獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)淋巴瘤
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獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)淋巴瘤主要發(fā)生于較晚期的AIDS病人，其外周血CD4 細(xì)胞常低于100/μL，因此淋巴瘤的發(fā)生主要與病人細(xì)胞免疫功能缺陷程度嚴(yán)重和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)有關(guān)。艾滋相關(guān)淋巴瘤在白種人中比黑人多見，提示其發(fā)病與遺傳因素有關(guān)。
目錄 |
獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)淋巴瘤的病因
(一)發(fā)病原因
AIDS相關(guān)的淋巴瘤細(xì)胞感染了Epstein-Barr病毒(EBV)而不是HIV-1。EBV的致病作用在PCNSL中更為明確，也可能與PEL發(fā)病有關(guān)，但人類皰疹病毒-8(human herpesvirus-8，HHV-8)被認(rèn)為是PEL最重要的致病因子。許多AIDS相關(guān)的系統(tǒng)性淋巴瘤與EBV有關(guān)，并且兩者的關(guān)系程度部分地與淋巴瘤的組織病理類型相關(guān)。一組資料顯示79%免疫母細(xì)胞或大細(xì)胞淋巴瘤的病例EBV ，而僅40% Burkitt淋巴瘤EBV ，與其他類型的AIDS相關(guān)淋巴瘤病人比較，Burkitt淋巴瘤病人相對(duì)地保留有較高的細(xì)胞免疫功能。
在AIDS病人中，EBV感染B淋巴細(xì)胞的發(fā)生率高可能部分地與抗EBV的T細(xì)胞免疫功能缺乏有關(guān)。AIDS病人發(fā)生淋巴瘤的危險(xiǎn)性與EBV特異細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的減少和EBV負(fù)荷增高呈正相關(guān)。一跟蹤研究表明，HIV感染病人要么發(fā)生淋巴瘤要么發(fā)生機(jī)會(huì)性感染。5例進(jìn)展為NHL的病人EBV特異細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞均減少，其中4例病人EBV負(fù)荷在出現(xiàn)NHL前逐漸升高，相對(duì)地，發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的病人EBV負(fù)荷一直保持較低水平。另有資料表明發(fā)生NHL的AIDS病人中EBV特異的CD8 細(xì)胞數(shù)并不減少，而在EBV病毒負(fù)荷增高時(shí)，在EBV抗原肽的刺激下這類細(xì)胞產(chǎn)生γ干擾素減少了。
許多資料表明免疫抑制和EBV感染容易使正在發(fā)生癌基因或抑癌基因改變的B細(xì)胞克隆增殖。在免疫母細(xì)胞性淋巴瘤中，這些基因包括c-MYC和TCL1癌基因。與這一假設(shè)相一致的是，有資料表明，與沒有發(fā)生淋巴瘤的AIDS病人比較，在AIDS相關(guān)的淋巴瘤病人中，一種B細(xì)胞刺激因子，血清可溶性CD23水平明顯升高，提示慢性B細(xì)胞刺激是誘導(dǎo)這類淋巴瘤的重要因素。此外，HIV能感染內(nèi)皮細(xì)胞從而增加了腫瘤性淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附性，使腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的生長(zhǎng)因子密切接觸并加速腫瘤細(xì)胞向組織擴(kuò)散。這是AIDS相關(guān)淋巴瘤發(fā)生、發(fā)展和播散的另一重要因素。
