急診醫(yī)學(xué)/抗凝藥、溶栓藥
| 醫(yī)學(xué)電子書 >> 《急診醫(yī)學(xué)》 >> 循環(huán)系統(tǒng)疾病急診 >> 心血管病急診藥物臨床藥理學(xué) >> 各別心血管藥物臨床藥理學(xué) >> 抗凝藥、溶栓藥 |
| 急診醫(yī)學(xué) |
|
|
（一）肝素
1．藥理作用 是一種粘多糖硫酸酯，其結(jié)構(gòu)中所含磺胺基有強(qiáng)負(fù)電荷，是抗凝血活性的有效基團(tuán)。肝素有多方面的作用。
（1）抗凝血：對凝血鏈鎖反應(yīng)的多個環(huán)節(jié)，血小板粘附、聚集，以及纖維蛋白溶解系統(tǒng)均有影響。肝素的抗凝活性是由于它與蛋白質(zhì)，尤其凝血因子相互作用而引起。肝素需抗凝血酶Ⅲ為輔因子，凝血酶及凝血因子Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ等，都是具有以絲氨酸為活性中心的蛋白水解酶。肝素與抗凝血酶Ⅲ的賴氨酸殘基結(jié)合，發(fā)生空間構(gòu)象改變，使它易于與活性絲氨酸部位反應(yīng)，因而抑制上述凝血因子的促凝活性，主要抑制凝血酶和激活的凝血因子Ⅹ。由于抑制了在凝血機(jī)制中占中心位置的激活的凝血因子Ⅹ，使凝血酶原不能轉(zhuǎn)為凝血酶；由于也抑制已形成的凝血酶活性，使纖維蛋白原不能轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E7%BA%A4%E7%BB%B4%E8%9B%8B%E7%99%BD" title="纖維蛋白">纖維蛋白，使凝血時(shí)間延長。肝素也抑制凝血酶對Ⅷ、Ⅴ、Ⅷ因子的激活，血小板第3因子釋放等方面的作用。肝素也抑制纖維蛋白所致的血小板聚集。
（2）激活脂蛋白脂肪酶：促使血脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，脂血廓清。
2．藥代學(xué) 口服無效，必需注射。靜滴部分被血小板第4因子中和。主要在肝代謝（80%），休克時(shí)肝血流量減少，代謝減弱。20%以原型尿排出。T1/2依賴于劑量，小劑量時(shí)（<5000IU，靜滴）約為1h；較大劑量時(shí)2～6h。不通過胎盤，不自乳汁排泄，可用于妊娠。
3．治療應(yīng)用 肝素抗凝作用迅速，半減期短，常用于短期內(nèi)需抗凝或口服抗凝劑之前。
適應(yīng)證為治療和預(yù)防血栓形成和栓塞，如嚴(yán)重不穩(wěn)定型心絞痛而預(yù)防心肌梗死；深靜脈炎，肺栓塞，肢體動脈栓塞等；彌漫性血管內(nèi)凝血；心臟外科手術(shù)體外循環(huán)。禁忌證有出血素質(zhì)或凝血障礙患者，活動性潰瘍病，新創(chuàng)口未愈者，產(chǎn)后或先兆流產(chǎn)者，休克，感染性心內(nèi)膜炎，嚴(yán)重肝、腎功能不全及惡性高血壓患者。糖尿病患者慎用，血小板明顯減少患者應(yīng)減量，酸中毒者應(yīng)先糾正酸中毒。阿司匹林、鏈激酶等避免與肝素合用。
國內(nèi)針劑每支12500IU（1ml相當(dāng)100mg）。負(fù)荷量為1mg/kg(或5000IU)，靜注或加入5%～10%葡萄糖液或生理鹽水100ml滴注，每分鐘20～30滴。維持量用1000～1500IU/h，或者每6h靜滴（最好用輸液泵）0.5mg/kg。預(yù)防用低劑量可以5000IU深部皮下（腹壁或骼嵴）注射，每8～12h一次。不宜肌注，因可造成注射部位血腫。還必須根據(jù)病情、病期、有無出血癥狀及實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測隨時(shí)調(diào)整劑量。具體劑量應(yīng)個體化。
凝血時(shí)間（試管法）為實(shí)用監(jiān)測方法，可床旁進(jìn)行。給藥前測，下次給藥前1h重復(fù)，使凝血時(shí)間控制在正常值的2～3倍（20～30min），正常值為8～12min。活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），正常值約35s，做為劑量指標(biāo)宜控制在正常值的1.5～2.5倍（即60～80s）。凝血時(shí)間大于30min，或APTT大于100s則表示已過量。改口服抗凝藥時(shí)，應(yīng)有3～5天重疊。
4．不良反應(yīng) 自發(fā)性出血，為主要的并發(fā)癥，往往因過量或存在禁忌證，宜監(jiān)測以避免。血小板減少（可逆性），偶有過敏反應(yīng)，有蕁麻疹、鼻炎、結(jié)合膜炎、發(fā)熱等。長期使用患者，可發(fā)生暫時(shí)性禿發(fā)、骨質(zhì)疏松等。
