組蛋白
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組蛋白（histones）真核生物體細(xì)胞染色質(zhì)中的堿性蛋白質(zhì)，含精氨酸和賴氨酸等堿性氨基酸特別多，二者加起來約為所有氨基酸殘基的1/4。組蛋白與帶負(fù)電荷的雙螺旋DNA結(jié)合成DNA-組蛋白復(fù)合物。因氨基酸成分和分子量不同，主要分成5類。組蛋白是真核生物染色體的基本結(jié)構(gòu)蛋白,是一類小分子堿性蛋白質(zhì),有五種類型：H1、H2A、H2B、H3、H4，它們富含帶正電荷的堿性氨基酸,能夠同DNA中帶負(fù)電荷的磷酸基團(tuán)相互作用。
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簡介
histone
是指所有真核生物的細(xì)胞核中，與DNA結(jié)合存在的堿性蛋白質(zhì)的總稱。分子量約10 000～20 000。
真核生物體細(xì)胞染色質(zhì)中的堿性蛋白質(zhì)，含精氨酸和賴氨酸等堿性氨基酸特別多，二者加起來約為所有氨基酸殘基的1/4。組蛋白與帶負(fù)電荷的雙螺旋DNA結(jié)合成DNA-組蛋白復(fù)合物。因氨基酸成分和分子量不同，主要分成5類。
組蛋白的甲基化修飾主要是由一類含有SET結(jié)構(gòu)域的蛋白來執(zhí)行的，組蛋白甲基化修飾參與異染色質(zhì)形成、基因印記、X染色體失活和轉(zhuǎn)錄調(diào)控等多種主要生理功能，組蛋白的修飾作用是表觀遺傳學(xué)研究的一個(gè)重要領(lǐng)域。組蛋白甲基化的異常與腫瘤發(fā)生等多種人類疾病相關(guān)，可以特異性地激活或者抑制基因的轉(zhuǎn)錄活性。研究發(fā)現(xiàn)，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的作用對(duì)象不僅僅限于組蛋白，某些非組蛋白也可以被組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶甲基化，這將為探明細(xì)胞內(nèi)部基因轉(zhuǎn)錄、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、甚至個(gè)體的發(fā)育和分化機(jī)制提供更廣闊的空間?！ ?/p>
概述
組蛋白的基因非常保守。親緣關(guān)系較遠(yuǎn)的種屬中,四種組蛋白(H2A、H2A、H3、H4)氨基酸序列都非常相似,如海膽組織H3的氨基酸序列與來自小牛胸腺的H3的氨基酸序列間只有一個(gè)氨基酸的差異,小牛胸腺的H3的氨基酸序列與豌豆的H3也只有4個(gè)氨基酸不同。不同生物的H1序列變化較大,在某些組織中,H1被特殊的組蛋白所取代。如成熟的魚類和鳥類的紅細(xì)胞中H1則被H5所取代,精細(xì)胞中則由精蛋白代替組蛋白。染色質(zhì)中的組蛋白與DNA的含量之比為1:1。
真核生物細(xì)胞核中組蛋白的含量約為每克DNA 1克，大部分真核生物中有5種組蛋白，兩棲類、魚類和鳥類還有H5以替代或補(bǔ)充H1。染色質(zhì)是由許多核小體組成的，H2A，H2B，H3和H4各2個(gè)分子構(gòu)成的8聚體是核小體的核心部分，H1的作用是與線形 DNA結(jié)合以幫助后者形成高級(jí)結(jié)構(gòu)。組蛋白是已知蛋白質(zhì)中最保守的，例如，人類和豌豆的H4氨基酸序列只有兩個(gè)不同，人類和酵母的H4氨基酸序列也只有8個(gè)不同，這說明H4的氨基酸序列在約109年間幾乎是恒定的。早在1888年德國化學(xué)家科塞（A.Kossel）已從細(xì)胞核中分離出組蛋白，并認(rèn)識(shí)到它們作為堿性物質(zhì)應(yīng)在核中與核酸結(jié)合，但直到1974年才了解組蛋白的確切作用。一些實(shí)驗(yàn)室隨后證明組蛋白以獨(dú)特的方式構(gòu)成核小體的組分。
組蛋白-組成部分
組蛋白是存在于染色體內(nèi)的與DNA結(jié)合的堿性蛋白質(zhì)，染色體中組蛋白以外的蛋白質(zhì)成分稱非組蛋
