藥物體內(nèi)過程
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藥物體內(nèi)過程(drug movement in the body)，藥物在機體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過程。在現(xiàn)代藥理學研究中，常把吸收和分布稱為處置，而將代謝和排泄稱為消除。藥物代謝也稱藥物的生物轉(zhuǎn)化，而吸收、分布和排泄稱為藥物的轉(zhuǎn)運。定量地研究藥物體內(nèi)過程動態(tài)規(guī)律的科學稱為藥物代謝動力學，簡稱藥代動力學。藥代動力學研究機體對藥物的作用規(guī)律，是藥理學的內(nèi)容之一（藥理學的另一個內(nèi)容是藥效學，即研究藥物對機體作用規(guī)律的科學）。現(xiàn)代研究證明，藥物療效及毒副反應(yīng)的強度和持續(xù)性與藥物體內(nèi)過程密切相關(guān)。因此，藥代動力學研究對于推動新藥的設(shè)計與開發(fā)以及提高藥物治療學水平有著極為重要的意義。
藥物進入機體以后，其作用經(jīng)歷著增長－平衡－消除的變化過程。這種過程反映著藥物的吸收、分布、代謝和排泄隨時間變化的過程，即藥物的時間過程，這個過程可以用血漿藥物濃度－時間曲線(簡稱藥－時曲線)加以描述。
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藥－時曲線
以時間為橫坐標，以藥物的某些數(shù)量特征(如血藥濃度、尿藥濃度)為縱坐標所做的曲線。借助于這些曲線可以分析并闡明藥物的動力學特征。目前采用較多的是血漿藥物濃度-時間曲線（圖1）。這是因為多數(shù)藥物的藥理效應(yīng)強度和持續(xù)性與其在作用部位的藥物濃變化度密切相關(guān)，而藥物在血液中的濃度變化一般可成比例地反映其在作用部位的變化；收集血標本比較方便，而且先進的分析測試方法可以用極少標本測得微量藥物濃度。此外，也可用尿液、唾液等其他標本進行研究。
模擬藥物體內(nèi)過程的數(shù)學模型
為了研究藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運的量變規(guī)律，藥代動力學分析采用數(shù)學模型模擬藥物的體內(nèi)過程，線性乳突型模型是應(yīng)用較廣、研究較多的模型。這種模型抽象地將機體看作一個系統(tǒng)，再根據(jù)藥物轉(zhuǎn)運的特征將系統(tǒng)劃分為一個或幾個房室，從而得到一室或多室模型。常用的有一室模型、二室模型和三室模型。
一室模型
將機體視為一個均勻的系統(tǒng)，藥物進入機體即迅速分布，瞬間達到平衡。在動力學處理中，不考慮分布問題，藥物只是從體內(nèi)消除。這種模型適用于在體內(nèi)迅速分布的藥物，其特點是簡單，但對大部分藥物體內(nèi)過程的分析不夠精確。
多室模型
將機體劃分為中央室和外周室。多數(shù)藥物進入機體后，需要一定時間才能在全身分布完全。由于藥物在不同體液和組織器官中轉(zhuǎn)運的速率不同，在動力學處理中，將血液和血流豐富、藥物容易進入并迅速與血中藥物達到平衡的組織器官如心、肝、腦、腎、肺等歸為中央室；將血流量少、藥物不易進入并較慢與血液藥物達到平衡的組織器官如靜止狀態(tài)的肌肉、脂肪等歸為外周室。藥物在中央室與外周室之間按一級速率轉(zhuǎn)運，處于動態(tài)平衡中。只有一個外周室的模型稱二室模型；有些藥物在外周室的組織器官中轉(zhuǎn)運速率有較大差異，因而分為兩個外周室，稱為三室模型。其轉(zhuǎn)運速率常數(shù)分別為K12和K21。應(yīng)當指出，房室的劃分不是固定的，而是取決于組織器官的血流特征、對藥物的攝取能力及藥物本身的性質(zhì)，例如對一種脂溶性藥物，腦屬于中央室；而對一種極性大的藥物，腦則可以屬于外周室。多室模型既考慮藥物的分布，又考慮其消除，比較全面。
