藥理學(xué)
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藥理學(xué)(pharmacology)是研究藥物與機(jī)體（包括病原體）之間相互作用及其規(guī)律和作用機(jī)制的一門學(xué)科。藥理學(xué)pharmacology 主要指研究有關(guān)使用化學(xué)物質(zhì)治療疾病時(shí)引起機(jī)體機(jī)能變化機(jī)制的學(xué)問(wèn)。德國(guó)人施米德貝爾（1838—1921）首創(chuàng)的實(shí)驗(yàn)藥理學(xué)成為近代藥理學(xué)的基礎(chǔ)。藥物同毒物有時(shí)也難于嚴(yán)密區(qū)分，藥理學(xué)實(shí)際上也以毒物為研究對(duì)象，因此把藥理學(xué)中特別關(guān)于醫(yī)藥治療方面的應(yīng)用作為藥物學(xué)（原意為藥餌學(xué)），與以毒物為對(duì)象的毒物學(xué)（toxicology），相區(qū)別。
第一，藥理是醫(yī)學(xué)院校必修的一門課，指導(dǎo)臨床用藥。
第二，評(píng)價(jià)藥物療效以及在經(jīng)濟(jì)上面和其他方面有些什么不同。
第三，藥理學(xué)是生命科學(xué)的重要組成部分。這里面有兩個(gè)方面：一方面藥物通常除了指導(dǎo)臨床用藥，還有工具藥，進(jìn)一步用于研究，對(duì)學(xué)術(shù)發(fā)展有極大的推動(dòng)作用；第二藥物研究本身就是生命科學(xué)重要的部分。這一點(diǎn)我想從諾貝爾獲得者的比例來(lái)講，諾貝爾獲得者在藥理學(xué)或者是藥物獲得者占30％以上，這就說(shuō)明藥理學(xué)在生命科學(xué)中重要地位。比如說(shuō)五十年來(lái)、九十年代等藥理的發(fā)現(xiàn)，這些對(duì)人類都有極大的提高，同時(shí)對(duì)科學(xué)有極大的發(fā)展。
目錄 |
藥理學(xué)的作用
一個(gè)是藥物如何影響機(jī)體，我們稱之為藥物效力動(dòng)力學(xué)。還有一方面，這是指藥物如何影響機(jī)體。那么藥物進(jìn)入機(jī)體以后，對(duì)機(jī)體是一個(gè)異物，機(jī)體反過(guò)來(lái)影響藥物，那么機(jī)體如何影響藥物也是藥理學(xué)研究的題目，叫做藥物代謝動(dòng)力學(xué)，所以是兩個(gè)方面，一般藥物效力動(dòng)力學(xué)比藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究多，近年來(lái)隨著新藥更多的研發(fā)，以及藥物更合理的藥物，那么藥物代謝動(dòng)力學(xué)的研究也是越來(lái)越多。
隨著學(xué)科的不斷分支，藥理學(xué)也出現(xiàn)了分支。例如：獸醫(yī)藥理學(xué)，專門研究畜禽類藥物以及其對(duì)畜禽相互作用。
藥理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史
1、早期的經(jīng)驗(yàn)積累，如：
★公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》，收載藥物365種，許多藥物的作用和應(yīng)用被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)承認(rèn)。
★唐代的《新修本草》，是我國(guó)第一部藥典，收載藥物884種。
★明朝李時(shí)珍的《本草綱目》，是一科學(xué)巨著，歷時(shí)27載，全書190萬(wàn)字、共52卷、收載藥物1892種、方劑11000多條、插圖1160幅。全世界廣為傳播，是藥物發(fā)展史上的光輝一頁(yè)。
2、相關(guān)學(xué)科的發(fā)展
★天然藥物活性成分的提?。喝?a href="/w/%E5%90%97%E5%95%A1" title="嗎啡">嗎啡、奎寧、阿托品、依米丁、士的寧、可卡因等。
★化學(xué)、生理學(xué)的進(jìn)展促成了藥理學(xué)的誕生，R. Buchheim創(chuàng)建了藥理學(xué)學(xué)科，成為全世界第一位藥理學(xué)教授。
★藥理學(xué)與相關(guān)學(xué)科相互滲透，彼此借鑒和促進(jìn)，已衍生出許多分支學(xué)科。
藥理學(xué)在新藥研究與開(kāi)發(fā)中的地位
新藥的定義：指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。新藥研究過(guò)程大致可分為臨床前研究、臨床研究和上市后藥物監(jiān)測(cè)(post-marketing surveillance )三個(gè)階段。
