遺傳性補體缺陷病
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在補體系統(tǒng)的組成成分中，幾乎每一種可有遺傳缺陷。大多數(shù)補體遺傳缺陷屬常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳，而備解素缺陷則屬X染色體連鎖隱性遺傳。補體缺乏常伴發(fā)免疫性疾病及反復(fù)細菌感染?？偟膩碚f，補體系統(tǒng)的第一前端反應(yīng)成分，如C1、C4和C2缺陷，常伴有免疫復(fù)合物性疾病，尤其是SLE；C3、H因子和I因子缺乏增加了患者對化膿性細菌感染的易感性，而備解素、C5、C6、C7和C8缺陷的患者則易于發(fā)生嚴(yán)重的萘瑟菌感染。
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診斷
當(dāng)患者反復(fù)發(fā)生細菌感染，尤其是化膿性細菌感染或萘瑟菌感染時應(yīng)考慮到補全缺陷的可能。補體溶血試驗CH50和CH100可確定是否有C1、C2、C3、C4、C5、C16、C7及C8功能缺陷。缺乏上述任何一種成分，CH50都會降低，CH50是在補體存在時使抗體致敏的羊紅細胞發(fā)生溶血所致，因而是測定經(jīng)典途徑成分的。應(yīng)用含唾液酸低的兔紅細胞即APH50測定的溶血試驗可檢測旁路途徑成分缺陷。APH50正常提示有B因子、D因子、備解素、C3及C5-8存在。如果上述篩選試驗結(jié)果顯示CH50活性十分低下，則需進行每種補體成分的檢測。如果一個患者有重茺感染但無抗體缺陷或吞噬細胞異常時，應(yīng)行CH50檢查；若CH50檢查結(jié)果正常，則行APH50檢查；如果APH50非常低或測不出其活性，則應(yīng)行B因子測定，因為在H因子或I因子缺乏時都會有B因子過度消耗，而B因子的原發(fā)缺陷至今尚未發(fā)現(xiàn)。如果家族史提示有X連鎖遺傳時，則可能為備解紗缺陷，但最后確診仍需對每種補體成分作出定量分析?！ ?/p>
治療措施
總地來講，補體缺陷并發(fā)感染時對抗生素治療的反應(yīng)良好，但根本治療應(yīng)在于糾正補體缺陷。有些學(xué)者采用替補性治療，即將純化的缺陷成分輸入患者體內(nèi)以糾正缺陷。替補體療法可將缺陷的補體成分水平補足至正常水平，又可改善臨床癥狀。有些學(xué)者采用輸入新鮮血漿的方法治療補體缺陷，但從理論上講，多次輸注可使中患者產(chǎn)生免疫反應(yīng)是其潛在危險。對于HAE的治療研究較多，治療HAE有3種措施：①促進正常染色體對C1INH的表達：人工合成雄性激素達那唑和康力龍可刺激正常染色體合成更多的C1INH，使C1INH水平恢復(fù)正常。這種治療很有效，可有效地控制發(fā)作。②通過抑制與其相互作用的酶而降低對C1INH的消耗。6-氨基已酸的衍生物凝血酸可抑制血漿素原生成血漿素，還可通過自身分解途徑在一定程度上活化C1，凝血酸對控制HAE發(fā)作十分有效。③上述2種治療方法都屬于預(yù)防性治療。最理想的治療方法是靜脈輸液C1INH使其恢復(fù)正常水平。輸注純化的C1INH較血漿效果好?！ ?/p>
流行病學(xué)