(二)發(fā)病機(jī)制
遺傳學(xué)改變不僅在AIDS相關(guān)淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制中起重要的作用，而且還決定了最終克隆增殖的組織學(xué)類型。所有AIDS相關(guān)的Burkitt淋巴瘤或Burkitt樣淋巴瘤均有染色體易位，使c-MYC基因與免疫球蛋白基因位點(diǎn)接近，從而c-MYC原癌基因失去調(diào)控。在本病中，60%以上的病例還伴有p53突變導(dǎo)致凋亡失控。在70%以上的各種組織類型的AIDS相關(guān)淋巴瘤中，存在引起B(yǎng)CL-6原癌基因失控的突變。在正常生理下，BCL-6的表達(dá)僅限于生發(fā)中心(GC)的細(xì)胞，并且它的表達(dá)是形成GC所必需的。在正常情況下，在GC形成以后GC細(xì)胞停止表達(dá)BCL-6基因的產(chǎn)物而繼續(xù)表達(dá)CD138抗原(syndecan-1)從而向漿細(xì)胞分化。表達(dá)BCL-6而不表達(dá)CD138(BCL-6+/syndecan-1-)的惡性轉(zhuǎn)化GC細(xì)胞將向Burkitt淋巴瘤(包括Burkitt樣淋巴瘤)或大無(wú)裂細(xì)胞淋巴瘤發(fā)展。惡性轉(zhuǎn)化中的GC細(xì)胞如果停止BCL-6表達(dá)而開始表達(dá)CD138，則還可能表達(dá)EBV感染的特征性抗原LMP-1，這類細(xì)胞(BCL-6-/syndecan-1+/LMP-1+)最終將發(fā)展為漿母細(xì)胞淋巴瘤(plasmablastic lymphoma)。如果沒有表達(dá)LMP-1(BCL-6-/syndecan-1+/LMP-1-)則往往向PEL發(fā)展。HIV感染后導(dǎo)致的機(jī)體樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)功能進(jìn)行性的損傷在淋巴細(xì)胞腫瘤的發(fā)生中具有重要的作用。這可能與損傷的DC產(chǎn)生過(guò)多細(xì)胞因子如IL-6和IL-10從而激發(fā)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)。
獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)淋巴瘤的癥狀
HIV感染病人的系統(tǒng)性NHL的臨床表現(xiàn)多種多樣但沒有特征性。大部分在發(fā)病時(shí)有B癥狀，至少80%病人發(fā)病時(shí)已為Ⅳ期，通常很少累及淋巴結(jié)而結(jié)外受累多見，這與無(wú)HIV感染的患同樣類型淋巴瘤病人的臨床表現(xiàn)形成鮮明的對(duì)比。
內(nèi)臟梗阻或出血，持續(xù)2周以上的不明原因發(fā)熱往往是HIV并發(fā)淋巴瘤的表現(xiàn)。胃腸道是AIDS相關(guān)的系統(tǒng)性淋巴瘤最常見的結(jié)外病灶，主要的癥狀有腹痛或(和)體重減輕，系統(tǒng)性淋巴瘤病人肝臟、肺和骨髓受累的發(fā)生率約占1/3。肝臟受累在臨床上可以無(wú)癥狀或膽道梗阻樣疼痛。
系統(tǒng)性淋巴瘤侵犯CNS時(shí)典型地表現(xiàn)為淋巴瘤性腦膜炎的患者占3%～20%。軟腦膜病變?cè)隗w檢時(shí)往往不易發(fā)現(xiàn)，近1/4病人是無(wú)癥狀的，即使出現(xiàn)癥狀僅少數(shù)有腦膜征。其他軟腦膜受累的癥狀包括頭痛和腦神經(jīng)麻痹。淋巴瘤性腦膜炎常有復(fù)發(fā)，尤其那些在開始治療時(shí)未接受鞘內(nèi)預(yù)防性治療的病人。
艾滋病患者伴有長(zhǎng)期不明原因的高熱、表淺淋巴結(jié)腫大、影像學(xué)檢查異常是診斷本病的線索。最終確診則需在可疑受累部位取材活檢。骨穿、胸穿和腰穿有助分期，對(duì)本病的確診也具有重要的作用。
獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)淋巴瘤的診斷
獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)淋巴瘤的檢查化驗(yàn)
1.病理檢查 對(duì)可疑部位的組織取材活檢是確診本病的主要方法，其確診率為75%～100%。細(xì)針吸取(FNA)腫大淋巴結(jié)組織病理檢查對(duì)淋巴瘤也具有診斷性，但僅陽(yáng)性結(jié)果對(duì)診斷才有幫助，陰性結(jié)果不能排除淋巴瘤診斷。如骨髓活檢，肺活檢。骨髓活檢是一個(gè)既有用又安全的診斷手段。
2.骨髓浸潤(rùn)常見于小無(wú)裂(Burkitt樣)淋巴瘤，骨髓浸潤(rùn)超過(guò)50%骨髓體積提示預(yù)后差。
3.生化檢查 有肝功能損害的可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、尿素氮及電解質(zhì)的變化。
大多數(shù)肺部實(shí)質(zhì)性病變需要肺活檢加以確診。有報(bào)道經(jīng)支氣管和開胸肺活檢的診斷率分別為58%和75%，而經(jīng)胸廓細(xì)針穿刺活檢的診斷率為50%。
1.CT檢查 胸部CT示胸腔積液、肺實(shí)變、間質(zhì)性浸潤(rùn)、塊影及肺門縱隔、淋巴結(jié)腫大。肝臟和脾臟受累多表現(xiàn)為低密度塊影。表現(xiàn)為多個(gè)孤立性病灶環(huán)繞腸壁、腸壁增厚或局灶性空腔樣病灶等。
2.X線檢查 檢出率大于95%，典型的病灶有胸腔積液、肺葉實(shí)變、間質(zhì)性浸潤(rùn)、塊影、肺門及縱隔淋巴結(jié)腫大。
3.核素影像學(xué)檢查 在AIDS病人對(duì)鎵或其他核素有延緩吸取現(xiàn)象。
4.胸腔穿刺 胸腔積液為滲出液，并且往往LDH濃度非常高。胸腔積液細(xì)胞學(xué)結(jié)合胸膜活檢的診斷敏感性約為75%。
5.腰椎穿刺 由于AIDS相關(guān)的系統(tǒng)性淋巴瘤累及CNS的發(fā)生高，有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于可疑患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行腰椎穿刺檢查，以便及時(shí)進(jìn)行鞘內(nèi)治療。當(dāng)CSF細(xì)胞學(xué)和常規(guī)生化檢查為陰性結(jié)果時(shí)，CSF的EBV-DNA測(cè)定將有助診斷。
獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)淋巴瘤的并發(fā)癥
40%的病人可出現(xiàn)消化道出血、穿孔和梗阻等致命的并發(fā)癥。
獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)淋巴瘤的西醫(yī)治療
(一)治療
大部分AIDS相關(guān)淋巴瘤屬于高度惡性淋巴瘤，其組織類型為彌漫性大B細(xì)胞性(免疫母細(xì)胞變異型)或Burkitt樣淋巴瘤。并且80%以上系統(tǒng)性淋巴瘤在發(fā)病時(shí)已為臨床Ⅳ期。因此多數(shù)病人不宜用局部的手術(shù)和(或)放射治療，而必須接受全身治療。鞘內(nèi)注射化療藥物(甲氨蝶呤(MTX)或阿糖胞苷(Ara-C))作為CNS淋巴瘤的預(yù)防性治療是很有必要的。
