臨床生物化學(xué)/癲癇的生物化學(xué)

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臨床生物化學(xué)

神經(jīng)、精神疾病的生物化學(xué)
- 某些神經(jīng)疾病的生物化學(xué)
  - 神經(jīng)肌肉性疾病的生物化學(xué)
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  - 帕金森病的生物化學(xué)
  - 癲癇的生物化學(xué)

癲癇癥是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，其患病率在一般人口中每1000人約有5人。癲癇癥不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，是由各種不同病因所引起的一種反復(fù)發(fā)作的臨床癥候群。有關(guān)癲癇的生化代謝研究雖然從17世紀(jì)就開始進(jìn)行探索，研究資料很多，但其系統(tǒng)的理解與探討仍有限。

（一）腦能量代謝變化

癲癇發(fā)作活動(dòng)的開始幾分鐘內(nèi)，大腦葡萄糖消耗及糖原酵解率增高，腦乳酸鹽聚積。在持續(xù)發(fā)作整過程中，即使大腦氧供應(yīng)充分，腦乳酸鹽也增加，局部腦皮質(zhì)及小腦在發(fā)作時(shí)葡萄糖利用率均增高。由于大腦葡萄糖代謝增快，氧需要量增加，因而發(fā)作的頭幾分鐘內(nèi)大腦葡萄糖及氧含量迅速下降，在發(fā)作2小時(shí)內(nèi)腦皮質(zhì)葡萄糖濃度一直低。癲癇全身發(fā)作頭幾秒鐘內(nèi)，腦磷酸肌酸濃度降低，而肌酸升高，ATP濃度稍降低。實(shí)驗(yàn)證明，癲癇發(fā)作時(shí)，腦血流量（CBF）、腦氧新陳代謝率（CMRo₂）及葡萄糖利用率（CMRg₁）增加與持續(xù)發(fā)作時(shí)間有關(guān)。有關(guān)大腦生化改變見表13-2：

表13-2　癲癇發(fā)作時(shí)生化變化

大腦	早期	晚期	系統(tǒng)	早期	晚期
乳酸鹽	↑	↑	動(dòng)脈氧分壓	↓	→
ATP	↓	→	乳酸鹽	↑	↑
GABA	→	↑	血糖	↑	↓
氨	↑	↑	〔K⁺〕	→	↑
谷氨酸鹽	→	↓	非酯化脂肪酸	↓	↓

早期：發(fā)作5分鐘晚期：發(fā)作后30-120分鐘

↑增加；↓降低；→無改變

（二）神經(jīng)遞質(zhì)的改變

⒈5-HT 有人報(bào)告利血平能減少5-HT合成，促使癲癇發(fā)作，適量使用5-HT可抗癲癇。測(cè)定5-HT代謝產(chǎn)物羥吲哚乙酸（5-HIAA），可見癲癇患者CSF內(nèi)5-HIAA含量降低，其中原發(fā)性及頭痛型癲癇病人腦脊液內(nèi)5-HIAA降低更為顯著。

⒉多巴胺測(cè)定癲癇病人腦脊液中兒茶酚胺發(fā)現(xiàn)患者腦脊液內(nèi)多巴及多巴胺顯著降低，而酪胺及對(duì)羥苯-β-羥乙胺卻增加。因?yàn)槟X內(nèi)酪氨酸→多巴胺→腎上腺素代謝途徑活性降低，酪氨酸→酪胺→對(duì)羥苯-β-羥乙胺側(cè)路途徑活性代償性增加所致。對(duì)癲癇大腦皮質(zhì)病灶切除組織中多巴胺的測(cè)定，呈現(xiàn)癲癇病灶的多巴胺比其周圍組織顯著減少。有人報(bào)告癲癇鼠（EI）新紋狀體及橫隔核內(nèi)多巴胺含量低，腦室內(nèi)用氯化鈣后含量增加，多巴胺含量增加的腦區(qū)就是鈣調(diào)素及酪氨酸羥化酶高水平分布區(qū)。EI鼠腦生物胺含量低可能與其通過中樞性鈣-鈣調(diào)素依賴性生物胺合成機(jī)制的鈣離子水平受損有關(guān)，因而增加了EI鼠癲癇抽搐的易感性。臨床測(cè)定癲癇病人腦脊液中的多巴胺代謝物HVA可見降低。