補體缺陷的男女發(fā)病率相似，但C2缺陷多見于女性，備解素缺陷僅見于男性。在整個人群中，遺傳性補體缺陷的發(fā)開門見山率為萬分之一。C2遺傳缺陷的為最常見的補體缺陷，C2雜合遺傳缺陷的發(fā)病率可高達1%。
臨床表現(xiàn)
根據(jù)遺傳特征，可將補體遺傳性缺陷病分為4類：純合遺傳缺陷、雜合遺傳缺陷、補體蛋白功能紊亂和同種異型所致的補體缺陷。純合遺傳缺陷者體內(nèi)該補體成分完全缺失，常表現(xiàn)為無CH50活性，而其他補體水平均正常；雜合缺陷患者所缺乏的補體的水平為正常水平的一半，CH50也是正常水平的一半，而其他補體成分水平正常；補體蛋白功能紊亂，患者血中補體水平在正常范圍內(nèi)，有時甚至高出正常水平，但補體蛋白功能卻十分低下；補體的同種異型遺傳缺陷通常是常染色體共顯性遺傳。另外補體缺陷也可分為完全缺陷和部分缺陷。由于補體的調(diào)節(jié)特點和其結(jié)構(gòu)間的相關(guān)性，在臨床上，雖然大多數(shù)情況下都是所缺陷的補體成分水平明顯降低或檢測不到，而其他補體水平正常，但也有一些例外，如在純合C1r缺陷時，C1s的濃度也有所降低，一些C2缺陷的患者伴有B因子水平降低，這是由于原發(fā)缺陷的補體蛋白和繼發(fā)缺乏的補體蛋白間有高度的結(jié)構(gòu)同源性。另外，B因子和C2的基因在第6號染色體上位置十分相近，因而與它們具有相似的調(diào)節(jié)機制也有關(guān)。在遺傳性血管神經(jīng)性水腫（HAE）中，C4和C2的水平降低。I因子和H因子缺陷時B因子和C3水平降低分別是由于經(jīng)典和旁路途徑過度激活所致。由于缺乏補體成分使經(jīng)典和（或）旁路激活系統(tǒng)功能受損及對T細胞依賴性抗原的抗體反應(yīng)缺陷，造成患者對病毒感染時間延長或免疫復(fù)合物在循環(huán)中存在時間處長。
（一）遺傳性C1缺陷
遺傳性C1q缺陷有2種，一種遺傳性C1q缺陷是由于不能合成C1q（占60%），因此血肖中測不出C1q的抗原性；另一種C1q缺陷則是由于合成了無功能的C1q分子（占40%），因而，雖然可檢測到C1q的抗原性，但C1q功能紊亂，造成C1q功能缺陷。C1q由A、B、C3條鏈中的任一條鏈的6個拷貝組成，有研究認為，C1q缺陷常是由于不能合成B鏈之故，而C1r、C1s缺陷極少見。
幾乎所有的C1缺陷患者都患有免疫復(fù)合物性疾病，常見者為系統(tǒng)性紅斑狼瘡或盤狀狼瘡或腎小球腎炎，少數(shù)遺傳性C1缺陷患者可伴有嚴(yán)重細菌感染，如肺炎、腦膜炎、金黃色葡萄球菌所致的敗血癥等疾病，但也有患者無臨床表現(xiàn)。免疫復(fù)合物性疾病的發(fā)生是由于C1缺陷不能抑制免疫復(fù)合物沉積，造成免疫復(fù)合物沉積于組織部位所致。測定血清C1水平可確診。在SLE患者，當(dāng)其他臨床疾病活動的指標(biāo)都好轉(zhuǎn)但仍有持續(xù)的CH50降低時，應(yīng)考慮有本病的可能。
（二）遺傳性C2缺陷
