性，研究者的經(jīng)驗不同，劑量方案可以有相當(dāng)大的變動。必須強調(diào)高劑量必須只可由資格的專家，并在具有必須設(shè)備的醫(yī)院中應(yīng)用。 為了防止甲氨蝶呤在腎小管中沉淀，病人必須在注射大劑量（＞200mg）后，2天內(nèi)飲入大量液體，以保持足夠尿量，并在以后連續(xù)用碳酸氫鈉最少24小時，以保持尿液堿化。（b）牛皮癬化療對病人必須充分告知治療所涉及的危險，并由醫(yī)生持續(xù)監(jiān)察。在開始用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤治療期間及在休息期后再開始甲氨蝶呤治療前，必須根據(jù)病史、醫(yī)生檢查及實驗室試驗，以測定腎功能、肝功能及血液細胞（如血細胞汁、尿分析、血清肌肝、肝功能研究，如有需要則作肝活檢）。要采取措施避免甲氨蝶呤治療后最少8周不能懷孕。有3種常用的劑量方案形式：（1）每周口服或注射間歇的大劑量；（2）分次劑量在36小時期間間歇口服；（3）每日口服中間休息一段時間；所有方案必須根據(jù)個別病人不斷調(diào)整。推薦在開始治療前一周，注射單一試驗劑量5～10mg，以測定有無任何異性反應(yīng)。對70kg體重成人的劑量方案：（1）每周一次方案10～25mg，口服、肌注或靜注，每周用直至達到適當(dāng)療效。每周劑量不得超過50mg。（2)分次劑量方案：每隔12小時口服2．5mg，連用3劑，或每隔8小時用4劑，每周一次。每周劑量不得超過30mg。（3)每天給藥方案：每日口服2．5mg，連用5天，繼而休息最少2天。每日劑量不得超過6．25mg。每個方案的劑量可逐步調(diào)整，以獲得最佳臨床療效，而不超過最大耐受量。達到最佳療效后，每個劑量方案必須減到最低可能的劑量，及最長的休息期，普通的局部治療盡可能必須等待恢復(fù)。穩(wěn)定性 液體安瓶無防腐劑，因而必只用一次，剩馀即棄去。甲氨蝶呤注射可用氯化鈉0．9%，5%葡萄糖液，Hartmann氏液，林格氏液及5%葡萄糖溶于氯化鈉注射液稀釋到1mg/ml濃度，如貯存在室溫，有或無螢光下，可保持效價24小時。然而，由于有微生物污染危險，混合后溶液的輸注必須配合即用，在任何情況下，此過程必須24小時內(nèi)完成?；旌虾笕芤罕仨毐４嬗?-80C。小心藥劑師：因其可引起嚴(yán)重毒性，甲氨蝶呤治療要求醫(yī)生密切監(jiān)察病人。藥劑師一次不得發(fā)藥超過7天，同一處方再給藥只能由醫(yī)生的直接醫(yī)囑（口頭或出面）。過量一旦看見消化道潰瘍或出血、下瀉或造血系統(tǒng)明顯的抑制，應(yīng)立即停用甲氨蝶呤。甲酰四氫葉酸鈣（Lcucovorin Calcium）是中和甲氨蝶呤對造血系統(tǒng)即發(fā)毒性很強的藥物。在一般情況下，當(dāng)懷疑有過量時，甲酰四氫葉酸用量必須等于或高于所給的甲氨蝶呤劑量，并應(yīng)用越快越好，最好在第一小時之內(nèi)，在這以后療效就差得多。甲酰四氫葉酸鈣可作靜脈輸注，劑量在12小時內(nèi)可達75mg，繼以每6小時12mg肌注，用4濟。當(dāng)甲氨蝶呤平均劑量看來有不良反應(yīng)，則用甲酰四氫葉酸鈣每6小時肌注6～12mg.，用4劑。推薦水化及用碳酸氫鈉堿化尿液，用以防止甲氨蝶呤或其代謝物在腎小管中沉淀。用甲氨蝶呤治療的病人應(yīng)該建議增加攝入液體。
甲氨蝶呤注射液藥物相作用
因為有部分甲氨蝶呤與血清蛋白結(jié)合，由于被某些藥物，如水楊酸類、磺胺類，苯妥英、四環(huán)素，氯霉素及對氨苯甲酸等所置換，而導(dǎo)致毒性可增加。這些藥物，尤其水楊酸類與磺胺類不能同時給予，直至這些影響的意義已確定為止。 合用青霉素時，甲氨蝶呤從體內(nèi)排泄可明顯減少，有甲氨蝶吟中毒的一定危險性。含有葉酸或其衍生物的維生素制劑可減低甲氨蝶呤的效力。用高劑量甲氨蝶呤之前或同時不得使用非甾體抗炎藥（NSAIDS）。此類藥可提高并延長甲氨蝶呤血清水平，導(dǎo)致嚴(yán)重血液學(xué)腸胃及毒性而死亡。當(dāng)非甾體抗炎藥或水楊酸類與低劑量甲氨蝶呤同時用時，仍要小心。這些藥物曾報告在動物模型中可減低甲氨蝶呤從腎小管分泌，而可增強毒性。 丙磺舒（Probenecid）可引起甲氨蝶呤血漿半衰期及其以后的血中水平增加。別嘌呤醇（Allopurinol）與甲氨蝶呤與可能有腎毒性的化療劑，如順鉑合用，則必須小心。
甲氨蝶呤注射液成分或處方
甲氨蝶呤注射液藥理作用
甲氨蝶呤是抗代謝性抗癌藥，它通過競爭性抑制二氫葉酸還原酶（DHFR）面起細胞毒作用，該酶能將葉酸還原成四氫葉酸。抑制四氫葉酸導(dǎo)致DNA合成及細胞增殖受干擾。有很高的細胞增殖率的組織，如惡性細胞、骨髓，胚胎細胞，上皮，頰部及小腸粘膜及膀胱細胞一般地均對甲氨蝶呤的作用較敏感。在牛皮癬病人的皮膚上皮細胞的增殖率一般比正常皮膚大為增加。這種增殖率的差異提供了應(yīng)用甲氨蝶呤控制牛皮癬過程的基礎(chǔ)。
甲氨蝶呤注射液貯藏方法
甲氨蝶呤注射液應(yīng)貯存于25C之下，避光，甲氨蝶呤片劑應(yīng)貯存于30C之下。
市場上的甲氨蝶呤注射液
- 密都
- 生產(chǎn)企業(yè)：Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG
- 批準(zhǔn)字號：注冊證號H20080250
- 包裝規(guī)格：5ml:50mg
- 密都
- 生產(chǎn)企業(yè)：Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG
- 批準(zhǔn)字號：注冊證號 H20080250
- 包裝規(guī)格：5ml:50mg
- 密都錠
- 生產(chǎn)企業(yè)：Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG
- 批準(zhǔn)字號：注冊證號H20080239
- 包裝規(guī)格：50ml:5g
- 密都
- 生產(chǎn)企業(yè)：Ebewe Pharma Ges.m.b.H.Nfg.KG
- 批準(zhǔn)字號：注冊證號 H20080251
- 包裝規(guī)格：5ml:0.5g
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