血液病學(xué)/血液學(xué)進展
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血液病學(xué) |
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近10年來,由于免疫學(xué)、生物化學(xué)、細胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的進步,以及與血液病學(xué)的相互滲透,血液學(xué)也隨之發(fā)生了突飛猛進的進展。
一、造血與調(diào)控
造血干細胞是生成血細胞的原始細胞。研究造血干細胞增殖、分化與調(diào)控的目的在于闡明血細胞的生成機理,并為血液病的發(fā)病機理。診斷及治療提供科學(xué)依據(jù)。采用天然的性染色體作為細胞遺傳標志,結(jié)合造血干細胞研究中的脾結(jié)節(jié)生成細胞是一類多能造血干細胞。骨髓、胎肝及外周血均可形成脾結(jié)節(jié),證明其中均含有造血干細胞。且在臨床上已應(yīng)用骨髓、胎肝及外周血中的造血干細胞移植治療急性白血病取得成功。目前正致力于提取純化造血干細胞和開展體外造血干細胞培養(yǎng)擴增技術(shù)。
血細胞是在造血組織這一特定環(huán)境中由少數(shù)造血干細胞通過不斷的增殖、分化而生成。在造血組織中造血微環(huán)境,尤其是間質(zhì)細胞對造血干細胞的發(fā)育起重要作用,通過細胞與細胞間直接接觸,以及間質(zhì)細胞及其他細胞釋放因子,調(diào)控血細胞的增殖活動。其中一些多肽因子受到重視,有正負增殖調(diào)控因子。目前已有基因工程產(chǎn)品,且陸續(xù)應(yīng)用于臨床。
造血增殖正調(diào)控因子應(yīng)用骨髓細胞體外培養(yǎng)技術(shù),證實培養(yǎng)液中存在負責刺激血細胞生長因子,稱集落刺激因子(Colony-stimulating factor CSF)。
CSF-1:又稱M-CSF,在骨髓細胞體外瓊脂培養(yǎng)中可以誘導(dǎo)生成巨噬細胞組成的集落。
G-CSF:可以刺激骨髓細胞生成由粒系細胞組成的集落,已用于治療①各種粒細胞減少癥;②與抗生素聯(lián)合治療嚴重感染;③治療MDS。
GM-CSF:刺激骨髓細胞生成由粒與巨噬細胞組成的集落。已用于治療①同G-CSF;②造血功能障礙,如再障、MDS;③抗腫瘤,通過單核巨噬細胞作用。
除以上三種CSF外,還有一些造血因子是在研究T、B細胞分化中發(fā)現(xiàn)的,即白細胞介素(Interlukine IL),目前已知IL1-IL10,其中IL-3可以刺激骨髓細胞形成混合集落,具有多向性造血刺激作用,可治療造血功能障礙性疾病。
Epo(促紅細胞生成素)是較早的基因重組產(chǎn)品,目前臨床已用于治療腎性貧血、慢性炎癥性貧血和腫瘤性貧血,取得良好效果。
1990年國發(fā)現(xiàn)造血干細胞因子(SCF)、且已有重組產(chǎn)品。SCF、GM-CSF、G-CSF、IL-3、Epo等在刺激血細胞生成中有協(xié)同作用。
在造血增殖負調(diào)控因子中有T細胞源、巨噬細胞源、LAK細胞源CIA(Colony inhibiting activity),其中以對干擾素(IFN)及腫瘤壞死因子(TNF)研究較多。
二、IL-2/LAK細胞在腫瘤繼承免疫治療中的應(yīng)用
繼承免疫是指給腫瘤患者整體輸入具有抗瘤活性的因子和/或細胞,直接或間接地導(dǎo)致腫瘤消退。