⒊乙酰膽堿（Ach）多數(shù)人認(rèn)為腦內(nèi)Ach變化可能是激發(fā)癲癇發(fā)作的一個(gè)因素，分別給貓及雞腦內(nèi)注入少量Ach可導(dǎo)致癲癇發(fā)作。將Ach與抗膽堿酯酶藥共同作用于大腦皮質(zhì)，可觀察到皮質(zhì)細(xì)胞有規(guī)律地產(chǎn)生癲癇樣放電。癲癇發(fā)作時(shí)，患者腦脊液及血液中Ach含量均顯著增高，尤在即將發(fā)作時(shí)Ach上升更顯著。有人對(duì)癲癇患者血清、腦脊液膽堿酯酶活性與各種臨床特征進(jìn)行比較分析，評(píng)價(jià)Ach-AchE系統(tǒng)在癲癇發(fā)病中的作用，其實(shí)驗(yàn)結(jié)果是86.8％患者血清膽堿酯酶活性顯著升高。有療效者AchE活性高，無療效者酶活性較低。9例手術(shù)者中7例術(shù)前AchE活性升高，8例術(shù)后酶活性降低。

⒋γ-氨基丁酸（GABA）鈷引起貓實(shí)驗(yàn)性癲癇發(fā)作時(shí)，大腦皮質(zhì)GABA含量降低，降低程度與癲癇發(fā)作程度一致。GABA局部置于大腦皮質(zhì)或注入頸動(dòng)脈及腦室內(nèi)能提高化學(xué)性癲癇閾值與聽源性發(fā)作閾值。腦池內(nèi)注射GABA能抑制腦內(nèi)因注射谷氨酸與吡哆醛-5-磷酸所引起的癲癇發(fā)作。癲癇患者腦脊液中GABA水平有明顯降低，而且腦脊液中GABA水平與癲癇患者發(fā)作頻率有一定關(guān)系，抗癲癇藥物可使癲癇患者腦脊液GABA水平提高。

⒌谷氨酸（Glu）谷氨酸是腦內(nèi)含量最多的一種氨基酸，約為GABA的4倍，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)所有神經(jīng)元起興奮作用，現(xiàn)已確定癲癇性腦損害是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸鹽及天冬氨酸鹽的興奮性機(jī)制，破壞中樞神經(jīng)元?jiǎng)菽艿?a href="/w/%E7%A5%9E%E7%BB%8F%E6%AF%92%E7%B4%A0" title="神經(jīng)毒素">神經(jīng)毒素引起。正常狀態(tài)下腦組織也有積聚谷氨酸的能力，但在癲癇條件下加劇谷氨酸的積聚。有關(guān)谷氨酸能受體，近年來發(fā)現(xiàn)興奮性氨基酸（EAA）能作用于N-甲基-D-天冬氨酸鹽（NMDA）受體而有抽搐活動(dòng)的作用，因此將EAA視為癲癇觸發(fā)因子。有人認(rèn)為癲癇發(fā)作強(qiáng)度與谷氨酸量相關(guān)，同時(shí)與谷氨酸脫氫酶活力升高相一致。

⒍腦腸肽類目前認(rèn)為腦腸肽是抗癲癇藥物最有希望的一類神經(jīng)肽，其中縮膽囊素（CCK-8）與癲癇發(fā)作有關(guān)。CCK-8能明顯促使培養(yǎng)中的大鼠腦皮質(zhì)突觸體釋放GABA。對(duì)遺傳易感性聽源性癲癇動(dòng)物腦室內(nèi)注入微量CCK-8則產(chǎn)生癲癇發(fā)作抑制作用，放射免疫法測(cè)定癲癇患者顳葉病灶內(nèi)CCK含量均見減少。

