成人型慢性粒細(xì)胞白血病
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1845年以脾大、貧血和粒細(xì)胞增多為特征的CML被臨床醫(yī)師所認(rèn)識(shí)。CML占所有白血病的15%～20%。在兒童CML可以表現(xiàn)為兩種類型：成人型CML(ACML)和JMML，JMML只限于兒童，有獨(dú)特的臨床、實(shí)驗(yàn)室和細(xì)胞遺傳學(xué)特征。
目錄 |
成人型慢性粒細(xì)胞白血病的病因
(一)發(fā)病原因
大多數(shù)患者的病因不明，電離輻射是ACML惟一明確的危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道日本核爆炸幸存者中，ACML的發(fā)病率增加了7倍，而且在這個(gè)群體中年輕人的發(fā)病率最高，特別是5歲以下的兒童。
CML是累及造血干細(xì)胞系的惡性腫瘤，目前認(rèn)為CML主要因?yàn)?a href="/w/%E7%BB%86%E8%83%9E" title="細(xì)胞">細(xì)胞的凋亡受抑而致病。
慢性白血病在小兒時(shí)期較少，占兒童白血病的3%～5%，其中主要為慢性粒細(xì)胞白血病。小兒的慢性粒細(xì)胞白血病臨床表現(xiàn)與成人慢性粒細(xì)胞白血病有顯著差別，故一般將小兒的慢性粒細(xì)胞性白血病分為幼年型和成人型。以往文獻(xiàn)中亦有分為嬰兒型、家族型、幼兒型、成人型四型者，其中家族型與嬰兒型的表現(xiàn)相似，只是常在近親中發(fā)病。1974年Smith等把兒童慢性粒細(xì)胞性白血病分為3種類型：①成人型;②家族型;③幼年型。
(二)發(fā)病機(jī)制
CML具有特征性的費(fèi)城染色體(Philadelphia chromosome，ph)t(9;22)(q34.1;q11.21)使9號(hào)染色體上的原癌基因c-abl與22號(hào)染色體上的bcr基因融合形成bcr-abl嵌合基因，是惡性克隆的基因標(biāo)志。在CML患者的粒系、紅系、巨核系以及淋巴系均帶有此標(biāo)志，表明病變發(fā)生在造血干細(xì)胞水平。該嵌合基因轉(zhuǎn)錄-8.5Kb的mRNA，編碼-融合蛋白-P210 bcr/abl，該融合蛋白通過(guò)抑制白血病細(xì)胞的凋亡延遲而在CML發(fā)病中起重要的作用。由于是多能造血干細(xì)胞的惡性增殖，故粒系、紅系、巨核系等多系受累，急變期可轉(zhuǎn)變?yōu)?a href="/w/%E6%B7%8B%E5%B7%B4%E7%BB%86%E8%83%9E%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85" title="淋巴細(xì)胞白血病">淋巴細(xì)胞白血病。
約85%以上的CML患兒存在Ph1染色體，即t(9;22)。對(duì)Ph1染色體陰性者，用分子生物學(xué)技術(shù)又可分為有bcr重組(Ph-bcr CML)和無(wú)bcr重組(Ph-ber-CML)兩亞型。前者臨床癥狀與Ph1染色體陽(yáng)性者類似，后者臨床癥狀不典型。
成人型慢性粒細(xì)胞白血病的癥狀
1.癥狀 大多數(shù)患者在診斷時(shí)處于慢性期，發(fā)病緩慢，開(kāi)始時(shí)癥狀和體征比較輕微，常見(jiàn)的癥狀包括：全身不適、乏力、體重減輕、發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)疼痛。少數(shù)患者無(wú)癥狀，僅在血常規(guī)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)增高而診斷此病。劇烈骨及關(guān)節(jié)疼痛、出血、不明原因的高熱或髓外浸潤(rùn)多見(jiàn)于急變期。