IL-2是由TH細胞分泌的一種淋巴因子,屬糖蛋白,具有廣泛的免疫活性:①刺激T細胞增殖分化;②刺激產(chǎn)生CTL;③促進多種細胞因子分泌;④刺激NK細胞增殖分化,增強NK活性;⑤促進B細胞增殖分化;⑥刺激產(chǎn)生LAK細胞,即淋巴細胞在IL-2刺激下,經(jīng)3-6天體外培養(yǎng)可成為一種對新鮮腫瘤細胞具有強烈殺傷作用的細胞,稱為淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK細胞)。LAK細胞可殺傷自體同種異體新鮮腫瘤細胞,對正常細胞無殺傷作用。聯(lián)合應(yīng)用IL-2和LAK細胞可取得更好的抗腫瘤效果,IL-2可使輸入的LAK細胞在體內(nèi)繼續(xù)增殖。LAK細胞數(shù)量與IL-2劑量與療效直接相關(guān),臨床上已用于各種實體瘤的治療取得良好效果;亦有少數(shù)報道治療急性白血病,亦可和化療聯(lián)合并用。治療中存在的問題是rh IL-2比較昂貴、毒性大、獲得大量LAK細胞亦較困難。
1986年人們發(fā)現(xiàn)實體腫瘤組織中分離到的腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor intiltration lymphocyte ,TIL)在體外經(jīng)IL-2激活后可大量擴增并具有較LAK細胞強的殺瘤活性,且并用較小劑量的IL-2即可有明顯的作用。
三、單克隆抗體在血液學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用
(一)研究紅細胞及其相關(guān)抗原?、倏纱婺壳耙?a href="/w/%E6%8A%97%E8%A1%80%E6%B8%85" title="抗血清">抗血清作為血型鑒定的方法,如已獲得高親和力和特異性的抗A和抗B單抗;②研究血型抗原的多態(tài)性,發(fā)現(xiàn)新抗原,如發(fā)現(xiàn)Rh陽性D抗原就有7種變異;③從細胞膜上分離抗原,進行生化分型;④研究血型抗原的肽譜。
(二)HLA抗系統(tǒng)的研究 HLA抗原在移植免疫和某些疾病發(fā)病中有十分重要的作用??笻LA單抗用于;①取代目前HLA定型的試劑;②發(fā)現(xiàn)新抗原;③分離HLA抗原進行生化分析;④研究HLA抗原功能及其與疾病發(fā)生及預(yù)后關(guān)系。
(三)在血液病診斷中的應(yīng)用
1.急性白血病 在實踐中已發(fā)現(xiàn)FAB分類的不足及認識不統(tǒng)一。1986年提出形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)及細胞遺傳學(xué),即MIC的分類診斷。在免疫學(xué)診斷中,目前應(yīng)用CD系列McAb對急性白血病進行免疫分型。ALL的免疫分型進展迅速,1983年以前ALL一般分為T-ALL、B-ALL、Pre-B-ALL、NuII-ALL和普通型急淋(C-ALL),其中C-ALL和Pre-B-ALL預(yù)后最好,N-ALL、T-ALL次之,B-ALL最差。隨著McAb進展,又將ALL分為T-ALL及非T-ALL兩大類,后者又分為6個亞型:Ⅰ型表達DR+;Ⅱ型:DR+,B4+;Ⅲ型:DR+、B4+、CALLA+;Ⅳ型;DR+、B4+、CALLA+、B1+;Ⅴ型:Cu重鏈陽性;Ⅵ型:SmIg陽性,McAb在AML上進展緩慢,尚未見到對每一FAB亞型特異的免疫表型,但也有某些相關(guān)性,如用抗血小板McAbⅡb/Ⅲa和純紅細胞抗體(Glycophorina),可分別對M7和M6有肯定性診斷價值。
2.出血性疾病 通過抗血小板單抗發(fā)現(xiàn)了血小板膜糖蛋白(GP)的性質(zhì)與血小板反應(yīng)的關(guān)系,闡明了一些血小板誘聚劑的受體。發(fā)現(xiàn)了巨大血小板癥和血小板無力癥分別與血小板表面GpIb和GpⅡb/Ⅲa的缺陷有關(guān)。利用GpⅡb/ⅢaMcAb進一步證實了GpⅡb/Ⅲa是纖維蛋白原的受體,在活化血小板中是VWF和纖維連接蛋白的受體,后二者在血小板粘附于血管內(nèi)皮下起重要作用。纖維蛋白原、VWF和纖維連接蛋白屬粘附蛋白,與GpⅡb/Ⅲa是粘附蛋白受體超家系成員之一。