（三）癲癇與環(huán)核苷酸

近年研究發(fā)現(xiàn)由刺激誘發(fā)抽搐及藥物誘發(fā)抽搐時(shí)，腦內(nèi)cAMP值及cGMP上升，實(shí)驗(yàn)性癲癇病灶組織內(nèi)cAMP或cGMP值上升。環(huán)核苷酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)參與癲癇發(fā)病機(jī)制已有較多實(shí)驗(yàn)資料證明，動(dòng)物癲癇抽搐及人類癲癇明顯影響腦內(nèi)環(huán)核苷酸水平。目前認(rèn)為腦組織癲癇樣放電，細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，激活鳥苷酸環(huán)化酶，致癲癇腦內(nèi)cGMP升高，同時(shí)從細(xì)胞內(nèi)釋放出生物胺及腺苷作用于突觸，引起胞內(nèi)cAMP含量增加，cAMP又作用于胞膜，改變胞膜離子通透性，減弱神經(jīng)興奮性，使發(fā)作停止或減弱，因而腦內(nèi)cAMP水平提高有抗癲癇作用。腦內(nèi)cGMP在抑制癲癇樣放電及擴(kuò)散的機(jī)制中有作用。有人測(cè)定癲癇患者腦脊液中cAMP及cGMP含量，其結(jié)果是cAMP在發(fā)作后第二天明顯升高，而cGMP值與癲癇發(fā)作準(zhǔn)備狀態(tài)有關(guān)。

（四）癲癇與鈣離子和鈣調(diào)素

現(xiàn)已證實(shí)鈣離子與癲癇的關(guān)系，鈣離子細(xì)胞內(nèi)流是癲癇發(fā)病的基本條件。在細(xì)胞水平上，癲癇的共同病理基礎(chǔ)是腦神經(jīng)元異常放電，這種自發(fā)性放電是短暫加速的鈣離子內(nèi)流和緩慢鈣離子內(nèi)流引起的細(xì)胞膜去極化。在癲癇狀流首先產(chǎn)生緩慢去極化，這種去極化達(dá)到一定程度時(shí)就會(huì)觸發(fā)鈉離子內(nèi)流，從而爆發(fā)一系列的迅速的去極化過程。在癲癇發(fā)作前，突觸前末梢活性區(qū)域中高電子密度顆粒實(shí)驗(yàn)上是一種鈣離子通道，它為鈣離子進(jìn)入細(xì)胞并觸發(fā)癲癇發(fā)作提供了條件。鈣離子內(nèi)流也導(dǎo)致興奮性氨基酸的釋放，谷氨酸操縱鈣離子通道，具有神經(jīng)毒性和致癇性，而抑制性氨基酸GABA通過抑制鈣離子通道，產(chǎn)生對(duì)中樞抑制作用。

鈣調(diào)素（CaM）是人體重要的鈣結(jié)合蛋白，為鈣離子發(fā)揮作用的受體。CaM對(duì)神經(jīng)興奮性的影響是通過對(duì)突觸部位的Ca²⁺-CaM依賴的蛋白激酶Ⅱ（CaMPKⅡ）活性調(diào)節(jié)進(jìn)行的。直接將活化的GaMPKⅡ注入動(dòng)物的神經(jīng)元中可以直接改變神經(jīng)細(xì)胞膜對(duì)離子通透性和神經(jīng)細(xì)胞的興奮性。由CaMPKⅡ介導(dǎo)的細(xì)胞膜通透性改變與癲癇狀態(tài)下神經(jīng)細(xì)胞膜的自動(dòng)去極化有關(guān)。癲癇病人的神經(jīng)興奮性與CaMPKⅡ活性呈反比關(guān)系，CaMPKⅡ活性長(zhǎng)時(shí)間降低可以導(dǎo)致癲癇發(fā)作。CaM作為鈣離子這個(gè)第二信使的受體，其重要作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP濃度，而cAMP和cGMP水平的改變與癲癇發(fā)作有關(guān)。CaM又能促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放。已證實(shí)凡是DA水平上升幅度較大的腦區(qū)，CaM和酪氨酸羥化酶活性較高。有人報(bào)道，腦室內(nèi)注入CaM拮抗劑，抑制CaMPKⅡ的活性，可減少GABA在腦脊液中的釋放。