遺傳性C2缺陷是白人中最常見的遺傳性補體缺陷，發(fā)病率約為1/萬。約40%的雜合C2補體缺陷患者同時患有SLE。對SLE的研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者中HLA-DR2和DR3的出現(xiàn)率增高。遺傳性C2缺陷伴SLE的患者血中常測不到抗核抗體及抗dsDNA抗體或滴度極低，神經(jīng)系統(tǒng)受累及嚴(yán)重腎臟損害少見，但皮損及關(guān)節(jié)表現(xiàn)明顯，常給臨床診斷SLE造成困難。C2缺陷患者的MHC標(biāo)志具有高度限制性，大多數(shù)C2無效基因C2QO位于HLA-A25（A10），B18、BFS、C2QO、C4A4、C4B2及DR2的單倍體上，幾乎所有這些基因都與其中的部分基因同時存在，提示C2缺陷患者具有完整的單倍體型。現(xiàn)有C2缺陷的單倍體型都是這些原始突變派生而來，目前已知C2缺陷患者，常反復(fù)發(fā)生由肺炎球菌、金黃色葡萄球菌、萘瑟菌和流感桿菌所致的肺炎、腦膜炎或菌血癥。HLA-A和HLA-B基因與抗原識別及其免疫反應(yīng)有關(guān)，而HLA-D基因與可溶性抗原的免疫反應(yīng)有關(guān)。在1%的減數(shù)分裂中發(fā)生了HLA-A與HLA-B及HLA-B與HLA-DR的基因交叉。有人認為，C2缺陷患者易患感染性疾病與此有關(guān)，但也有部分C2缺陷患者無臨床表現(xiàn)。
（三）遺傳性C3缺陷
遺傳性C3缺陷有3種類型，一種患者的C3基因為無效基因或C3基因功能低下造成C3功能缺失；另一種是C3缺陷伴有遺傳性3b滅活C3B INA物缺陷，不能使C3裂解成C3c和C3d而被滅活。持續(xù)存在的C3b與B因子相互作用使旁路激活系統(tǒng)的正反饋調(diào)節(jié)失控，使C3進一步消耗，稱為過度分解即Ⅰ型，C3b滅活物失活；另有一些患者血清中含有可裂解或能激活C3的循環(huán)因子，引起C3缺陷（過度分解Ⅱ型）。遺傳性補體C3缺陷繼發(fā)于調(diào)節(jié)蛋白Ⅰ因子、H因子缺陷。另外一些患者還可伴有腎小球腎炎或血管炎，但也有少數(shù)患者可無癥狀。C3缺陷患者對病原體的調(diào)理作用受阻，使經(jīng)C5a的吞噬作用及膜攻擊復(fù)合物的溶解細胞作用受損，從而易并發(fā)化膿性感染，常反復(fù)發(fā)生肺炎、菌血癥或腹膜炎，致病菌常為金黃色葡萄球菌、肺炎球菌及萘瑟菌等。臨床上發(fā)現(xiàn)一些C3缺陷患者伴有膜增殖性腎小球腎炎、血尿或蛋白尿等，認為C3缺陷與一種稱為C3腎炎因子的物質(zhì)有關(guān)?，F(xiàn)已確定C3腎炎因子為一種抗C3bBb復(fù)合物上的新抗原的特異性IgG抗體，它起穩(wěn)定C3bBb活性型的作用。
（四）遺傳性C4缺陷
C4有2種基因，即C4A和C4B。在一個患者中，C4A和C4B2個基因座位同時出現(xiàn)無效基因（C4AQO-C4BQO）的情況很少，臨床上常見的為其中一個單倍型為無效基因，大多表現(xiàn)為C4缺陷。C4缺陷患者具有與C4缺陷患者相似的感染易感性，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重全身性化膿性感染。
