臨床生物化學(xué)/腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的臨床生化診斷
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前述腎上腺皮質(zhì)功能紊亂時(shí)出現(xiàn)的血液電解質(zhì)、血糖等一般生化指標(biāo)改變，對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)或減退的診斷有一定的價(jià)值。下面我們將介紹診斷腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的一些特殊的臨床生化檢測(cè)項(xiàng)目。
㈠血、尿中糖皮質(zhì)激素及其代謝物測(cè)定
⒈尿17-羥皮質(zhì)類固醇、17-酮類固醇測(cè)定 尿中17-羥皮質(zhì)類固醇（17-hydroxycorti-costeroids，17-OHCS）測(cè)定是指對(duì)尿中C-17上有羥基的所有類固醇類物質(zhì)的測(cè)定。該類內(nèi)源性物質(zhì)在人類主要為腎上腺皮質(zhì)所分泌的糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇，及其活性更強(qiáng)的代謝產(chǎn)物去氧皮質(zhì)醇，以及二者的二氫、四氫、六氫代謝產(chǎn)物。上述物質(zhì)大多以葡糖醛酸酯或硫酸酯的結(jié)合形式排出。24h尿中以17-OHCS排出的糖皮質(zhì)激素及其各種代謝物約占每日分泌量的25％-40％。尿17-OHCS測(cè)定一般均收集24h尿，量取體積后取樣加酸水解，釋放出游離17-OHCS，這樣該類皮質(zhì)類固醇中的二羥丙酮側(cè)鏈可與硫酸溶液中的鹽酸苯肼反應(yīng)顯色，而以分光光度法測(cè)定。成人24h尿17-OHCS正常值參考范圍為：男性21.3-34.5μmol/d（7.7-12.5mg/d），女性19.3-28.2μmol/d（7.0-10.2mg/d）。兒童低于成人，約在青春期達(dá)成人水平。皮質(zhì)醇增多癥或腎上腺皮質(zhì)功能減退癥時(shí)，尿17-OHCS將分別明顯增多或減少。但影響本測(cè)定的因素較多，如應(yīng)激狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病、肝硬化、腎功能不良、多種可干擾測(cè)定的藥物及食物等，故其靈敏度及特異性均差。約有15％的皮質(zhì)醇增多癥者不能觀察到尿17-OHCS明顯升高，而其診斷皮質(zhì)醇增多癥的假陽(yáng)性率也近15％。
尿17-酮類固醇（17-ketosteroids，17-KS）指尿中出現(xiàn)的所有C-17為酮基的類固醇類物質(zhì)。人類尿中排出的內(nèi)源性17-KS包括雄酮、異雄酮、脫氫異雄酮等及其代謝物，此外有少量皮質(zhì)醇可在肝臟發(fā)生C-17羥基脫氫氧化成17-KS，由尿中排出。和17-OHCS一樣，尿中上述17-KS大多也以葡糖醛酸酯或硫酸酯的結(jié)合形式存在。尿內(nèi)源性17-KS中男性約2/3來自腎上腺皮質(zhì)，1/3來自睪丸；女性則幾乎全部來自腎上腺皮質(zhì)，卵巢僅產(chǎn)生少量。因此，尿17-KS在女性青春期前可較粗略地代表腎上腺皮質(zhì)的內(nèi)分泌功能，男性則反映了腎上腺皮質(zhì)和睪丸二者的內(nèi)分泌功能狀態(tài)。尿17-KS測(cè)定也需先酸解以釋放出游離17-KS，提取后，在堿性環(huán)境中，通過其結(jié)構(gòu)中的酮-亞甲基（－CO－CH2－）與間二硝基苯反應(yīng)顯色，再以分光法測(cè)定。24h尿17-KS正常成人參考范圍為：男性28.5-61.8μmol/d（8.2-17.8mg/d），女性20.8-52.0μmol/d（6-15mg/d），青春期前兒童低于成人。尿中存在的氯丙嗪、甲丙氨酯（眠爾通）以及多種有色藥物，有色食品飲料，嚴(yán)重肝、腎疾患，睪丸或卵巢內(nèi)分泌功能紊亂，均可影響本測(cè)定結(jié)果。故在診斷腎上腺皮質(zhì)功能紊亂上，尿17-KS比尿17-OHCS特異性更低。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在診斷皮質(zhì)醇增多癥上，尿17-KS可出現(xiàn)約45％假陰性和10％的假陽(yáng)性。