白。絕大部分非組蛋白呈酸性，因此也稱酸性蛋白質(zhì)或剩余蛋白質(zhì)。組蛋白于1834年由德國科學(xué)家A.科塞爾發(fā)現(xiàn)。組蛋白對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)起重要的作用。染色體是由重復(fù)單位──核小體組成。每一核小體包括一個(gè)核心8聚體（由4種核心組蛋白H2A、H2B、H3和H4的各兩個(gè)單體組成）；長度約為200個(gè)堿基對(duì)的脫氧核糖核酸(DNA)；和一個(gè)單體組蛋白H1。長度約為140個(gè)堿基對(duì)的DNA盤繞于核心8聚體外面。在核心8聚體之間則由長度約為60個(gè)堿基對(duì)的DNA連接。這種DNA稱為“接頭”DNA。
幾乎所有真核細(xì)胞染色體的組蛋白均可分成5種主要的組分，分別用字母或數(shù)字命名，命名方法也不統(tǒng)一，如H1或稱F1，Ⅰ;H2A或稱F2A2，Ⅱb1；H2B或稱F2B，Ⅱb2；H3或稱F3，Ⅲ；H4或稱F2A1，Ⅳ。有核的紅細(xì)胞或個(gè)別生物體中，還存在特別的組蛋白成分，紅細(xì)胞中為H5或F2C，Ⅴ，鮭魚組織中為H6或T。H2A、H2B、H3、H4組成核小體的核心，也稱核心組蛋白。根據(jù)組蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)，又可將它們分為3種類型:賴氨酸含量特別豐富的組蛋白(H1);賴氨酸含量較豐富的組蛋白（H2A和H2B）;精氨酸含量豐富的組蛋白（H3和H4）。從整體來說，組蛋白在進(jìn)化過程中保守性很強(qiáng)。其中H1變化較大，H3和H4變化最小。如對(duì)小牛胸腺的5種組蛋白，豌豆苗組蛋白的H3、H4和兔胸腺組蛋白H1等的一級(jí)結(jié)構(gòu)比較中發(fā)現(xiàn)，小牛胸腺和豌豆苗的組蛋白H4間只在60位和77位上的兩個(gè)氨基酸殘基不同。但已知的真菌和原生動(dòng)物的組蛋白的部分一級(jí)結(jié)構(gòu)和動(dòng)、植物的組蛋白間的差異較大?！ ?/p>
合成修飾
這是形成組蛋白各組分不均一性的主要原因。修飾的方式有：①乙酰化。有兩種，一種是H1、H2A、H4組蛋白的氨基末端乙酰化，形成α-乙酰絲氨酸，組蛋白在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)合成后輸入細(xì)胞核之前發(fā)生這一修飾。二是在H2A、H2B、H3、H4的氨基末端區(qū)域的某些專一位置形成N6-乙酰賴氨酸。②磷酸化。所有組蛋白的組分均能磷酸化，在細(xì)胞分裂期間，H1的1～3個(gè)絲氨酸可以磷酸化。而在有絲分裂時(shí)期，H1有3～6個(gè)絲氨酸或蘇氨酸發(fā)生磷酸化，其他四個(gè)核心組蛋白的磷酸化可以發(fā)生在氨基末端區(qū)域的絲氨酸殘基上。組蛋白的磷酸化可能會(huì)改變組蛋白與DNA的結(jié)合。③甲基化。僅發(fā)現(xiàn)于H3的9和27位和H4的20位的賴氨酸，鴨紅細(xì)胞組蛋白H1和H5的組氨酸。④ADP-核糖基化。組蛋白H1、H2A、H2B及H3和多聚ADP-核糖的共價(jià)結(jié)合，ADP-核糖基化被認(rèn)為是在真核細(xì)胞內(nèi)啟動(dòng)復(fù)制過程的扳機(jī)。
H3.H4的乙?；纱蜷_一個(gè)開放的染色質(zhì)結(jié)構(gòu),增加基因的表達(dá)。轉(zhuǎn)錄共同激活物如CBP?P300、PCAF實(shí)質(zhì)上是體內(nèi)的組蛋白轉(zhuǎn)移酶(HAT)。相反,HDAC參與組成轉(zhuǎn)錄共同抑制復(fù)合物,已發(fā)現(xiàn)的兩個(gè)共同抑制復(fù)合物SIN3、Mi22NHRD(核小體重塑蛋白去乙?；?都含有HDAC1、HDAC2。SIN3的組成為核心(HDAC1、HDAC2、RBAP46?RBAP48)SIN3A?SIN3B、SAP30?SAP18共同構(gòu)成。SIN3復(fù)合物通過組分SIN3A與序列特異性轉(zhuǎn)錄因子或共同抑制物包括mael2max,核激素受體N2COR?SMRT、甲基化CPG粘附蛋白(NECP2、MBD2)相互作用。Mi22NHRD由核心(HDAC1、HDAC2、RBAP46?RBAP48)Mi2、MTA1?MTA2、MBD3組成,其中MBD3含有MBD樣序列,與甲基化DNA有低親和力,分析發(fā)現(xiàn)MBD3與甲基化有關(guān)的氨基酸被置換,由此推測(cè)MBD3與MBD2相互作用而使Mi22NURD與甲基化DNA結(jié)合。由此看出,DNA甲基化和組蛋白去乙阻遏。此外,Mi22NURD還有染色質(zhì)重塑活性,所以SIN3和Mi22NURD可能分別在長期和短期轉(zhuǎn)錄阻遏調(diào)節(jié)中起作用。