臨床前研究由藥化學(xué)和藥理學(xué)兩部分內(nèi)容組成，前者包括藥物制備工藝路線、理化性質(zhì)及質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等，后者包括以符合《實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理?xiàng)l例》（1998年，中華人民共和國(guó)科技部）的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為研究對(duì)象的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)及毒理學(xué)研究，目的在于保證用藥的安全、有效、可控。臨床前藥理研究是整個(gè)新藥評(píng)價(jià)系統(tǒng)工程中不可逾越的橋梁階段，其所獲結(jié)論對(duì)新藥從實(shí)驗(yàn)研究過(guò)渡到臨床應(yīng)用具有重要價(jià)值。
新藥的臨床研究一般分為四期。Ⅰ期臨床試驗(yàn)是在正常成年志愿者身上進(jìn)行初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，是新藥人體試驗(yàn)的起始階段，為后續(xù)研究提供科學(xué)依據(jù)。I期：開(kāi)放，20~30例，摸索劑量。Ⅱ期臨床試驗(yàn)為隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)，目的是選定最佳臨床應(yīng)用方案。II期：盲法、隨機(jī)，≥100對(duì)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)是新藥批準(zhǔn)上市前，試生產(chǎn)期間，擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，目的在于對(duì)新藥的有效性、安全性進(jìn)行社會(huì)性考察。新藥通過(guò)該期臨床試驗(yàn)后，方能被批準(zhǔn)生產(chǎn)、上市。III期：盲法、隨機(jī)，≥300例。Ⅳ期臨床試驗(yàn)是上市后在社會(huì)人群大范圍內(nèi)繼續(xù)進(jìn)行的受試新藥安全性和有效性評(píng)價(jià)，在廣泛長(zhǎng)期使用的條件下考察療效和不良反應(yīng)，該期對(duì)最終確立新藥的臨床價(jià)值有重要意義。IV期：開(kāi)放，＞2000例。
藥理學(xué)基礎(chǔ)理論
一、藥物的基本作用
（一）藥理作用與藥理效應(yīng)
1.藥物作用 指藥物與機(jī)體細(xì)胞間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性。
2.藥理效應(yīng) 藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同臟器有其選擇性。最基本的藥理學(xué)效應(yīng)包括興奮和抑制。
3.藥理效應(yīng)的選擇性 即藥理效應(yīng)的專一性，是藥物引起機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的范圍。是藥物分類的依據(jù)，又是臨床用藥時(shí)指導(dǎo)用藥和擬定治療劑量的依據(jù)。藥物的選擇性與藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。
4.藥物作用具有兩重性
（1）治療作用：指藥物所引起的符合用藥目的作用。
（2）不良反應(yīng)：指那些不符合藥物治療目的、并給患者帶來(lái)痛苦或危害的反應(yīng)。
（二）藥物的治療作用
1.定義 凡符合用藥目的或達(dá)到防治效果的作用稱為治療作用。
2.分類 按治療目的分為：
（1）對(duì)因治療：針對(duì)病因治療稱為對(duì)因治療，也稱治本。用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病。
（2）對(duì)癥治療：用藥物改善疾病癥狀，但不能消除病因，稱對(duì)癥治療，也稱治標(biāo)。用藥目的在于改善癥狀。
（三）藥物的不良反應(yīng)
凡不符合藥物治療目的并給患者帶來(lái)病痛或危害的反應(yīng)稱為不良反應(yīng)。一般是可以預(yù)知的，且停藥后可以自行恢復(fù)。
1.副作用 藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn)的與治療目的無(wú)關(guān)的作用，一般不嚴(yán)重，難以避免。
2.毒性反應(yīng)用藥劑量過(guò)大或用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，藥物在體內(nèi)蓄積過(guò)多引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，一般比較嚴(yán)重，可以預(yù)知和可避免的。分為：
（1）急性毒性：短期內(nèi)過(guò)量用藥而立即發(fā)生的毒性。