由于以上原因，在診斷腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的臨床生化檢測(cè)中，單獨(dú)測(cè)定尿17-OHCS及17-KS，特別是后者已較少應(yīng)用。但若出現(xiàn)尿17-KS顯著升高，且不被地塞米松抑制（見后），則有助于腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌的診斷。因?yàn)檫@兩種情況，特別是后者可產(chǎn)生大量17-KS類雄激素。此外21-羥化酶、3-β羥化酶及11-β羥化酶缺陷所致先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥者，尿17-KS也明顯升高。
⒉血皮質(zhì)醇及24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇測(cè)定 血液中皮質(zhì)醇濃度直接反映腎上腺糖皮質(zhì)激素分泌情況，而尿中游離皮質(zhì)醇（urinefree cortisol，UFC）由血液中游離皮質(zhì)醇經(jīng)腎上球?yàn)V過而來，因此其量與血漿中真正具生物活性（包括調(diào)節(jié)自身分泌）的游離皮質(zhì)醇濃度成正比。血漿（清）皮質(zhì)醇或24h UFC測(cè)定現(xiàn)被推薦為是否存在腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的臨床生化檢查首選項(xiàng)目。目前皮質(zhì)醇測(cè)定方法有熒光光度法、免疫化學(xué)法、HPLC、GC、GC-MS等。其中熒光法因受多種內(nèi)源性皮質(zhì)激素及其前體物如皮質(zhì)酮、11-去氧皮質(zhì)醇（甲吡酮抑制試驗(yàn)時(shí)可能大量出現(xiàn)）等干擾，特異性較差，測(cè)定結(jié)果較其他方法偏高。HPLC、GC、GC-MS法雖然特異性、靈敏度均高，但難以在臨床常規(guī)工作中使用，僅用作參考方法。免疫化學(xué)法除特異性及靈敏度均滿足要求外，其操作簡(jiǎn)便、快速，且有商品試劑盒供選用，為目前最常使用的方法。
血漿（清）皮質(zhì)醇測(cè)定，是檢測(cè)包括蛋白結(jié)合和游離兩部分的總皮質(zhì)醇濃度，并不能排除CBG、白蛋白濃度改變等各種影響皮質(zhì)醇蛋白結(jié)合率因素對(duì)游離皮質(zhì)醇濃度的影響，因此其濃度不一定和游離皮質(zhì)醇濃度平行。正常人皮質(zhì)醇的分泌存在晝夜節(jié)律，可由于導(dǎo)致單次取樣測(cè)定因取樣時(shí)間在分泌峰或谷濃度，產(chǎn)生假陽(yáng)性或假陰性結(jié)果。皮質(zhì)醇增多癥者，該晝夜節(jié)律多消失，并為診斷依據(jù)之一。故現(xiàn)在均主張分別在早晨8點(diǎn)及午夜12點(diǎn)分別取血測(cè)定，代表峰濃度、谷濃度。并且為避免因住院、靜脈穿刺等產(chǎn)生應(yīng)激性皮質(zhì)醇分泌因素的影響，采血宜在住院至少3天后，并以保留式靜脈取血套管進(jìn)行。免疫法測(cè)得血漿（清）皮質(zhì)醇正常值參考范圍為晨8點(diǎn)-441.6nmol/L（6-16μg/dl），午夜12點(diǎn)-165.6nmol/L（2-6μg/dl），并且早晚的晝夜節(jié)律波動(dòng)范圍＞2。血皮質(zhì)醇濃度無性別差異，兒童較成人高。皮質(zhì)醇增多癥者，早晚血皮質(zhì)醇濃度，尤其是午夜值顯著高于正常，且二者比值＜2。腎上腺皮質(zhì)功能減退者亦多出現(xiàn)晝夜節(jié)律性波動(dòng)消失（早/晚比值＜2），且皮質(zhì)醇濃度均顯著低于正常值下限，特別是晨8點(diǎn)結(jié)果意義更大。但若同時(shí)患有任何嚴(yán)重的非腎上腺疾病，各種原因產(chǎn)生的應(yīng)激狀態(tài)，以及妊娠、肥胖、甲狀腺功能紊亂、慢性肝病、抑郁癥、吩噻嗪類抗精神失常藥、苯妥英鈉、利血平和長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素類藥，均可影響皮質(zhì)醇水平或晝夜節(jié)律。在解釋結(jié)果時(shí)應(yīng)予以注意。