2.體征
(1)肝脾淋巴結(jié)腫大：可見(jiàn)巨脾、肝臟腫大、淋巴結(jié)輕度腫大、上腹飽滿或左上腹有腫塊。約90%的患者脾臟腫大，其程度不一，肋下可及，巨脾者質(zhì)硬常有切跡。脾區(qū)劇痛或脾區(qū)有摩擦音是發(fā)生脾梗死的征兆。50%的患者有輕至中度的肝臟腫大。淋巴結(jié)腫大罕見(jiàn)。
(2)CNS受累：視網(wǎng)膜病變、視盤水腫等。
(3)皮膚：少數(shù)患者有皮膚浸潤(rùn)，出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)。
(4)其他：肺功能障礙與關(guān)節(jié)炎、陰莖異常勃起也可出現(xiàn)。約14%的患者易伴發(fā)潰瘍病，多由嗜堿性細(xì)胞增多所致。由于原始細(xì)胞數(shù)過(guò)高引起的白細(xì)胞滯留癥在兒童ACML中常見(jiàn)，但癥狀輕微。
國(guó)內(nèi)通常采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)歸納如下：
1.國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)
(1)Ph1染色體陽(yáng)性和(或)bcr-abl融合基因陽(yáng)性：并有以下任何一項(xiàng)者可診斷。
①外周血：白細(xì)胞升高，以中性粒細(xì)胞為主，不成熟粒細(xì)胞>10%，原始粒細(xì)胞<10%。
②骨髓：粒系高度增生，以中性中幼、晚幼粒細(xì)胞、桿狀粒細(xì)胞增多為主，原始細(xì)胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。
(2)Ph1染色體陽(yáng)性和(或)bcr-abl融合基因陰性：須有以下①～④中的3項(xiàng)加第⑤項(xiàng)可診斷。
①脾大。
②外周血：白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)升高>30×109/L，以中性粒細(xì)胞為主，不成熟粒細(xì)胞>10%，嗜堿性粒細(xì)胞增多，原始細(xì)胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。
③骨髓象：增生明顯至極度活躍，以中性中幼粒細(xì)胞、晚幼粒細(xì)胞、桿狀粒細(xì)胞增多為主，原始細(xì)胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。
④中性粒細(xì)胞磷酸酶(NAP)：積分降低。
⑤能排除類白血病反應(yīng)、JMML或其他：類型的骨髓增生異常綜合征(MDS)、其他類型的骨髓增殖性疾病。
2.分期 臨床上按疾病的發(fā)展過(guò)程可分為慢性期、加速期和急變期。
(1)慢性期分期標(biāo)準(zhǔn)為：
②白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，主要為中性中、晚幼和桿狀粒細(xì)胞，原始細(xì)胞(Ⅰ Ⅱ型)<5%～10%，嗜酸粒細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞增多，可有少量有核紅細(xì)胞。
③增生明顯至極度活躍，以粒系增生為主，中、晚幼粒細(xì)胞核桿狀核粒細(xì)胞增多，原始細(xì)胞(Ⅰ Ⅱ型)<10%。
④有Ph1染色體。
⑤CFU-GM培養(yǎng)呈集落或集簇較正常明顯增加。
(2)加速期：幼年型與成人型的差別，見(jiàn)表1。