動力學類型
藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運是一個隨時間而變化的動力學過程。在研究化學反應(yīng)動力學時，從反應(yīng)速度與反應(yīng)物的量（或濃度）之間的關(guān)系出發(fā)，將反應(yīng)分為零級、一級或多級反應(yīng)。在藥代動力學研究中也引入了這種概念。
一級動力學
即一級速率過程，又稱線性動力學。其特點是藥物的轉(zhuǎn)運（轉(zhuǎn)運到其他部位或消除掉）速率與該部位藥物的量（或濃度）的一次方成正比。例如，一級消除動力學指血中藥物的消除速率與血藥濃度的一次方（即血藥濃度）成正比。血藥濃度高，則消除速率高，即單位時間內(nèi)消除的藥量多；血藥濃度降低，藥物的消除速率也下降。
零級動力學
即零級速率過程。其特點是藥物的轉(zhuǎn)運速率與該部位藥量（或濃度）的零次方成正比，即為恒定的，與所在部位的藥量（或濃度）無關(guān)。零級速率過程多數(shù)情況下是因藥量過大而超過機體最大處理能力所致。
非線性動力學
在治療劑量時，大多數(shù)藥物的藥代動力學符合一級速率過程。但也有些藥物如乙醇和苯妥英鈉等，在大劑量時其體內(nèi)過程出現(xiàn)非線性動力學過程。因為藥物在體內(nèi)的某些過程，如藥物代謝或經(jīng)腎小管分泌而轉(zhuǎn)運的過程中，通常有酶或載體系統(tǒng)參與，這些系統(tǒng)具有一定的容量限度。當大劑量時，消除過程出現(xiàn)飽和現(xiàn)象。低濃度時，符合線性過程。
吸收
藥物自給藥部位進入血液循環(huán)的過程。除直接注入血管者外，一般給藥方法都要經(jīng)過吸收過程。
吸收的途徑
皮下或肌肉注射給藥通過毛細血管壁吸收，一般吸收快速而完全。口服給藥通過胃腸粘膜吸收，雖弱酸性藥物可在胃中吸收，但大部分仍在腸中吸收。藥物在胃腸吸收的途徑主要是經(jīng)過毛細血管進入肝門靜脈。某些藥物在通過腸粘膜及肝臟滅活代謝后，進入體循環(huán)的藥量減少，這種作用稱為首過效應(yīng)。經(jīng)淋巴吸收的藥物較少。舌下含錠、經(jīng)肛灌腸及栓劑由于接觸面小，吸收量較口服的少；但由于不經(jīng)肝門靜脈，藥物破壞少，作用較快。揮發(fā)性藥物和氣體如乙醚和亞硝酸異戊酯等，經(jīng)肺泡吸收，速度快。除少數(shù)脂溶性極大的有機溶劑、有機磷酸酯等外，皮膚對大多數(shù)藥物不吸收。
影響吸收的因素
影響藥物吸收的因素一方面來自藥物，包括藥物的物理化學性質(zhì)、劑型及對組織的親和力等；另一方面來自機體，包括胃腸蠕動情況、胃內(nèi)容物、胃排空速度及注射部位的血流情況等。
生物利用度
用以描述藥物吸收進入血液循環(huán)的量和速度的概念，又稱全身利用度。評定藥物的生物利用度用三項藥代動力學參數(shù)，即峰濃度、峰時間和藥-時曲線下面積 (AUC)。峰濃度指藥物在血液中達到的最高濃度；峰時間指達到最高濃度的時間;AUC指藥物進入血液循環(huán)后至全部原型藥物排出體外過程中藥－時曲線下的面積。峰濃度和峰時間衡量藥物被吸收利用的速度，而AUC描述藥物吸收利用的程度。圖1為口服同一藥物相同劑量的不同制劑得到的三條藥－時曲線，三種制劑被吸收的速度明顯不同，制劑Ⅰ吸收太快以致峰濃度達到中毒濃度；制劑Ⅲ則吸收太慢，峰濃度處于有效濃度之下；而制劑Ⅱ的吸收居于前二者之間，峰濃度在有效濃度范圍內(nèi)。三者的吸收速度不同，但AUC相同，表明其被吸收利用的程度相同。
生物利用度對臨床治療具有重要意義。以阿司匹林為例，當治療的目的是快速止疼時，宜選用曲線Ⅱ的制劑，如水溶性阿司匹林。對于風濕性關(guān)節(jié)炎的長期用藥治療則宜選用曲線Ⅲ的制劑如腸溶阿司匹林，因為該制劑雖單次給藥時未達有效濃度，但多次給藥后其蓄積濃度可達有效濃度且維持時間長。有時曲線Ⅰ的制劑也具治療意義，如舌下給三硝酸甘油，大量快速吸收可使心絞痛癥狀迅速緩解，但也會因達中毒濃度而導致副反應(yīng)，如頭痛。