在哺乳動(dòng)物基因組中,組蛋白則可以有很多修飾形式.一個(gè)核小體由兩個(gè)H2A,兩個(gè)H2B,兩個(gè)H3,兩個(gè)H4組成的八聚體和147bp纏繞在外面的DNA組成.組成核小體的組蛋白的核心部分狀態(tài)大致是均一的,游離在外的N-端則可以受到各種各樣的修飾,包括組蛋白末端的乙?；?甲基化,磷酸化,泛素化等等。組蛋白被甲基化的位點(diǎn)是賴氨酸和精氨酸.賴氨酸可以分別被一、二、三甲基化,精氨酸只能被一、二甲基化.在組蛋白H3上，共有5個(gè)賴氨酸位點(diǎn)可以被甲基化修飾.一般來說,組蛋白H3K4的甲基化主要聚集在活躍轉(zhuǎn)錄的啟動(dòng)子區(qū)域.組蛋白H3K9的甲基化同基因的轉(zhuǎn)錄抑制及異染色質(zhì)有關(guān).EZH2可以甲基化H3K27，導(dǎo)致相關(guān)基因的沉默，并且與X-Chromosomeinactivation相關(guān)。H3K36的甲基化同基因轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)?！ ?/p>
醫(yī)學(xué)應(yīng)用
預(yù)測(cè)前列腺癌
最新研究結(jié)果顯示：球形組蛋白修飾模式可預(yù)測(cè)低分級(jí)前列腺癌的復(fù)發(fā)危。該研究第一作者加利福尼亞大學(xué)的SiavashK.Kurdistani表示：這種修飾模式最終可作為前列腺或其他類型癌癥的預(yù)后或診斷指標(biāo)，也可作為預(yù)測(cè)何種患者患者會(huì)對(duì)一類組蛋白去乙酰酶抑制劑新藥產(chǎn)生反應(yīng)的指標(biāo)。Kurdistani解釋：某些組蛋白修飾模式會(huì)在一定水平上影響基因的表達(dá)，但具體機(jī)制尚不清楚。Kurdistani等人研究了五種組蛋白修飾模式，包括三種乙?；饔?，兩種二甲基化作用，用組織芯片技術(shù)對(duì)原發(fā)前列腺癌組織樣品中的組蛋白修飾水平進(jìn)行檢測(cè)。研究者對(duì)104例Gleason評(píng)分小于7的樣本進(jìn)行染色組蛋白修飾檢測(cè)，結(jié)果將研究對(duì)象分為兩組，第一組十年內(nèi)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)為17%，第二組為42%。該預(yù)測(cè)指標(biāo)與腫瘤分期，術(shù)前PSA水平或是否包膜外侵犯相獨(dú)立。研究者對(duì)另外的39例低分級(jí)前列腺癌樣本的組蛋白修飾模式進(jìn)行了確認(rèn)，結(jié)果也分為兩組，一組的復(fù)發(fā)危險(xiǎn)為4%，另一組為31%。研究者最后表示：考慮到組蛋白修飾模式的多樣性，其他組蛋白修飾位點(diǎn)的信息將有助于我們對(duì)患者進(jìn)行進(jìn)一步分類，包括那些高分極組的患者。應(yīng)用免役組化及越來越多的的抗體檢測(cè)組蛋白修飾將有助于這種檢測(cè)指標(biāo)在其他腫瘤中的應(yīng)用?！ ?/p>
生物鐘的調(diào)控
組蛋白修飾與基因表達(dá)調(diào)控有關(guān)已經(jīng)被廣泛的證明了。現(xiàn)在-PierreEtchegary，StevenReppertandcoworkers的研究表明組蛋白修飾，特別是組蛋白乙?；瘜?duì)于哺乳動(dòng)物生物鐘的調(diào)控是非常重要的。
調(diào)控生物鐘的關(guān)鍵蛋白Clock和Bmal1驅(qū)動(dòng)著三個(gè)period基因（Per1，2，3）和兩個(gè)細(xì)胞色素基因（Cry1，2）的表達(dá)。這5個(gè)基因的轉(zhuǎn)錄本覆蓋了生物24小時(shí)的時(shí)間。但奇怪的是Clock/Bmal1對(duì)Per啟動(dòng)子的結(jié)合相對(duì)穩(wěn)定，而它們對(duì)Cry1啟動(dòng)子最強(qiáng)的結(jié)合卻反應(yīng)著Cry1表達(dá)的最弱。在這篇文章中E發(fā)現(xiàn)是染色體結(jié)構(gòu)的修飾來決定Per和Cry基因的轉(zhuǎn)錄的。