C4A阻止免疫復(fù)合物沉積的效能比C4B強，因而C4A無效基因患者更易患免疫復(fù)合性疾病。近來觀察到10-15%的SLE患者C4基因中的一種基因缺陷，其中有80—90%的患者為部分C4缺陷，雜合C4缺陷在普通人群中為20—40%。而在SLE患者及其他自身免疫性疾病如Ⅱ型糖尿病、慢性肝炎和亞急性硬化性全腦炎患者中則占50—80%。Fielder等人發(fā)現(xiàn)，15%的SLE患者帶有C4A無效基因。在澳大利亞、日本、中國和美國的調(diào)查也表明，10-15%的SLE患者帶有C4A無效基因，而對照人群僅為2%。在大多數(shù)患者中，C4A無效基因是由于DNA上有一段長約30kb的基因缺失所致。盡管補體缺陷和Ro抗體有一定的相關(guān)性，但C4A無效基因患者伴SLE的臨床表現(xiàn)與一般的SLE相似。
（五）補體終末成分缺陷
補全終末成分即C5b—9，它們共同形成MAC，行使溶解細胞及溶解病原體的作用，終末成分缺陷患者常反復(fù)發(fā)生嚴(yán)重的全身感染，常表現(xiàn)為萘瑟腦膜炎球菌性腦膜炎和菌血癥，有時可發(fā)生淋球菌血癥造成全身淋球菌感染。雖然也發(fā)現(xiàn)終末成分缺陷患者伴發(fā)免疫復(fù)合物性疾病的發(fā)病率增高，但其臨床意義尚不明確。臨床上也發(fā)現(xiàn)一些5b—9缺陷患者表現(xiàn)為健康正常人。
1.C5缺陷
Rosenfetd等人報告了第一例C5缺陷患者，該患者為一名SLE患者，伴有多種感染并發(fā)癥，如腋窩膿腫、中耳炎、帶狀皰疹、腸球菌敗血癥、口腔及陰道念珠菌感染等嚴(yán)重感染。后來陸續(xù)也有病例報告，大多數(shù)C5缺陷患者易患瑟菌感染。雜合C5缺陷患者血清中C5水平僅為正常水平的一半，純合C5缺陷者血中測不到C5蛋白，且患者血清對細菌的趨化活化也有異常。
2.C6缺陷
第1例C6缺陷患者表現(xiàn)為淋球菌性敗血癥及淋球菌性關(guān)節(jié)炎，后來的病例報告提示C6缺陷患者大多伴有萘瑟菌性腦膜炎。雜合C6缺陷患者血中C6水平僅為正常水平的一半，家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)存在C6無效基因，純合缺陷患者無滅菌活性。也有一些患者合并有SLE等免疫復(fù)合物性疾病。
3.C7缺陷
C7缺陷與C7缺陷的發(fā)病率相似。C7缺陷患者中一部分為健康人。C7缺陷患者最主要的臨床表現(xiàn)也是萘瑟菌感染，少數(shù)患者可并發(fā)SLE，硬皮病及關(guān)節(jié)脊柱病。研究表明，C6、C7基因是鏈鎖的，因此臨床上常有C6與C7的聯(lián)合缺陷，然而這種缺陷是不完全的，患者血清中不正常的C6和正常結(jié)構(gòu)的C7的水平均降低，有人認為，C6基因缺失也能引起C7合成低下，可能是最初轉(zhuǎn)錄時，C6和C7的mRNA同時轉(zhuǎn)錄，因此C6基因缺失可引起二者的合成低下。
4.C8缺陷
C8由α、β、γ3條鏈組成，其中α與γ鏈共結(jié)合成一個亞單位，β鏈以非共介形式與α和γ亞單位相連。C8缺陷有2種互補型，一種僅能在中患者血清中檢測到α毽醚塹ノ?，因刺K廡┗頰呶鋁慈畢藎硪恢治痢ⅵ醚塹ノ蝗畢藎廡┗頰哐逯杏笑鋁礎(chǔ)5繃街秩畢萃貝嬖謔?，则可芯暉?腃8。這2種缺陷造成的臨床表現(xiàn)是一樣的，如同C5、C6和C7缺陷，患者有反復(fù)的萘瑟菌感染、淋球菌血癥和萘瑟菌腦膜炎，一些患者也可并發(fā)SLE。C8的α、γ亞單位缺陷常見于黑人中，而β鏈缺陷則常見于白人。
5.C9缺陷
C9也是MAC的組成成分之一，遺傳性C9缺陷在日本人中多見。臨床上雖然也有C9缺陷所致的萘瑟菌感染及萘瑟菌性腦膜炎，但它與萘瑟菌感染的相關(guān)性較其他終末成分缺陷弱，通常C9缺陷不引起臨床癥狀。