分布
藥物吸收后首先進入血液循環(huán)，然后向機體有關(guān)部位轉(zhuǎn)運的過程。藥物在體內(nèi)的分布多數(shù)是不均勻的，且處于動態(tài)平衡中，隨著其吸收和消除不斷變化著。藥物在全身分布的規(guī)律決定著藥物在靶器官(作用器官)的濃度，從而決定著其藥理作用的強度及持續(xù)時間。
影響藥物分布的因素
大致有以下幾方面：
①藥物的物理化學性質(zhì)。主要包括分子大小、脂溶性、解離度、酸堿性、藥物與組織的親和力及穩(wěn)定性等，均影響藥物的分布。
②局部組織器官血流量。藥物在組織器官中分布達到平衡的速度主要取決于通過該組織器官的血流速度。通常心、肺、腦、肝、腎等血流較快，分布達到平衡較快；肌肉次之；脂肪組織很慢。根據(jù)藥物在不同組織器官中分布速度的差異情況可將機體視為一室或多室模型。
③與血漿蛋白的結(jié)合。藥物進入血液后，或多或少地與血漿蛋白結(jié)合。結(jié)合型藥物失去活性。由于藥物與血漿蛋白結(jié)合，使血中游離藥物濃度下降，有利于繼續(xù)吸收；結(jié)合后的藥物不易穿透毛細血管壁、各種細胞膜屏障及腎小球，可限制其進一步轉(zhuǎn)運，減慢消除。藥物的血漿蛋白結(jié)合產(chǎn)物是疏松的、可逆的，與游離型（未與蛋白結(jié)合者）處于動態(tài)平衡中，因而是一種在體內(nèi)的暫時儲存形式。血漿蛋白與藥物的結(jié)合具有一定的限度，達到飽和后繼續(xù)增加劑量會導致游離藥物濃度迅速升高而引起中毒。臨床用藥時要考慮藥物血漿蛋白結(jié)合的情況。
④細胞膜屏障。它是影響藥物分布的重要因素，如血腦屏障和胎盤屏障。以血腦屏障為例，許多分子較大、極性較強的藥物分子不能穿過血腦屏障進入腦組織。當藥物與血漿蛋白結(jié)合后分子變大也不能穿過血腦屏障。磺胺噻唑(ST)與血漿蛋白結(jié)合多，透過血腦屏障進入腦脊液少，而磺胺嘧啶(SD)與血漿蛋白結(jié)合少，進入腦脊液多，故治療流行性腦脊髓膜炎時應(yīng)選用SD。
此外，機體的病理狀況及合并用藥等都可影響藥物的分布。
表觀分布容積(Vd)
反映藥物在體內(nèi)分布程度的藥代動力學參數(shù)。Vd是體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。Vd是假定藥物在體內(nèi)均勻分布情況（即各組織濃度與血濃度相等）下的分布容積。加“表觀”二字，是因為這個容積并不等于機體中真正的容積數(shù)值。雖然有些藥物的Vd值與已知的體液容積相似，但也有許多藥物的Vd值大于或遠大于總體液量，如心得安的Vd值大藥為 3L/kg體重（體液約為0.6L/kg體重）。藥物的Vd值越大，表明藥物在組織中分布越廣泛。利用Vd值，可根據(jù)血漿濃度算出體內(nèi)藥量，也可以估算欲達到某個血藥濃度應(yīng)選用的劑量或用一定劑量后某一時間的血藥濃度，從而制訂合理的給藥方案。
代謝
藥物在體內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化的過程，又稱生物轉(zhuǎn)化。大多數(shù)藥物代謝發(fā)生在肝臟，有的也發(fā)生在其他部位，如血漿、腎臟等。盡管有些藥物在代謝過程中產(chǎn)生具有藥理活性的物質(zhì)，但代謝的最終結(jié)果是使藥物失去藥理活性（滅活）。藥物代謝有三種情況：①非活性物質(zhì)代謝為活性物質(zhì)。有些不具藥理活性的物質(zhì)在體內(nèi)代謝后產(chǎn)生具有藥理活性的物質(zhì)，前者稱為前藥。如羧芐苯青霉素代謝為羧芐青霉素而起作用，前者的吸收好于后者。多巴胺不能進入腦內(nèi)，因此對帕金森氏病無效，而左旋多巴易進入腦內(nèi)并代謝為多巴胺發(fā)揮療效。②一種藥物代謝為另一種藥物。某些藥物代謝為與其作用相似或更強的藥物，如海洛因代謝為嗎啡，非那西汀代謝為撲熱息痛。有些藥物代謝為毒性物質(zhì)，如異煙肼代謝為具有肝毒性的乙酰化產(chǎn)物。③代謝為無活性物質(zhì)。大多數(shù)藥物的代謝屬于此類。
