臨床生物化學(xué)/神經(jīng)肌肉性疾病的生物化學(xué)
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神經(jīng)-肌肉興奮傳遞過程中，任何部位病變均可引起神經(jīng)肌肉疾病，根據(jù)受累部位可分為神經(jīng)肌肉接頭病和肌肉疾病?，F(xiàn)就進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良的生化改變進(jìn)行介紹。
進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良是一組原發(fā)于肌肉的遺傳性變性疾病，主要臨床特點是骨骼肌進(jìn)行性加重、對稱性的無力和肌萎縮，多發(fā)生在肢體的近側(cè)端、軀干和肢帶的肌群，起病多在幼年期或少年期。
（一）肌肉的生化改變
⒈收縮蛋白及代謝以在室溫下是否可溶于堿性溶液可將肌蛋白分為不溶的膠原蛋白和可溶的肌纖維蛋白。正常成人肌肉中后者占90%以上，肌病時可溶性蛋白下降，晚期達(dá)50％以下，而結(jié)締組織膠原蛋白增多。假肥大型肌營養(yǎng)不良的肌肉中，肌球蛋白的ATP酶活性下降，肌動球蛋白與Ca2+結(jié)合能力比正常人低。從肌病或帶基因者的肌肉提取的核蛋白體中，蛋白質(zhì)合成率比正常人高，自動放射顯影法探測病人肌肉的肌漿中亮氨酸摻入蛋白質(zhì)的速度比正常人快，以肌動蛋白和肌球蛋白的主要成分3-甲基組氨酸為指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)假肥大型肌病兒童尿中排出量比同年齡正常兒童高3倍，說明肌病時肌蛋白的合成率增加。
⒉肌酶類 肌病早期時，組織蛋白酶A和B、二肽酶、芳基硫酯酶及核糖核酸酶等酶活性明顯升高，而組織蛋白酶D、酸性磷酸酶、β-乙酰葡萄糖胺苷酶、巖藻糖苷酶和甘露糖苷酶等酶活性在肌病晚期才開始升高。一般認(rèn)為這是一種非特異性和繼發(fā)性改變，是肌纖維對某種有害因素的反應(yīng)。在糖酵解和糖代謝酶方面，先發(fā)現(xiàn)肌病病人肌肉的糖酵解率比正常人的下降，繼而發(fā)現(xiàn)α-磷酸化酶、磷酸葡萄糖變位酶（PGM）及醛縮酶活性下降，其醛縮酶活性僅為正常人的一半以下。CPK和ATP酶也有明顯下降，尤其是少年型較明顯。腺苷酸激酶（AK）、AMMP脫氨酶、LDH、丙酮酸激酶（PK）及磷酸甘油醛脫氫酶（GAP-DH）等酶活性亦較正常肌肉中低，而6-磷酸葡萄糖脫氫酶及6-磷酸葡萄糖醛酸脫氫酶活性升高，提示磷酸戊糖途徑活躍，這是由于肌肉中再生纖維增長，需要較多的核酸合成之緣故。LDH5在肌營養(yǎng)不良患者的肌肉中只占LDH的17.7％（正常為31.4％）明顯下降，而CPK-MM則比正常肌肉中有所升高。在假肥大型肌病時出現(xiàn)異常的已糖激酶Ⅱ型（HK-Ⅱ）。肌病晚期，線粒體的氧化磷酸化下降。肌病中，ATP和CrP的含量都減少，ATP/ADP及CrP/Cr比例也下降，輔酶Q缺乏，但與NADP+有關(guān)的異檸檬酸脫氫酶及谷胱苷肽還原酶在肌病中的活性卻增高，可能與磷酸戊糖途徑活動增強有關(guān)。
