原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤
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原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤(primary thyroid malignant lymphoma，PTML)是指原發(fā)于甲狀腺的淋巴瘤，為少見的甲狀腺惡性腫瘤。
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原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤的病因
(一)發(fā)病原因
PTML的病因至今尚未完全明確，可能與病毒感染、免疫缺陷等因素有關(guān)。
文獻(xiàn)報(bào)道，PTML40%～85%可同時(shí)合并慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)。目前認(rèn)為，HT的發(fā)病因素，可能由于呼吸道病毒感染，導(dǎo)致機(jī)體免疫反應(yīng)而發(fā)生。這間接證明PTML可能存在同樣的發(fā)病因素，但兩者的關(guān)系至今仍未闡明。究竟是甲狀腺淋巴瘤中的淋巴細(xì)胞浸潤導(dǎo)致了HT的發(fā)生，還是由于甲狀腺炎中的淋巴細(xì)胞長期慢性刺激，誘導(dǎo)了PTML的發(fā)生?相信對兩者的關(guān)系的闡明，必將有助于發(fā)現(xiàn)PTML的發(fā)病原因。
(二)發(fā)病機(jī)制
PTML絕大多數(shù)是B細(xì)胞來源的非霍奇金氏淋巴瘤，偶可見T細(xì)胞來源。以往的甲狀腺小細(xì)胞癌目前已統(tǒng)一歸為PTML。PTML通常為中度惡性的彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤，已證實(shí)其中69%主要為黏膜相關(guān)性淋巴樣組織來源的淋巴瘤。黏膜相關(guān)淋巴樣組織(mucosa associated lymphoid tissue，MALT)是指病理免疫學(xué)證實(shí)的一組具有相似分布特點(diǎn)及生物學(xué)行為的淋巴組織，主要位于胃腸道、肺支氣管、咽黏膜層。與其相關(guān)的免疫活動(dòng)主要位于黏膜，具有典型“淋巴細(xì)胞循環(huán)”現(xiàn)象。甲狀腺為循環(huán)淋巴細(xì)胞優(yōu)先落戶的MALT器官，PTML多數(shù)具有MALT淋巴瘤的特點(diǎn)。
1.病理分類 沿用NHL組織病理學(xué)分類，Working Formulation分類如下：
(1)高度惡性(低分化)：大細(xì)胞免疫母細(xì)胞性;淋巴母細(xì)胞性;無分葉小細(xì)胞性。
(2)中度惡性(中度分化)：彌漫性，分葉細(xì)胞;彌漫性，混合大、小細(xì)胞;彌漫性大細(xì)胞。
(3)低度惡性(高分化)。
2.臨床分期 沿用Ann Arbor分期。
原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤的癥狀
PTML的臨床表現(xiàn)常有：
1.常發(fā)生于中老年人，其中約23%亦可發(fā)生于小于40歲年輕人?；疾∪巳浩骄挲g約59歲。
2.女性病人多于男性，男女比例為1∶2.7。
3.病人常表現(xiàn)為甲狀腺短期迅速增大，并可出現(xiàn)氣管、喉部受壓癥狀。文獻(xiàn)報(bào)道甚少有發(fā)熱、夜汗、體重明顯減輕等所謂“B”癥狀。
4.多數(shù)病人就診時(shí)可觸及甲狀腺腫塊，腫塊大小不等、質(zhì)地硬實(shí)，常固定，活動(dòng)度差。可累及局部淋巴結(jié)及鄰近軟組織，40%可出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)腫大。
5.30%的病人伴有言語不清。
6.20%病人出現(xiàn)聲嘶，10%出現(xiàn)呼吸困難，7%伴有甲狀腺功能低下表現(xiàn)。
7.遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移多見于縱隔，可見骨、脾臟侵犯。
臨床診斷PTML，有一定困難。術(shù)前診斷率低于50%。近年隨著影像技術(shù)及診斷技術(shù)的進(jìn)步，術(shù)前診斷率有較大的提高。
1.臨床上如出現(xiàn)下列情況應(yīng)該高度懷疑本?。孩偌谞钕倌[塊短期迅速增大，同期伴頸部淋巴結(jié)腫大。②早期即出現(xiàn)聲嘶、呼吸困難。③體檢胸部X光片提示縱隔增寬，氣管受壓。④病人既往有HT病史。⑤甲狀腺功能檢查提示TG、TM明顯升高。
2.輔助檢查 血常規(guī)、骨髓穿刺、全身骨掃描等可排除血液疾病;細(xì)針穿刺抽吸細(xì)胞學(xué)檢查(FNAC)、活組織病理檢查可明確診斷;X線檢查、CT掃描、B超等，有助于發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。
原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤的診斷