24h UFC測(cè)定不受晝夜節(jié)律影響，并可靠地反映游離皮質(zhì)醇水平。特別是當(dāng)皮質(zhì)醇增多癥時(shí)，血皮質(zhì)醇濃度超過CBG結(jié)合容量，游離皮質(zhì)醇濃度將不成比例地升高，UFC亦將出現(xiàn)較血漿總皮質(zhì)醇、尿17-OHCS和17-KS更明顯的改變。故在診斷皮質(zhì)醇增多癥上，24h UFC測(cè)定更為敏感可靠。但本測(cè)定除同樣受上述影響血漿皮質(zhì)醇測(cè)定的因素影響外，還受腎功能影響。若同時(shí)測(cè)定尿肌酐排泄量，以24h UFC/24h尿肌酐表示，可在一定程度上排除腎功能對(duì)24h UFC測(cè)定的影響。免疫法檢測(cè)24h UFC成人正常值以參考范圍為27.6-276nmol/d（10-100μg/d）或30-99μg/g肌酐。24h UFC亦無性別差異，但兒童年齡越小越低。若成人24h UFC＞552nmol/d，大多提示存在皮質(zhì)醇增多癥。但24h UFC存在較大的天間變動(dòng)，不如血漿皮質(zhì)醇濃度穩(wěn)定，最好分別測(cè)定3日UFC，綜合判斷。
㈡下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能檢測(cè)及動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)
上述血、尿中皮質(zhì)醇及皮質(zhì)激素代謝產(chǎn)生檢測(cè)，在腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的生化診斷中，僅起著較粗糙的篩選作用，確診及對(duì)治療方案有指導(dǎo)意義的病變部位、性質(zhì)的判定，往往需進(jìn)行下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)軸功能檢測(cè)及必要的動(dòng)態(tài)試驗(yàn)。
⒈血漿ACTH及N-POMC測(cè)定 ACTH為腺垂體分泌的微量多肽激素，現(xiàn)大多以免疫化學(xué)法檢測(cè)。正常ACTH分泌存在與皮質(zhì)醇相同的晝夜節(jié)律，并且在腎上腺皮質(zhì)功能紊亂時(shí)，ACTH分泌的晝夜節(jié)律也大多消失。異源性ACTH分泌也無晝夜節(jié)律，故ACTH測(cè)定也和血漿皮質(zhì)醇測(cè)定一樣，應(yīng)在早上8點(diǎn)及午夜12點(diǎn)各取血測(cè)定，既觀察晝夜節(jié)律有無，也避免取樣時(shí)間造成的影響。有關(guān)影響本測(cè)定的因素、注意事項(xiàng)及取血方法，參見血漿皮質(zhì)醇測(cè)定。血漿ACTH正常成人參考范圍為：早上8點(diǎn)-22.0pmol/L（10-100pg/ml），午夜12點(diǎn)-4.4pmol/L（5-20pg.ml），二者比率＞2。在阿狄森病、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、下丘腦及垂體性皮質(zhì)醇增多癥、特別是異源性ACTH綜合征時(shí)，午夜ACTH明顯高于正常范圍，并且晝夜節(jié)律消失。而繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌所致的原發(fā)性皮質(zhì)醇增多癥者，則晨8點(diǎn)血漿ACTH明顯降低（＜1.1pmol/L），晝夜節(jié)律也消失。在高水平ACTH時(shí)，為鑒別ACTH屬垂體性或異源性，可采用靜脈插管，分別同時(shí)采集巖下竇及外周靜脈血，測(cè)定二者ACTH。若巖下竇血ACTH為外周血2倍以上，則提示為垂體源性；而巖下竇血ACTH反低于外周血ACTH水平，則可確定為異源性ACTH綜合征。這一方法在其他檢查無法確定癌腫灶時(shí)，尤有價(jià)值。