當(dāng)肝素引起出血癥狀，或存在禁忌，需迅速中止其作用時(shí)，可用魚精蛋白（Protaminesulfate）中和，1%魚精蛋白5ml可中和肝素50mg(緩慢靜注)。如最后一次肝素注射已2h，魚精蛋白用量可減半。如因心臟手術(shù)、血透析，需迅速中和肝素，魚精蛋白量可為肝素的1.5～2倍。大劑量魚精蛋白本身可引起出血、過敏反應(yīng)等，甚至危及生命。
5．藥物相互作用 阿司匹林及其他水楊酸制劑給予用肝素治療的病人，可能引起出血?？诜鼓庉p度增加肝素作用?？菇M胺藥、洋地黃、奎尼丁、青霉素、四環(huán)素等抑制肝素的抗凝作用。
溶血栓治療是指用藥物（激活劑）激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)，使血漿素原轉(zhuǎn)變成大量血漿素，后者引起纖維蛋白降解，從而加速已形成的血栓溶解。溶血栓治療可使血塊迅速、完全地溶解，但出血并發(fā)癥發(fā)生率也較高。目前用于臨床的主要有鏈激酶、尿激酶，尚在研究中的組織型血漿素原激活劑（TPA）將成為有前途的藥物。
（二）鏈激酶（Streptokinase,SK）
1．藥理作用 為一種間接的血漿素原激活劑（由β-溶血性鏈球菌所產(chǎn)生的非酶蛋白質(zhì)）。它與人血漿素原或血漿素形成復(fù)合物后具有活性。循環(huán)復(fù)合物滲入血栓，并激活吸附、沉積在血栓中的血漿素原，引起血栓內(nèi)在性溶解；循環(huán)中所產(chǎn)生的血漿素和血漿中的抗血漿素結(jié)合，在血栓形成部位釋放，產(chǎn)生血栓的外源性溶解。SK是一種異體蛋白，可以引起免疫反應(yīng)而降低藥物效應(yīng)，并引起過敏反應(yīng)。既往曾有鏈球菌感染的患者，體內(nèi)幾乎均存在抗鏈球菌激酶抗體，故首次劑量必須超過溶栓的需要量以中和這種抗體。
2．藥代學(xué) T1/2為10～12min。
3．適應(yīng)證 肺栓塞；深部靜脈血栓形成；周圍動脈栓塞；急性心肌梗死，癥狀開始6h內(nèi)；動靜脈瘺血栓形成（血透析病人）。
4，禁忌證 絕對禁忌證為活動性內(nèi)出血；新近發(fā)生的腦血管意外、腦腫瘤（2個月內(nèi)），中度的凝血機(jī)制障礙、血小板缺陷或出血素質(zhì)。相對禁忌證為外科大手術(shù)、創(chuàng)傷，或創(chuàng)傷性檢查后未滿10天；未控制的嚴(yán)重高血壓；心房顫動（可能促發(fā)腦栓塞）；妊娠或產(chǎn)后未滿10天；心、肺復(fù)蘇后伴肋骨骨折；原有內(nèi)科出血條件者，如支氣管擴(kuò)張，嚴(yán)重的肝、腎功能不全，膿毒性血栓靜脈炎。
5．用法、劑量 開始治療前應(yīng)測定凝血時(shí)間、凝血酶時(shí)間、活化部分凝血激酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血球積壓，以除外凝血障礙及作為以后監(jiān)測的基準(zhǔn)。
粉劑每瓶100000或600000IU。靜滴時(shí)150萬IU，60min內(nèi)持續(xù)滴注，監(jiān)測上述指標(biāo)以調(diào)整劑量，使凝血酶時(shí)間延長至正常的2～4倍。開始治療前如已用肝素或口服抗凝藥，需等APTT或凝血酶原時(shí)間恢復(fù)后再開始本藥治療，用本藥后需再用肝素治療以預(yù)防血栓形成再發(fā)。
6．不良反應(yīng)
（1）出血：為最常見的并發(fā)癥。嚴(yán)重者需中止治療，發(fā)生率約25%。盡量減少靜脈穿刺次數(shù)，避免肌肉注射或動脈取標(biāo)本，不同時(shí)使用非類固醇抗類藥或口服抗凝藥，以減少出血的發(fā)生。出血處理，一般終止滴注，溶解活性即可中止。如出血嚴(yán)重，應(yīng)輸鮮血，或新鮮冰凍血漿，有時(shí)需用氨已酸（EACA）或氨甲苯酸（PAMBA）以拮抗血漿素原。如靜脈穿刺部位持續(xù)滲血可用浸有EACA的止血棉按壓止血。
（2）過敏反應(yīng)：用SK治療者發(fā)生率約15%。包括蕁麻疹、潮紅、頭痛，偶發(fā)生支氣管痙攣、低血壓?？捎脷浠?a href="/w/%E8%80%83%E7%9A%84%E6%9D%BE" title="考的松" class="mw-redirect">考的松靜脈注射（100mg）。為預(yù)防其發(fā)生，可給藥前30min肌注非那更25mg，或靜注地塞米松2.5～5mg。
（3）發(fā)熱、發(fā)生率約30%。
（三）尿激素（Urokinase,UK）
1．藥理作用 是一種由腎細(xì)胞合成的蛋白水解酶，為血漿素原的直接激活劑、人腎組織培養(yǎng)中含有大量以無活力的前體形式存在的尿激酶，通過蛋白水解作用而形成具活力的尿激酶，低分子系列可作為臨床溶栓藥。人尿提取的高、低分子系列可作為溶栓藥、尿激酶直接使血漿素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠獫{素，對纖維蛋白原或其他血漿蛋白有溶解作用。
2．藥代學(xué) T1/2為12～16min.