有關(guān)蛋白裂解酶的研究發(fā)現(xiàn)，假肥大型肌病時Ca2+激活中性蛋白酶（CANP）在病肌的勻漿中明顯上升，CANP可裂解某些肌原纖維蛋白，如肌鈣蛋白（TN-1、TN-C）。因為肌病時，由于肌漿有缺陷或受損，以致Ca2+從細(xì)胞外流入肌細(xì)胞內(nèi)使CANP激活，而CANP在正常肌纖維由于Ca2+很低幾乎無活性。此外，與溶酶體相伴的堿性蛋白酶、二肽酶Ⅳ在肌萎縮時活性亦增高。酸性或堿性核糖核酸酶活性在假肥大肌中顯著上升，脂酶活性也見增高。
有關(guān)肌病時肌肉酶活性改變機制還不太清楚，多數(shù)認(rèn)為是肌漿膜對酶的通透性有變化，酶大量漏入血中。有人用同位素摻入法研究酶的轉(zhuǎn)換率，發(fā)現(xiàn)肌病時酶蛋白合成率下降，降解率常增高。還有人認(rèn)為，營養(yǎng)不良的肌肉酶活性與發(fā)育期胎兒肌肉酶活性相似，說明由于運動神經(jīng)對肌肉的沖動減少所造成的后果。
⒊肌膜的生化改變用電子顯微鏡觀察肌營養(yǎng)不良病人的肌纖維膜，發(fā)現(xiàn)肌漿膜的內(nèi)外含蛋白質(zhì)的顆粒大量消失。生物化學(xué)方面，從分離出的肌膜上ATP酶活性有改變，如Na+、K+-ATP酶活性降低，而Ca2+、Mg2+-ATP酶活性升高，腺苷酸環(huán)化酶活性降低，5′-核苷酸酶活性增高，表明肌纖維膜的生化缺陷。假肥大型肌病中鞘磷脂較多，而膽堿磷脂和氨基乙醇磷脂較正常兒童減少。用同位素標(biāo)記注入法觀察到病肌肌膜對同位素的保留能力明顯低于正常肌肉。
在對假肥大型病肌肌節(jié)的肌漿網(wǎng)培養(yǎng)中，發(fā)現(xiàn)其對Ca2+再攝入的能力比正常肌肉明顯降低，肌漿網(wǎng)對Ca2+的親和力也下降。PAGE分析中發(fā)現(xiàn)病人肌漿網(wǎng)蛋白成分出現(xiàn)兩種異常組型，提示假肥大型肌病存在有不同類型。對有關(guān)肌膜上蛋白質(zhì)異常的研究，逐漸闡明了肌營養(yǎng)不良的肌原纖維膜上缺乏一種分子量大而含量極少的蛋白質(zhì)致營養(yǎng)不良素（dystrophin），這種蛋白質(zhì)基因定位在X染色體的短臂上（XP21）。嚴(yán)重肌營養(yǎng)不良病例中該蛋白質(zhì)幾乎全部缺乏或含量極低。
（二）血液的生物化學(xué)改變
⒈血清酶最早發(fā)現(xiàn)醛縮酶在假肥大型肌病時可增高10位以上，此后又發(fā)現(xiàn)CPK、轉(zhuǎn)氨酶、LDH、PK、磷酸葡萄糖變位酶（PGM）、磷酸葡萄糖異構(gòu)酶（PGI）、6-磷酸葡萄糖脫氫酶、磷酸丙糖異構(gòu)酶（PTI）、磷酸甘油酸激酶（PGK）、磷酸甘油酸脫氫酶（GAPDH）、磷酸已糖異構(gòu)酶（PHI）、蘋果酸脫氫酶（MDH）、肌激酶（AMP激酶，MK）、腺苷酸激酶（AK）等在肌營養(yǎng)不良時都可增高，以假肥大型肌營養(yǎng)不良時最顯著。CPK活性改變是肌病時最敏感的酶指標(biāo)。假肥大型肌病初期CPK活性即可升高，可作為早期假肥大型肌營養(yǎng)不良癥的診斷指標(biāo)。一般病兒在出生后即可發(fā)現(xiàn)CPK升高，大約生后14-22個月達(dá)最高峰，有的在臨床癥狀未出現(xiàn)以前CPK就已上升。CPK活性還可用于探測假肥大型肌病的帶基因者，該型是伴X染色體遺傳，病兒絕大多數(shù)是男性，女性往往是帶基因者，用血清CPK方法檢測病兒的母親或姐妹，大約2/3的帶基因者可被檢出，20-30歲與40-50歲的女的平均值最高。