（2）慢性毒性：長(zhǎng)期用藥在體內(nèi)蓄積而逐漸發(fā)生的毒性。致癌、致畸胎、致突變?nèi)路磻?yīng)也屬于慢性毒性范疇。
3.后遺效應(yīng) 指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。
4.停藥反應(yīng) 突然停藥后原有疾病的加劇，亦稱反跳反應(yīng)。
5.變態(tài)反應(yīng)（過(guò)敏反應(yīng)） 是藥物引起的免疫病理反應(yīng)。
6.特異質(zhì)反應(yīng) 某些藥物町使少數(shù)患者出現(xiàn)特異性的不良反應(yīng)，是一種遺傳性生化缺陷。
7.繼發(fā)反應(yīng) 由于藥物治療作用引起的小良反應(yīng)，又稱治療矛盾。
二、藥物的量效關(guān)系
（一）劑量的概念
1.最小有效量（閾劑量或閾濃度） 出現(xiàn)療效所需的最小劑量。
2.治療量指藥物的常用量，是臨床常用的有效劑量范圍，一般為介于最小有效量和極量之間的量。
鞠福建
5.最小中毒量超過(guò)極量，剛引起輕度中毒的量。
6.半數(shù)致死量（LD50）：引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量。
（二）量效關(guān)系及量效反應(yīng)曲線
1.量反應(yīng)藥理效應(yīng)呈連續(xù)增減的量變，可用數(shù)或量的分級(jí)表示，如血壓升降、平滑肌舒縮等。
（1）效價(jià)強(qiáng)度：藥物達(dá)一定藥理效應(yīng)所需的劑量，反映藥物與受體的親和力，其值越小則強(qiáng)度越大。常用產(chǎn)生50％最大效應(yīng)時(shí)的劑量來(lái)表示，稱半數(shù)有效量（ED50）。
（2）效能：藥物達(dá)最大藥理效應(yīng)的能力（增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升），反映藥物的內(nèi)在活性。
（3）藥物的最大效能與效應(yīng)強(qiáng)度含意完全不同，二者并不平行。
2.質(zhì)反應(yīng) 藥理效應(yīng)表現(xiàn)出反應(yīng)性質(zhì)的變化，只能用全或無(wú)，陽(yáng)性或陰性表示，如死亡與生存、驚厥與不驚厥等。
（三）藥物的時(shí)間一效應(yīng)關(guān)系藥物的效應(yīng)隨時(shí)問(wèn)而變化的過(guò)程稱為藥物的時(shí)效關(guān)系。藥物的經(jīng)時(shí)過(guò)程分為：潛伏期、持續(xù)期、殘留期。
三、藥物的構(gòu)效關(guān)系
構(gòu)效關(guān)系（SAR）是指藥物的結(jié)構(gòu)與藥理活性或毒性之間的關(guān)系。實(shí)驗(yàn)證明，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物與相同的靶點(diǎn)可通過(guò)分子間的相互作用而作用而結(jié)合，引起相似或相反的效應(yīng)。藥物與靶點(diǎn)之間相互作用存在必需的基本結(jié)構(gòu)，如逐漸改變其骨架長(zhǎng)短、側(cè)鏈基團(tuán)、立體異構(gòu)或幾何異構(gòu)等均可能影響藥物的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，進(jìn)而影響藥效乃至毒性。因此，構(gòu)效關(guān)系是藥理學(xué)的重要概念，對(duì)于深入認(rèn)識(shí)藥物的作用機(jī)制，比較同類新、老藥物的結(jié)構(gòu)及效應(yīng)的發(fā)展趨勢(shì)；對(duì)于新藥研制，定向設(shè)計(jì)藥物結(jié)構(gòu)；對(duì)于從本質(zhì)上學(xué)習(xí)、掌握藥物作用和指導(dǎo)臨床合理用藥都有重要意義。
SAR的闡明始于磺胺藥的發(fā)現(xiàn)和后續(xù)研究工作。為了定向研制更好的藥物，大量的磺胺結(jié)構(gòu)類似物被合成和進(jìn)行對(duì)比實(shí)驗(yàn)，從而認(rèn)識(shí)到分子結(jié)構(gòu)與藥理活性之間的關(guān)系存在內(nèi)在規(guī)律性，人們開(kāi)始對(duì)藥物的SAR有了初步的認(rèn)識(shí)。隨后，SAR的研究經(jīng)發(fā)展為統(tǒng)計(jì)回歸分析的定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（QSAR）研究，目前已應(yīng)用高性能計(jì)算機(jī)輔助進(jìn)行三維定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系（3DQSAR）研究，即所謂的計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，極大地提高了藥物研發(fā)的效率。隨著對(duì)受體結(jié)構(gòu)信息和藥物三維結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)的不斷深入，分析藥物分子三維結(jié)構(gòu)與受體作用的相互關(guān)系，將更加深入地揭示藥物與受體相互作用的機(jī)制。