1.聯(lián)合化療 目前尚無(wú)最佳聯(lián)合化療方案，盡管沒有完全達(dá)成一致，普遍應(yīng)用的治療方案還是CHOP(環(huán)磷酰胺(CTX)、柔紅霉素(DNR)、長(zhǎng)春新堿(VCR)、潑尼松(Pred)。其他應(yīng)用的方案尚有M-BACOD(甲氨蝶呤(MTX)、BLM、柔紅霉素(DNR)、環(huán)磷酰胺(CTX)、長(zhǎng)春新堿(VCR)、Dex)和EPOCH(依托泊苷(Vp16)、潑尼松(Pred)、長(zhǎng)春新堿(VCR)、環(huán)磷酰胺(CTX)、柔紅霉素(DNR)等。
2.新的治療方法 因?yàn)橐痪€化療方案對(duì)AIDS淋巴瘤病人的療效差，并且尚無(wú)令人滿意的二線藥物治療難治或復(fù)發(fā)的病人，目前人們正在積極尋找更有效的治療方案。
(1)齊多夫定 (AZT，疊氮胸苷)：與5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤(MTX)合用具有抗增殖活性，齊多夫定(AZT)(2g/m2，第1～3天)與甲氨蝶呤(MTX)(1g/m2，每周1次，共3～6周)合用完全緩解率加部分緩解率達(dá)80%，但是副作用較多，無(wú)病生存時(shí)間短，中位完全緩解持續(xù)時(shí)間為13～17個(gè)月。
(2) 米托胍腙(丙脒腙)：是一個(gè)細(xì)胞周期非特異的細(xì)胞毒藥物。它的優(yōu)點(diǎn)是在高濃度時(shí)能通過(guò)血-腦脊液屏障而對(duì)骨髓抑制較輕。
(3)阿地白介素(白介素-2;IL-2)：在抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療的同時(shí)，阿地白介素(IL-2)每天小劑量皮下注射，能促進(jìn)免疫效應(yīng)細(xì)胞如NK、B和T細(xì)胞的擴(kuò)增。主要用于化療后達(dá)完全或部分緩解病人的維持治療，其療效有待評(píng)價(jià)。
(4)單克隆抗體：抗B4(CD19)與多種化療方案(通常為CHOP或M-BAC0D)聯(lián)合應(yīng)用于本病的治療。此外，抗CD20(表達(dá)于95%以上的AIDS相關(guān)淋巴瘤)單抗利妥昔單抗(美羅華)治療本病也在積極的臨床試驗(yàn)之中，其療效有待評(píng)價(jià)。
(二)預(yù)后
盡管初治時(shí)完全緩解率可達(dá)40%～50%，但是AIDS相關(guān)淋巴瘤的總體預(yù)后仍然很差。大部分病人的中位生存期小于1年，近半數(shù)病人死于淋巴瘤的進(jìn)展或復(fù)發(fā)，而其他病人多死于機(jī)會(huì)性感染或AIDS相關(guān)的并發(fā)癥。但是具有好預(yù)后因素的病人長(zhǎng)期生存率達(dá)30%～50%。
影響預(yù)后的因素包括AIDS嚴(yán)重程度和對(duì)化療的反應(yīng)性。在治療前提示預(yù)后差的因素有：①年齡大于35歲;②靜脈吸毒;③臨床Ⅲ或Ⅳ期;④CD4 細(xì)胞小于100/μL。一個(gè)來(lái)自AIDS臨床試驗(yàn)組的迄今最大的研究資料顯示，有0～1個(gè)差因素的病人中位生存期為48周，2.8年的生存率為30%，而相對(duì)應(yīng)地，有3～4個(gè)差因素的病人分別為18周和0%。一組用修改后較低劑量的M-BACOD方案治療42例病人的資料表明46%病人達(dá)完全緩解，其中位生存率為15個(gè)月，明顯高于所有病人的中位生存期6.5個(gè)月。
此外，在化療同時(shí)進(jìn)行HAART可以減少AIDS相關(guān)病人的機(jī)會(huì)性感染，并能改善其預(yù)后。HAART的目標(biāo)是清除血液中的HIV-1負(fù)荷。意大利的2個(gè)治療中心的資料顯示對(duì)HAART的反應(yīng)性決定了淋巴瘤病人的預(yù)后：44例病人總的1年生存率為49%，而對(duì)HAART反應(yīng)好的病人生存率提高至78%，并且其中84%病人取得免疫功能恢復(fù)。
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