確診后第1年約10%的患兒進(jìn)入加速期，少數(shù)患者于短期內(nèi)即發(fā)展為急性白血病，常于數(shù)周內(nèi)死亡。約2/3的患者確診后2～3年間發(fā)展為加速期。本期的主要表現(xiàn)為進(jìn)行性貧血和由于溶骨性損害而發(fā)生骨痛、關(guān)節(jié)痛。凡出現(xiàn)下述2項(xiàng)者考慮已進(jìn)入本期：
①不明原因的發(fā)熱、貧血、出血加重及(或)骨骼疼痛。
②脾進(jìn)行性腫大。
③非藥物引起的血小板進(jìn)行性降低或增高。
④血中及(或)骨髓中原始細(xì)胞(Ⅰ加Ⅱ型)>10%。
⑤外周血嗜堿粒細(xì)胞>20%。
⑥骨髓中有顯著的膠原纖維增生。
⑦出現(xiàn)Ph1染色體以外的其他染色體異常。
⑧對(duì)傳統(tǒng)的抗慢粒藥物治療無(wú)效。
⑨CFU-GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇和集落的比值增高。
(3)急變期：75%～85%患兒持續(xù)1～5年(平均3.5～4.5年)進(jìn)入急變期。少數(shù)病例在確診后僅數(shù)月即發(fā)生急變。偶有病例10多年后才發(fā)生急變。具備下述之一者可診斷為本期：
①外周血或骨髓中原始細(xì)胞(Ⅰ加Ⅱ型)或原淋加幼淋，或原單加幼單>20%。
②外周血中原始粒加早幼粒細(xì)胞>30%。
③骨髓中原始粒加早幼粒細(xì)胞≥50%。
④有髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)。此期臨床癥狀、體征比加速期更惡化，CFU-GM培養(yǎng)呈小簇生長(zhǎng)或不生長(zhǎng)。急變中以急髓變?yōu)橹鳎绷Ｗ?、急單變，偶?jiàn)急紅變及急性巨核細(xì)胞變等。急淋變約占20%。
成人型慢性粒細(xì)胞白血病的診斷
成人型慢性粒細(xì)胞白血病的檢查化驗(yàn)
1.周圍血象 主要為白細(xì)胞增多，80%在100×109/L以上。血色素在80g/L左右。血小板增多。分類可見(jiàn)粒系增多，包括嗜酸、嗜堿粒細(xì)胞增多。原始粒細(xì)胞增多不明顯，以中、晚幼和成熟粒細(xì)胞為主。
2.血液檢查 白細(xì)胞堿性磷酸酶減低。HbF不增高。血清免疫球蛋白不增高。血清和尿溶菌酶不增高，但維生素 B12和維生素 B12運(yùn)載蛋白增高。
3.骨髓檢查 增生活躍，以粒系增生為主，原始粒細(xì)胞<10%，多為中、晚幼粒細(xì)胞及桿狀核細(xì)胞。?！眉t為10～50∶1。部分患者可見(jiàn)骨髓纖維化。骨髓巨核細(xì)胞明顯增多，以成熟巨核細(xì)胞為主。骨髓培養(yǎng)集落與叢落皆增多。
常規(guī)做胸片、B超、心電圖檢查，其他根據(jù)臨床需要選擇。
成人型慢性粒細(xì)胞白血病的鑒別診斷
1.類白血病反應(yīng) 類白血病反應(yīng)可繼發(fā)于嚴(yán)重感染、先天性心臟病和轉(zhuǎn)移癌等，這些疾病白細(xì)胞增高，但一般不超過(guò)50×109/L，中性粒細(xì)胞中有中毒顆粒，嗜堿粒細(xì)胞缺如，原始和幼稚細(xì)胞很少見(jiàn)。中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性增強(qiáng)。細(xì)胞遺傳學(xué)檢查正常，無(wú)Ph染色體，分子生物學(xué)檢查BCR/ABL(-)。原發(fā)疾病控制后，白細(xì)胞數(shù)可以恢復(fù)正常。
2.Ph 的ALL ACML急性淋巴細(xì)胞變與Ph 的ALL進(jìn)行鑒別，二者融合蛋白的大小不同，ACML通常是210KD，而Ph ALL為185KD，通過(guò)反轉(zhuǎn)錄PCR的方法檢測(cè)融合轉(zhuǎn)錄的斷裂點(diǎn)也有助于鑒別，對(duì)治療的反應(yīng)也不同。ALL患者經(jīng)過(guò)化療，完全緩解時(shí)Ph染色體消失，染色體核型恢復(fù)正常。