四、藥物安全性評(píng)價(jià)
1.治療指數(shù)半數(shù)斂死量和半數(shù)有效量的比值（LD50／ED50），比值越大相對(duì)安全性越大，反之越小。該指標(biāo)的藥物效應(yīng)及毒性反應(yīng)性質(zhì)不明確，這一安全指標(biāo)并不可靠。
2.安全范圍 是ED95～TD5之間的距離，其值越大越安全。藥物的安全性與藥物劑量（或濃度）有關(guān)。
3.安全指數(shù)LD5／ED95 4.安全界限 （LD1一ED99）／ED99。
五、藥物的作用機(jī)制★藥物可通過(guò)以下方面產(chǎn)生藥理效應(yīng)：
1.改變細(xì)胞周圍環(huán)境的理化性質(zhì)。
2.補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的各種物質(zhì)。
3.影響神經(jīng)遞質(zhì)或激素。
4.作用于特定靶點(diǎn)受體、酶、離子通道、載體、核酸、免疫系統(tǒng)和基因等。
5.非特異性作用藥物作用主要與其理化性質(zhì)有關(guān)，而不依賴于化學(xué)結(jié)構(gòu)，并無(wú)特異性作用機(jī)制。
6.參與或干擾細(xì)胞代謝。
7.影響生理物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn).
8.基因治療。
（一）受體的概念和特性
1.受體為糖蛋白或脂蛋白，存在于細(xì)胞膜、細(xì)胞漿或細(xì)胞核內(nèi)，能識(shí)別周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，與藥物相結(jié)合并能傳遞信息和引起效應(yīng)的細(xì)胞成分。
2.配體能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)，分為內(nèi)源性配體和外源性配體。
3.受體的特征①飽和性；②高靈敏度；③可逆性；①高親和性；⑤多樣性。
（二）受體的類型
根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息傳導(dǎo)過(guò)程、效應(yīng)性質(zhì)、受體位置等特點(diǎn)，受體分為四類：
1.離子通道受體。
2.G一蛋白偶聯(lián)受體。
4.細(xì)胞內(nèi)受體。
（三）藥物與受體的相互作用
根據(jù)藥物的親和力和內(nèi)在活性，可將藥物分為激動(dòng)藥與拮抗藥。
1.激動(dòng)藥 能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生相應(yīng)的效應(yīng)，與受體有親和力和內(nèi)在活性。
（1）完全激動(dòng)藥：具有較強(qiáng)的親和力和內(nèi)在活性（α＝1）。
（2）部分激動(dòng)藥：與受體有較強(qiáng)的親和力和較弱的內(nèi)在活性（α<1）。
2.拮抗藥 能阻斷受體活性的配體，與受體有較強(qiáng)的親和力，但無(wú)內(nèi)在活性（α＝0）。
（1）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)同一受體，與受體可逆結(jié)合，量效反應(yīng)曲線平行右移，斜率和高度（Emax）不變。
（2）非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥：不與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)同一受體，或與受體不可逆結(jié)合，量效反應(yīng)曲線右移，斜率降低，高度（Emax）壓低。
（四）藥物與受體相互作用后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第二信使：配體作用于受體后，可誘導(dǎo)產(chǎn)生一些細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)，可作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞物質(zhì)，將信號(hào)進(jìn)一步傳遞至下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，故稱之為第二信使。
現(xiàn)已確定的第二信使包括：環(huán)磷腺苷（cAMP）、環(huán)磷鳥(niǎo)苷（cGMP）、磷酸肌醇（IP3）、甘油二酯（DG）和鈣離子?！ ?/p>
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