前已介紹，POMC為ACTH的前體物，其N端76肽水解自然N-POMC與ACTH等分子數(shù)產(chǎn)生，但其降解速度慢，血中濃度高，更易檢測(cè)。近年有主張以N-POMC測(cè)定代替ACTH檢測(cè)的趨勢(shì)。
⒉興奮試驗(yàn) 腎上腺皮質(zhì)功能試驗(yàn)紊亂的興奮性動(dòng)態(tài)功能試驗(yàn)有多種，目前較成熟的為ACTH興奮試驗(yàn)。該試驗(yàn)是根據(jù)ACTH可刺激腎上腺皮質(zhì)合成并迅速放貯存的皮質(zhì)醇等皮質(zhì)激素原理，分別檢測(cè)使用ACTH前后體液中皮質(zhì)醇或其代謝物的變化，反映腎上腺皮質(zhì)的內(nèi)分泌功能狀況。通常用0.25mg合成ACTH肌肉或靜脈注射，分別在注射前和注射后0.5、1h采集靜脈血，測(cè)定和觀察血漿皮質(zhì)醇濃度變化。正常人注射ACTH后，峰濃度在0.5h出現(xiàn)，該時(shí)血漿皮質(zhì)醇濃度較注射前基礎(chǔ)值至少增加157.5nmol/L（7μg/dl）以上，或峰濃度值高于550nmol/L（20μg/dl）。未用皮質(zhì)激素治療的阿狄森病患者，基礎(chǔ)值低，且對(duì)ACTH刺激無反應(yīng)，有時(shí)甚至反下降；繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下者，基礎(chǔ)值亦低，但對(duì)ACTH可有延遲性反應(yīng)。腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌性皮質(zhì)醇增多癥者，其皮質(zhì)醇分泌呈自主性，對(duì)ACTH刺激亦多無反應(yīng)，但其皮質(zhì)醇基礎(chǔ)水平高，且臨床表現(xiàn)與阿狄森病迥異，不難鑒別。下丘腦垂體性皮質(zhì)醇增多癥則出現(xiàn)強(qiáng)陽(yáng)性反應(yīng)，而異源性ACTH綜合征者，腎上腺皮質(zhì)無病變，對(duì)ACTH刺激亦呈陽(yáng)性反應(yīng)。亦可以注射前、注射日及次日24h尿17-OHCS或UFC作為觀察指標(biāo)，正常人注射日或次日，前者應(yīng)較基礎(chǔ)增加1-3倍，后者增加2倍以上。近年還有根據(jù)CRF可促進(jìn)腺垂體釋放ACTH，但對(duì)異源性分泌ACTH的癌瘤細(xì)胞無影響的原理，檢測(cè)注射CRH前后血漿ACTH變化，鑒別皮質(zhì)醇增多癥的病因尚未普遍開展。
⒊抑制試驗(yàn) 最常用地塞米松抑制試驗(yàn)。地塞米松（dexamethasone，DMT）為人工合成的強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素類藥，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)調(diào)節(jié)軸可產(chǎn)生皮質(zhì)醇樣但更強(qiáng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用，其影響部位主要是抑制腺垂體釋放ACTH，進(jìn)而間接抑制腎上腺皮質(zhì)激素的合成和釋放，故可用于判定腎上腺皮質(zhì)功能紊亂是否因下丘腦垂體功能異常所致。具體實(shí)施方案很多，如單劑、48h及標(biāo)準(zhǔn)DMT抑制試驗(yàn)。其中單劑（1mg）DMT抑制試驗(yàn)易造成假陰性，而對(duì)類似皮質(zhì)醇增多癥的單純性肥胖者卻產(chǎn)生假陽(yáng)性。標(biāo)準(zhǔn)DMT抑制試驗(yàn)過于耗時(shí)、繁瑣，現(xiàn)多采用48h小劑量DMT抑制試驗(yàn)，即在連續(xù)兩日收集24h尿作基礎(chǔ)對(duì)照后，第三日開始DMt 0.5mg/每6h，連續(xù)兩日（總劑量4mg），并分別收集這兩日的24h尿。分別測(cè)定每日h UFC或17-OHCS。正常人包括單純性肥胖者，用DMT后尿17-OHCS或UFC均應(yīng)降至基礎(chǔ)值的50％以下。皮質(zhì)醇增多癥者抑制程度達(dá)不到50％，甚至幾無反應(yīng)。