（六）備解素缺陷
有關(guān)補體旁路成分缺陷的報道較少，僅有備解素缺陷的報道。備解素缺陷是X連鎖隱性遺傳。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)的備解素缺陷類型有3型：①血清中檢測不到備解素蛋白；②血清中有活性的備解素水平僅為政治家的10%；③備解素血清水平正常但無功能。備解素缺陷患者易患感染性疾病，尤其易并發(fā)腦膜炎球菌感染，也有另外一些報道認為，備解素缺陷患者反復(fù)發(fā)生萘與菌感染性疾病。
（七）I因子缺陷
I因子缺陷常伴朋C3的過度消耗，故同時伴有C3缺陷。因此，I因子缺陷的臨床表現(xiàn)基本與C3缺陷相同。I因子缺陷患者可伴有嚴(yán)重的免疫缺陷，反復(fù)發(fā)生腦膜炎球菌性腦膜炎，一些患者可無臨床表現(xiàn)，也有一些患者可發(fā)生Coomb陽性反應(yīng)。Alper報道I名I因子缺陷患者有大量組織胺尿，提示由于C3過度激活成C3a過多所致。
（八）H因子缺陷
H因子缺陷較少見，是一種不完全缺陷。H因子缺陷患者血清H因子水平僅為正常水平的5%，它所引起的臨床表現(xiàn)與I因子缺乏相似，多數(shù)患者表現(xiàn)為反復(fù)感染。H因子缺陷可導(dǎo)致嚴(yán)重的獲得性C3缺陷，部分H因子缺陷患者可患有溶血性尿毒癥綜合征，一些患者可伴發(fā)育小球腎炎，也有少數(shù)H因子缺陷患者無臨床表現(xiàn)。
（九）C1INH缺陷
補體經(jīng)典激活途徑的調(diào)節(jié)蛋白C1INH缺陷雖然也與一些自身免疫性疾病有關(guān)，但并不引起免疫缺陷性疾病。C1INH缺陷在臨床上引起遺傳性血管神經(jīng)性水腫（hereditary angioedema,HAE）。C1INH缺陷以常染色體顯性遺傳的方式遺傳，為雜合遺傳缺陷。C1INH缺陷有二類，一種為C1INH僅為正常水平的17%（5-31%）；另一種雖然血清中C1INH水平在正常范圍或為正常水平的4倍，但C1INH存在功能紊亂。C1INH功能紊亂多為基因突變所致，發(fā)生功能紊亂的C1INH的分子結(jié)構(gòu)與正常C1INH不同，2者的肽鏈及糖類均不相同。85%的患者屬于第一種類型的缺陷，這二種類型缺陷的臨床表現(xiàn)無差別。由于C1INH缺陷，C1便被無限制地激活，造成C4、C2裂解，因此C1INH缺陷中層患者常伴有C2、C4水平降低。在疾病發(fā)作時可測不到C4和C2。C1INH缺陷使血漿血管舒緩紗釋放增加，從而使緩激肽、激肽均增加，引起血管通透性增加，形成組織水腫。有人認為一種C2血漿調(diào)節(jié)片段，C2激肽增加了HAE中的血管通透性。125I標(biāo)記的正常C1INH的代謝研究發(fā)現(xiàn)，在HAE患者中，C1INH的清除增快，而C1INH的合成速率僅為正常的一半，這提示功能紊亂的C1INH誘導(dǎo)的補體活化加快了正常C1INH的清除。
HAE的發(fā)病率為1/15萬，當(dāng)患者成長到50歲后HAE漸停止發(fā)作，每次HAE發(fā)作持續(xù)2～3天，累及皮膚時，可引起無痛性、無瘙癢的非紅斑性水腫。可于外傷后誘發(fā)，如果累及腸道可出現(xiàn)嚴(yán)重的水樣腹瀉和腹部絞痛，累及上呼吸道時可引起喉頭水腫、窒息。