原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤的檢查化驗(yàn)
1.血液檢查 血常規(guī)提示有無貧血及粒細(xì)胞減少等情況。
3.骨髓穿刺 排除血液病。
4.細(xì)針穿刺抽吸細(xì)胞學(xué)檢查(FNAC) 可同時(shí)進(jìn)行免疫學(xué)指標(biāo)檢測和DNA流式細(xì)胞學(xué)檢查，進(jìn)一步明確診斷。如免疫組織化學(xué)染色顯示CD20陽性，提示B細(xì)胞來源淋巴瘤。有時(shí)可見免疫球蛋白升高，特別是λ、κ輕鏈過度表達(dá)，免疫球蛋白基因重排檢測提示克隆聚集性。FNAC可滿足臨床診斷要求。若懷疑難以鑒別的HT，則必須輔以上述免疫指標(biāo)檢測，必要時(shí)進(jìn)行手術(shù)活檢。
1.X線胸片 可顯示縱隔增寬、氣管受壓等，并有助于了解有無胸腔轉(zhuǎn)移。
2.CT掃描 胸部及腹部CT，有助于了解有無縱隔、腹腔內(nèi)外的淋巴組織病變。
4.淋巴管造影 若出現(xiàn)淋巴水腫，則需行核素淋巴管造影以了解梗阻位置。
原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤的鑒別診斷
治療前必須排除甲狀腺良性結(jié)節(jié)，如腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、常見類型的甲狀腺癌以及甲狀腺炎。必要時(shí)采取FNAC及相關(guān)的免疫學(xué)指標(biāo)檢測，可基本上予以排除。
原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤的并發(fā)癥
部分病人可合并喬本甲狀腺炎(HT)，伴有結(jié)節(jié)性甲狀腺腫約30%。起病至出現(xiàn)癥狀的時(shí)間約為4個(gè)月，最長可達(dá)3年。
原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤的西醫(yī)治療
(一)治療
關(guān)于PTML的治療原則至今仍有爭議。早期許多學(xué)者主張手術(shù)切除。近年來隨著對惡性淋巴瘤研究的深入，已證實(shí)淋巴瘤具有高度放射敏感性和化療敏感性。手術(shù)切除在PTML治療中的應(yīng)用逐漸下降。甚至已降為僅作為活檢的手段。在1950～1960年放射治療興起的年代，多數(shù)學(xué)者主張實(shí)行單一的放射治療方案。隨著20世紀(jì)80年代化療藥物的興起，許多學(xué)者又主張化療。近年多個(gè)前瞻性研究指出，聯(lián)合治療可能是原發(fā)性甲狀腺惡性淋巴瘤的最適宜方案。Doria等分析11個(gè)系列共211例Ⅰ、Ⅱ期病人，發(fā)現(xiàn)總的復(fù)發(fā)率約30%;接受聯(lián)合放療化療者則降至5.1%～7.7%，而局部復(fù)發(fā)率則由12.6%降至2.6%。因此指出，聯(lián)合治療明顯有助于降低復(fù)發(fā)率而提高總的生存率。
目前關(guān)于PTML的治療比較統(tǒng)一的認(rèn)識有如以下方面：
1.若ⅠΕ、ⅡΕ期，原則上采取外科手術(shù)切除，方案為甲狀腺切除或加頸淋巴清掃，不主張擴(kuò)大根治術(shù)。術(shù)后輔以放療或化療。
2.若ⅢΕ、ⅣΕ期，原則上采取放療聯(lián)合化療方案。當(dāng)甲狀腺腫塊明顯增大，有壓迫癥狀時(shí)，可采用手術(shù)姑息切除，以解除壓迫。必要時(shí)氣管切開。
3.當(dāng)FNAC無法證實(shí)診斷而必須開放活檢時(shí)，可進(jìn)行手術(shù)切除。術(shù)后根據(jù)分期，輔以放療或聯(lián)合放療、化療。
4.放療劑量 一般為30～50Gy。放射部位主要采取區(qū)域淋巴結(jié)區(qū)和縱隔區(qū)。
5.化療方案 一般選用CHOP(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和Pred)加上博來霉素、或甲氨蝶呤，或多柔比星(阿霉素)方案，平均周期為6個(gè)療程。
6.治療后常見并發(fā)癥
(1)放射性食管炎、皮膚紅疹等，后期可發(fā)生心肌炎、限制性心包炎。
(二)預(yù)后
業(yè)已證實(shí)，中度惡性的、或低度惡性的PTML、或合并HT者預(yù)后較好。而腫瘤的生物行為狀態(tài)、治療方案和縱隔受累明顯影響預(yù)后。Ⅲ、Ⅳ期，縱隔有轉(zhuǎn)移者預(yù)后差。而年齡、性別、乳酸脫氫酶、腫瘤大小和呼吸道受壓等情況，以及有無“B”癥狀對預(yù)后影響不明顯，但病人的病理分期、免疫狀態(tài)及腫物生物行為狀態(tài)是影響PTML，預(yù)后的重要因素。
PTML治療后總的生存率為50%～70%。臨床各期的5年生存率分別為Ⅰ期80%、Ⅱ期50%、Ⅲ期和Ⅳ期低于36%。治療后復(fù)發(fā)大多數(shù)在4年內(nèi)，死因多為惡性淋巴瘤進(jìn)展性急變以及腹腔實(shí)質(zhì)臟器轉(zhuǎn)移。
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