妊娠早期常伴CPK值暫時性下降，其他類型肌病CPK活性也可升高，但不如假肥大型明顯，惡性高熱癥患者常伴有肌病，血清CPK增高，多發(fā)性肌炎亦可明顯升高。CPK-MB在假肥大型肌病病人中升高，同時可見LDH1-3的升高，而女性帶基因者主要是LDH5升高。PK活性一般在肌病早期輕微升高，隨著病程進(jìn)展逐漸上升，嚴(yán)重期持續(xù)于高值。有人認(rèn)為，用PK和CPK兩種酶作交叉檢測對肌病診斷更為可靠，CPK可檢出2/3的帶基因患者，其余1/3左右可用PK活性檢測。
⒉血清蛋白類 肌病患者中α2-球蛋白增高，有時伴α1-球蛋白升高。用免疫電泳法在β1-球蛋白范圍內(nèi)出現(xiàn)一條額外的抗肌病帶，位置與血液結(jié)合素相近。假肥大型肌病病人血中肌紅蛋白明顯增高，其濃度變化與病程起伏及對治療的反應(yīng)有一定相關(guān)，且在臨床癥狀出現(xiàn)變化之前即可測出改變。肌紅蛋白的測定對假肥大型帶基因者的診斷也是比較可靠的指標(biāo)之一。
⒊其他肌病病人血紅細(xì)胞膜可發(fā)生改變，膜脆性、滲透性增高，膜脂質(zhì)成分、ATP含量、K+流出速度、磷脂酶活性、膜Ca2+-ATP酶與底物的親和力及對Ca2+影響的敏感性等與正常人RBC膜有明顯異常。假肥大型病人血小板對5-HT攝入速度降低，肌肉組織中Na+增多，K+減少，細(xì)胞內(nèi)水分減少。肌營養(yǎng)不良病人血中Mg2+含量顯著低下，血糖一般在正常范圍，葡萄糖耐量試驗僅個別病人出現(xiàn)遲緩型曲線。
（三）尿的生化改變
⒈肌酸尿 肌酸代謝障礙主要表現(xiàn)為：①尿中出現(xiàn)大量的游離肌酸。②尿中肌酐的排出減少。③肌酸的耐量改變。
肌營養(yǎng)不良病人早期可出現(xiàn)肌酸尿，患者尿中肌酸含量明顯增多，但肌酸尿的程度與疾病的嚴(yán)重程度不成比例，如：晚期有明顯肌萎縮者肌酸排出反而很少，肌酐的排出大為減少。因此，病人尿中肌酸指數(shù)（肌酸/肌酐比值）一般升高，而且在不同類型的肌病及不同時期中指數(shù)有所差異，這具有鑒別診斷的意義。在同一病人的病程中，臨床癥狀的好轉(zhuǎn)或惡化，也可見肌酸指數(shù)相應(yīng)地下降或上升。
⒉核糖尿肌營養(yǎng)不良病人尿中有時可出現(xiàn)戊糖，但這是一種非特異性、非恒定的改變。病人排出的戊糖主要是核糖，24小時內(nèi)比正常人多1倍。假肥大型病病人1/3左右尿中排出NAD+增多，有人認(rèn)為核糖尿是由于肌物質(zhì)耗損，核苷酸類降解的結(jié)果。
⒊氨基酸尿肌營養(yǎng)不良病人出現(xiàn)氨基酸尿，較多見于甘、亮、纈、蘇、精、脯、組氨酸及代謝中間物（合成代謝有關(guān)。但假肥大型肌病尿中羥脯氨酸顯著減少，這由于結(jié)締組織增生，使排出量減少。氨基酸尿可能因蛋白質(zhì)-氨基酸代謝紊亂所引起，而不是腎小管吸收功能的影響。
⒋肌紅蛋白尿進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良病人尿中有肌紅蛋白排出，這是肌萎縮的非特異性改變。
肌營養(yǎng)不良的生物化學(xué)改變雖在肌肉、血液及尿中出現(xiàn)異常，其檢測對臨床診斷有一定的幫助，但多為非特異性改變，一些特異性的實驗診斷指標(biāo)有今后深入探討。
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