成人型慢性粒細(xì)胞白血病的并發(fā)癥
可見(jiàn)巨脾，肝臟、淋巴結(jié)腫大，視盤水腫，肺功能障礙，脾梗死，出血，髓外浸潤(rùn)等。
成人型慢性粒細(xì)胞白血病的預(yù)防和治療方法
1.避免接觸有害因素 孕婦和小兒均應(yīng)避免接觸有害化學(xué)物質(zhì)、電離輻射等引起白血病的因素， 接觸毒物或放射性物質(zhì)時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)各種防護(hù)措施;避免環(huán)境污染，尤其是室內(nèi)環(huán)境污染;注意合理用藥，慎用細(xì)胞毒藥物等。
2.大力開(kāi)展防治各種感染性疾病，尤其是病毒感染性疾病。做好預(yù)防接種。
3.做好優(yōu)生工作，防止某些先天性疾病，如21-三體、范可尼貧血等。加強(qiáng)體育鍛煉，注意飲食衛(wèi)生，保持心情舒暢，勞逸結(jié)合，增強(qiáng)機(jī)體抵抗力。
成人型慢性粒細(xì)胞白血病的西醫(yī)治療
(一)治療
CML型在慢性期的治療以白消安(馬利蘭)或羥基脲為首選藥物。白消安(馬利蘭)劑量為2～6mg/d。一般用藥2～4周后白細(xì)胞開(kāi)始下降，白細(xì)胞降至20×109/L或血小板<100×109/L時(shí)應(yīng)停藥，2周后用原劑量的一半，維持白細(xì)胞在15×109/L左右。應(yīng)根據(jù)血象調(diào)整用量。羥基脲用量為20～40mg/(kg.d)。白細(xì)胞下降后減量，白細(xì)胞降至15×109/L左右時(shí)用1/4量維持。
近年來(lái)，干擾素治療慢粒取得了令人注目的進(jìn)展。在成人的慢粒中，其完全緩解率可達(dá)到60%左右。但目前在兒童慢粒中應(yīng)用較少。
近年新研制的ST1571(為二苯基氨基咪啶的衍生物)能抗蛋白絡(luò)氨酸激酶的活性，特定抑制CML的bcr/abl基因，而被世人重視，但其仍不能使bcr/abl轉(zhuǎn)陰，使CML達(dá)到根治。
CML進(jìn)入加速期，對(duì)慢性期常規(guī)治療有效的藥物不再產(chǎn)生療效，治療比較困難。有報(bào)告應(yīng)用羥基脲、干擾素對(duì)加速期有效。慢粒急變是最難治療的白血病。不少學(xué)者曾應(yīng)用各種不同的化療方案進(jìn)行治療，效果均不理想。
骨髓移植是目前惟一可使CML患兒獲得治愈的治療方法。Gluckman 1990年統(tǒng)計(jì)980例CML，經(jīng)異基因骨髓移植，其5年無(wú)病生存率達(dá)到50%。自體骨髓移植起步不久，尚不能作出結(jié)論。
(二)預(yù)后
大約90%的患者診斷時(shí)處于慢性期，慢性期診斷需除外非侵襲性疾病。在甲磺酸鹽(格列衛(wèi)或STI-571)問(wèn)世以前，患者在慢性期用小劑量化療無(wú)病存活期從數(shù)月到數(shù)年不等。如不治療，大多數(shù)患者將在3～8年內(nèi)病情進(jìn)展。進(jìn)入加速期后，通常在3個(gè)月內(nèi)進(jìn)展到急變期。75%～80%的患者如不治療將會(huì)發(fā)展到急變期，急變期是ACML的惡性變，很難通過(guò)化療控制，短期會(huì)導(dǎo)致死亡。
ACML慢性期為單純費(fèi)城染色體，發(fā)展到加速期或急變期時(shí)有新的異常染色體核型(如雙費(fèi)城染色體，Y或8號(hào)染色體三體等)出現(xiàn)。ACML急變類型多數(shù)為急性髓系白血病，大約1/3為急性淋巴細(xì)胞變，免疫分型多為B-ALL，T-ALL極少見(jiàn)，急淋變患者的年齡較急性髓系白血病變的患者小。
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