研究者用甲醛交連的染色體免疫沉淀CHIP和半定量的PCR反應(yīng)的方法發(fā)現(xiàn)在Per1和Per2的啟動(dòng)子上組蛋白3的乙?；谌於即嬖冢鳵NA多聚酶II也一直被招募在這些啟動(dòng)子上。當(dāng)H3被乙酰化和RNA多聚酶II結(jié)合最強(qiáng)時(shí)，Per轉(zhuǎn)錄本水平最高，這說明H3的乙?；赡芡ㄟ^促進(jìn)將RNA多聚酶II招募到啟動(dòng)子上而促進(jìn)基因的轉(zhuǎn)錄。Cry基因座位的表達(dá)也有類似的相關(guān)性。
研究者發(fā)現(xiàn)具有蛋白質(zhì)乙?；钚缘膒300在小鼠肝細(xì)胞中能與Clock組成復(fù)合物。研究者認(rèn)為白天p300/Bmal1/Clock結(jié)合在啟動(dòng)子上，促進(jìn)H3乙?；?，RNA多聚酶II招募到啟動(dòng)子上而Per基因發(fā)生轉(zhuǎn)錄。夜間p300與Bmal1/Clock進(jìn)行解離，導(dǎo)致組蛋白的去乙?；种苹虻霓D(zhuǎn)錄。那么導(dǎo)致p300基因日夜節(jié)律的是什么呢？研究者發(fā)現(xiàn)是Cry對(duì)其進(jìn)行負(fù)調(diào)控的結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)Cry1，2抑制p300/Bmal1/Clock驅(qū)動(dòng)的基因轉(zhuǎn)錄。他們認(rèn)為可能是Cry對(duì)p300/Bmal1/Clock復(fù)合物進(jìn)行去穩(wěn)定性作用而對(duì)其功能進(jìn)行抑制。乙?；瘜?duì)基因表達(dá)的調(diào)控已經(jīng)廣為人知，這個(gè)新的研究更讓人們確定組蛋白的乙?；瘜?duì)基因表達(dá)的調(diào)控具有很廣泛的作用。
成分
通常含有H1，H2A，H2B，H3，H4等5種成分。除H1外，其他4種組蛋白均分別以二聚體(共八聚體)相結(jié)合，形成核小體核心。DNA便纏繞在核小體的核心上。而H1則與核小體間的DNA結(jié)合。因此，一般認(rèn)為組蛋白作為結(jié)構(gòu)支持體的作用比其基因調(diào)節(jié)作用更為重要。鳥類、兩棲類等含有細(xì)胞核的紅細(xì)胞中，含有一種叫H5的特殊組蛋白。此外，在停止增殖的細(xì)胞中，還含有一種叫H1°的組蛋白，H1°的結(jié)構(gòu)與H5相類似。組蛋白可受到甲基化、乙?；?、磷酸化、聚ADP核糖酰化，以及與泛醌(ubiquinone)相結(jié)合等幾種類型的修飾。組蛋白的修飾與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的變化及基因活性控制的相關(guān)性等等，是今后的重要研究課題。
含量
真核生物細(xì)胞核中組蛋白的含量約為每克DNA 1克，大部分真核生物中有5種組蛋白，兩棲類、魚類和鳥類還有H5以替代或補(bǔ)充H1。染色質(zhì)是由許多核小體組成的，H2A，H2B，H3和H4各2個(gè)分子構(gòu)成的8聚體是核小體的核心部分，H1的作用是與線形 DNA結(jié)合以幫助后者形成高級(jí)結(jié)構(gòu)。組蛋白是已知蛋白質(zhì)中最保守的，例如，人類和豌豆的H4氨基酸序列只有兩個(gè)不同，人類和酵母的H4氨基酸序列也只有8個(gè)不同，這說明H4的氨基酸序列在約109年間幾乎是恒定的。早在1888年德國化學(xué)家科塞（A.Kossel）已從細(xì)胞核中分離出組蛋白，并認(rèn)識(shí)到它們作為堿性物質(zhì)應(yīng)在核中與核酸結(jié)合，但直到1974年才了解組蛋白的確切作用。一些實(shí)驗(yàn)室隨后證明組蛋白以獨(dú)特的方式構(gòu)成核小體的組分?！ ?/p>
分類和特征
表格中所有數(shù)據(jù)均來自小牛胸腺組蛋白，只有H1例外，其數(shù)據(jù)來自兔組蛋白。
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給組蛋白條目的留言--128.84.124.58 2014年6月10日 (二) 02:22 (CST) 留言：廣告真低級(jí)。如何屏蔽呢。 給組蛋白條目的留言--116.231.144.112 2016年3月22日 (二) 15:29 (CST) 留言： 用ADSAFE | |
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