若再連續(xù)兩日服用DMt 2mg/每6h，并也分別收集這兩日24h尿，測(cè)定17-OHCS或UFC，即為標(biāo)準(zhǔn)DMT抑制試驗(yàn)。下丘腦垂體性皮質(zhì)醇增多癥者，使用DMT的第3或4日的24h17-OHCS或UFC可較基礎(chǔ)值水平降低50％以上；而異源性ACTH綜合征、腎上腺皮質(zhì)腺癌或瘤性皮質(zhì)醇增多癥者則一般不受抑制。若有條件，也可用晨8點(diǎn)取血測(cè)定ACTH或皮質(zhì)醇，作為觀察指標(biāo)，判斷標(biāo)準(zhǔn)同上。但較長(zhǎng)期服用有肝藥酶誘導(dǎo)作用的藥物，如苯妥英鈉、苯巴比妥鈉、利福平等，可加速DMT代謝滅活，產(chǎn)生假陰性。近期曾較長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素類藥物，顯然不宜進(jìn)行本試驗(yàn)。此外，若機(jī)體處于任何原因所致的應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，亦可能干擾本試驗(yàn)，均應(yīng)避免。
甲吡酮（metyrapone，美替拉酮）抑制試驗(yàn)對(duì)皮質(zhì)醇增多癥病因與定位診斷上亦有一定價(jià)值。甲吡酮為皮質(zhì)醇合成中，催化11-脫氧皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇的11-β羥化酶特異性抑制劑。使用后可使皮質(zhì)醇合成、釋放減少，反饋性誘導(dǎo)ACTH分泌增多，腎上腺皮質(zhì)中11-脫氧皮質(zhì)醇（亦屬17-OHCS）大量堆積，尿中排泄增多，而皮質(zhì)醇并不見增加。在試驗(yàn)日前收集二日h尿，給予甲吡酮500-750mg/每4h口服共6次，再收集服藥日及次日24h尿，分別測(cè)定各24h 17-OHCS。正常人可較基礎(chǔ)值水平升高2-4倍。垂體性特別是下丘腦性皮質(zhì)醇增多癥者，用藥后17-OHCS可升高4倍以上，也有部分垂體腺瘤者，雖然ACTH釋放增多，但尿17-OHCS升高不能達(dá)診斷水平。腎上腺皮質(zhì)腺瘤或癌及異源性ACTH綜合征者，一般均無反應(yīng)，后者若垂體源性ACTH在皮質(zhì)醇分泌中仍有一定調(diào)節(jié)作用，可有一定反應(yīng)，但很少能達(dá)到正常反應(yīng)上限。若以直接測(cè)定血漿ACTH代替尿17-OHCS作為觀察指標(biāo)，則更為可靠。
腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的有關(guān)特殊臨床生化檢查所見總結(jié)于表12-4。
表12-4 腎上腺皮質(zhì)功能紊亂的臨床生化檢查所見
| 皮質(zhì)醇增多癥 | 腎上腺皮質(zhì)功能減退癥 | |||||
| 下丘腦垂體性 | 腎上腺皮質(zhì)腺瘤 | 腎上腺皮質(zhì)腺癌 | 異源性ACTH | 阿狄森病 | 繼發(fā)性 | |
| 尿17-OHCS | 中度升高 | 中度升高 | 明顯升高 | 明顯升高 | 減少 | 減少 |
| 尿17-KS | 升高 | 略升高 | 明顯升高 | 明顯升高 | 減少 | 減少 |
| 血皮質(zhì)醇或UFC | 升高 | 升高 | 明顯升高 | 明顯升高 | 減少 | 減少 |
| 血漿ACTH | 升高 | 降低 | 降低 | 明顯升高 | 升高 | 減少 |
| ACTH興奮試驗(yàn) | 強(qiáng)反應(yīng) | 無或弱反應(yīng) | 無反應(yīng) | 多無反應(yīng) | 無反應(yīng) | 延遲反應(yīng) |
| DMT抑制試驗(yàn) | 無或有反應(yīng)* | 無或弱反應(yīng) | 無反應(yīng) | 無或弱反應(yīng)* | ||
| 甲吡酮抑制試驗(yàn) | 強(qiáng)反應(yīng) | 無或弱反應(yīng) | 無反應(yīng) | 無或弱反應(yīng) | ||
* 標(biāo)準(zhǔn)地塞米松（DMT）抑制試驗(yàn)時(shí)才可能部分患者有一定反應(yīng)。
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