3．治療應(yīng)用 適應(yīng)證、禁忌證均同SK。粉針劑每瓶分別為6000、60000、250000IU等。負(fù)荷量為40萬IU/min，靜脈注射（10min），以后以40～60萬IU于1～2h內(nèi)靜滴。UK目前價(jià)格昂貴。
4． 不良反應(yīng) 也可引起出血、發(fā)熱，但罕引起過敏反應(yīng)，此點(diǎn)不同于SK。
（四）組織血漿素原激活劑（Tissueplasminogen actirator,t-PA）
為一種血漿素原的直接激活劑，與纖維蛋白結(jié)合的親和力很強(qiáng)，大大超過尿激素。t-PA與血栓內(nèi)的纖維蛋白結(jié)合成復(fù)合體，作用于血漿素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠獫{素而溶解新鮮的纖維蛋白，t-PA只引起局部的溶纖而不產(chǎn)生全身溶栓狀態(tài)，此為前述兩者所不及。t-PA主要來自血管壁，由內(nèi)皮細(xì)胞合成，并不斷釋放。1983年自人黑色素細(xì)胞瘤細(xì)胞株中找出攜帶t-PA的基因，通過DNA重組技術(shù)，在大腸桿菌中進(jìn)行表達(dá)后，能大量生產(chǎn)t-PA。t-PA不具抗原性，不會引起過敏反應(yīng)，生物半減期短暫，有利于溶栓失敗者及時(shí)進(jìn)行冠狀動脈旁路搭橋和冠狀動脈形成術(shù)，為很有前途的溶栓藥物。治療應(yīng)用的適應(yīng)證同SK。劑量10mg于10min內(nèi)靜注；繼以第1h輸入50mg,第2h40mg。
（游凱）
參考文獻(xiàn)
［1］ Pentel P,et al: Drug therapyfor cardiac emergencies:pharmacokinetic consideration.In: scheinman MM(ed):Cardiac Emergencies.p288,Saunders. philadelphia. 1984
［2］ Goldberger E(ed):Teatment ofCardiac Emergencies 4th ed.p323,Mosby,St.Louis. 1985
［3］ Leier CV(ed):CardiotonicDrugs.A clinical Survey pp85,199,Marcell Dekker.New York. 1982
［4］ Ewy GA,Bressler R(eds):Cardiovascular Drugs And the Management of HeartDisease.p57,69,95,103,157.Raven. New York.1982
［5］ Conh CR(ed): Cardiac DrugTherapy.Davis.philadelphia.1984
［6］ Gould LA(ed:) Drug Treatmentof Cardiac Arrhythmias.Futura.Mount Kisco.1983
［7］ 陳新謙等（主編）：新編藥物學(xué)，第12版。人民衛(wèi)生出版社，1985
［8］ Bochner F et al(eds):Handbook of Clinical Pharmacology.2nd ed .Little Brown.Boston.1983
［9］ British National FormularyNo.9 London.1985
［10］ Gillies Hc,et al(eds):ATexbook of Clinical pharmacology.2nd ed. Hodder and Stoughton.London 1986
［11］ Gilman AG,Goodman LS,etal(eds): The pharmacological Basis of the Therapeutics.7th edp716,1338.MacMillan.New York ,1985
［12］ Laffel GL et al:Thrombolytic Therapy : a new strategyfor the treatment of acute myocardial infarction.N Eng1 J Med 1984; 311:710,770
 血管擴(kuò)張劑、其他降壓藥、抗心絞痛藥 | 呼吸系統(tǒng)疾病急診  |
| 關(guān)于“急診醫(yī)學(xué)/抗凝藥、溶栓藥”的留言： |  訂閱討論RSS
|
|
目前暫無留言 | |
| 添加留言 | |