藥物代謝分兩個階段。第一階段為氧化、還原或水解過程，第二階段為結(jié)合過程。各種藥物在體內(nèi)的代謝過程不同，或經(jīng)第一階段，或經(jīng)第二階段，或二者均有。代謝的最終產(chǎn)物比原型增加極性和水溶性以便排出體外。各種藥物經(jīng)代謝部分的多少（即代謝部分占總藥量的百分數(shù)）不同，有些藥物不經(jīng)代謝而直接從體內(nèi)消除。
藥物代謝靠酶的促進，主要是肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)（簡稱肝藥酶），其中主要的氧化酶是細胞色素P-450。肝藥酶的作用特異性很差，許多藥物都經(jīng)它代謝，而且其活性有限，因此藥物之間存在競爭性抑制作用。肝藥酶的活性易受多種藥物的影響發(fā)生變化。一類藥物可誘導肝藥酶活性提高，加速藥物代謝，這類藥物稱為肝藥酶誘導劑；另一類藥物能抑制肝藥酶，使其活性降低，減慢藥物代謝，這類藥物稱為肝藥酶抑制劑。合并用藥時要注意藥酶誘導劑或抑制劑的作用，避免由此引起的毒副反應(yīng)；也可利用其相互作用改善治療。
影響藥物代謝的因素有遺傳、年齡、肝血流量、肝臟病理狀況及其他藥物的存在等。
排泄
藥物在體內(nèi)的最后過程。排泄的主要途徑是腎臟，還有膽、肺、唾液腺及汗腺等。多數(shù)藥物經(jīng)代謝后變?yōu)闃O性大的化合物排出體外，也有些藥物以原型排出體外，或部分以原型、部分以代謝物排泄。
腎臟排泄
經(jīng)三種過程：腎小球過濾、腎小管被動重吸收和腎小管主動分泌。除與血漿蛋白結(jié)合的藥物外，游離的藥物及其代謝物都通過腎小球過濾進入腎小管，進入腎小管后，脂溶性大的藥物隨著濃度的增加可被腎小管重吸收進入血液循環(huán)，使腎清除率減慢。這類藥物的腎清除率受尿pH與尿液流速的影響。極性高、水溶性大的藥能順序通過腎小管排泄。腎小管主動分泌的藥物一般排泄較快。經(jīng)腎小管分泌的藥物有弱酸性藥物青霉素、速尿、丙磺舒和尿酸等與弱堿性藥物苯丙胺和奎寧等。經(jīng)腎小管分泌的同類藥物之間具有競爭性抑制作用，如丙磺舒抑制青霉素的排泄使其半衰期延長，藥理作用增強。藥物經(jīng)腎臟濃縮后可達尿中濃度很高，這是某些藥物治療泌尿道感染的依據(jù)，但也可由此導致腎毒性。
膽汁排泄
某些藥物經(jīng)肝臟代謝后向膽汁分泌。這些藥物自膽汁排泄百分比很大，且膽道內(nèi)濃度很高，有利于肝膽系統(tǒng)疾患的治療。這類藥物有利福平、四環(huán)素和紅霉素等。自膽汁排進十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收，形成肝腸循環(huán)，使藥物的作用明顯延長。
藥物的代謝和排泄統(tǒng)稱為藥物的消除過程。用以描述消除過程的重要藥代動力學參數(shù)是半衰期 (t1/2)和清除率(CL)。半衰期是衡量藥物從體內(nèi)消除速度的動力學參數(shù)，指血漿中藥物濃度下降一半所需要的時間，以時間為單位，如天、小時和分等。t1/2不僅提供關(guān)于藥物在體內(nèi)停留時間的直觀概念，它的實用價值還在于幫助人們確定重復(fù)給藥時適當?shù)臅r間間隔以及計算多劑給藥中達到穩(wěn)態(tài)濃度所需要的時間。清除率是機體消除藥物速率的另一種表示方法，指單位時間內(nèi)有多大容積血漿所含的藥物被清除。單位是升/小時(L/h)或毫升/分(ml/min)。清除率是設(shè)計給藥方案的最重要參數(shù)之一。根據(jù)藥物的清除率和生物利用度，可以通過調(diào)整劑量和給藥間隔建立和維持所需要的穩(wěn)態(tài)血藥濃度。
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