（十）補體的受體蛋白缺陷
位于細胞表面的補體蛋白可作為初體活化產(chǎn)物的受體，介導(dǎo)吞噬、趨化和白細胞消化。在此系統(tǒng)中，CR1受體與免疫復(fù)合物清除有關(guān)，引起了人們的重視。
在C3和C4激活過程中，破壞了一個硫酯鍵，然后C3b和C4b通過酯和胺與免疫復(fù)合物共價結(jié)合，C3b與免疫復(fù)合物結(jié)合后，阻止了免疫復(fù)合物沉積，使其保持可溶性狀態(tài)；另外，C3b或C3b受體與細胞表面結(jié)合，如紅細胞及組織單核細胞，使免疫復(fù)合物立即與細胞結(jié)合而不停留于血液中。與C3b結(jié)合的紅細胞將免疫復(fù)合物運輸至單核巨噬細胞后又回至循環(huán)中，在此過程中，C3b受體直到了運輸免疫復(fù)合物的作用，因此當(dāng)紅細胞上C3b受體減少時，免疫復(fù)合物便沉積于組織致病。研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者中的細胞上的C3b受體下降了50%，有人報道，紅細胞上CR1受體表達有許多可遺傳的多態(tài)性。在SLE患者中紅細胞上CR1受體數(shù)降低且CR1水平與疾病活動性有關(guān)。有人SLE患孝順中發(fā)現(xiàn)CR1抗體，提示CR1受體缺陷使患者對免疫復(fù)合物的清除出現(xiàn)障礙從而使患者晚患SLE。但近來也有報道認為，CR1數(shù)目減少僅是SLE的結(jié)果，而不是SLE的病因。
CR3缺陷可引起嚴(yán)重的免疫缺陷。Arnaout等人報告了第1個CR3缺陷伴嚴(yán)重免疫缺陷的病例，此后，美國有一系列報道有關(guān)CR3缺陷的患兒易患感染性疾病，尤其是皮膚感染和齒齦炎，感染愈合后形成紙樣薄的瘢痕，這些臨床表現(xiàn)與多核細胞缺乏癥相似。研究證明，CR3僅存在于嗜中性粒細胞及單核細胞膜上。另外，CR3還可直接與真菌結(jié)合，因此，CR3在機體抗感中十分重要，當(dāng)CR3缺陷時，易合并感染。
鑒別診斷
獲得性補體缺陷癥的鑒別診斷：
獲得性補體缺陷是補體活化（如循環(huán)免疫復(fù)合物或內(nèi)毒素存在的情況下）過程中造成的，它可增加患者對感染的易感性。遺傳性和獲得性補體缺陷的區(qū)別見表80-2。在臨床上，獲得性初體缺陷很常見，如燒傷患者伴有的低補體血癥和敗血癥；腎病綜合征患者易患感染性疾病，其血清補體水平也有異常；腫瘤化療患者可伴有低補體血癥、調(diào)理及殺菌功能障礙；鐮刀細胞貧血患者常繼發(fā)補體缺陷，此類患者常伴有嚴(yán)重的細菌感染，尤其是肺炎球菌和流感嗜血桿菌感染。Koethe等人認為這是由于患者體內(nèi)D因子部分缺陷使患者的調(diào)理功能受損所致；脾臟切除術(shù)后也出現(xiàn)調(diào)理功能障礙；在營養(yǎng)狀況差、蛋白質(zhì)熱卡不足時，也會造成所有補體成分功能低下。另外，一些自身免疫性疾病和免疫復(fù)合物性疾病過程中造成的補體大量消耗也是造成補體缺陷的原因，治療原發(fā)病可糾正補體缺陷。
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