3.了解造血細胞的個體發(fā)育過程與細胞惡變之間的關(guān)系,對淋巴細胞亞群的分化過程和激活狀態(tài)的研究已取得很大的成績。
(四)在血液病治療中的應(yīng)用
1.探索造血干細胞表面標記,分離和濃縮造血干細胞,代替骨髓移植。
2.應(yīng)用于骨髓移植 用抗T-細胞McAb清除異基因供髓者骨髓中免疫活性細胞,減輕GVHD。在ABMT中清除自身骨髓中的殘留白血病細胞以減少復(fù)發(fā)。
3.治療急性白血病或淋巴留 單獨應(yīng)用特異的McAb 或?qū)cAb與同位素,毒素或細胞毒藥物偶合成“生物導(dǎo)彈”。
4.血栓導(dǎo)向診斷與治療 常用的McAb有抗纖維蛋白和抗活化血小板單杭,將其與同位素(111In、99mTC、128I和131I等)標記后使成為血栓導(dǎo)向顯像劑,陽性率可高達95%。將上述McAb與溶栓藥物偶聯(lián)成為單杭導(dǎo)向溶栓劑,特異性及療效均較好。
5.再障 根據(jù)原發(fā)再障發(fā)病機理,應(yīng)用抗IL-2受體McAb進行治療。
單抗在治療中應(yīng)用還處于早期階段,取得確切療效,尚需克服許多困難。
四、急性白血癥治療進展
當前白血病的治療仍以化療為主,其策略是在實施個體化治療前提下,給予聯(lián)合、大劑量強烈誘導(dǎo)和早期強化治療。近幾年突出的進展是新藥問世,主要有蒽環(huán)類,包括阿克拉霉素(Aclarubicin),4-去甲氧柔紅霉素(Idarubicin),表阿霉素(Epirubicin),長春花堿酰胺(vendestine),胺苯吖啶(AmsacrineAMSA),去氧肋間型霉素(Pentostatin),VP16(Etopside)及VM26(Teniposide),米托蒽醌(Mitoxantrone)等。
骨髓移植 骨髓移植(BMT)的研究發(fā)展迅速,據(jù)國際骨髓移植登記組至1988年底資料,已進行異基因BMT二萬余例,治療病種20余種,70%以上是白血癥,第一次完全緩解(CR1)的AML患者,移植后五年生存率為50±5%,復(fù)發(fā)率為20±5%,相當年齡組化療患者3年生存率為25-40%,提示BMT優(yōu)于化療。兒童CR1ALL化療優(yōu)于BMT,但高危及雜合白血病除外,成人CR1ALL化療與BMT療效相當,對CR2ALL則BMT優(yōu)于化療。
ABMT治療急性白血病已1300余例,目前研究的熱點是探索有效的預(yù)處理方案,有效的體外凈化骨髓方法以及微小殘留病的檢測。
誘導(dǎo)分化治療 近年來取得很大進展。
(一)誘導(dǎo)分化使腫瘤消失 使腫瘤干細胞分化超過增殖,經(jīng)一定時間后腫瘤干細胞庫漸趨衰竭。腫瘤細胞分化為一種新表型,對體液因子的調(diào)控恢復(fù)正常,即使腫瘤不能完全消失,其體積亦可明顯縮小。
(二)防止腫瘤重新生長及預(yù)防轉(zhuǎn)移。
(三)使增生異常的細胞向正常途徑分化,如治療MDS,粘膜白斑病等。
(四)作為化療或放療的一種輔助治療。
國內(nèi)應(yīng)用全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞型白血病,CR率達88.2%。此外臨床應(yīng)用的誘導(dǎo)分化劑有1.25二羥D3、小劑量Ara-c、三尖杉酯鹼、干擾素、集落刺激因子等。
五、癌基因與白血病
近年來通過分子遺傳學(xué)研究證實,人類腫瘤與癌基因密切相關(guān)。癌基因是一類具有轉(zhuǎn)化正常細胞潛能的DNa 序列。癌基因有兩類:存在于逆轉(zhuǎn)錄病毒中能使細胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列稱為病毒癌基因(V-Onc),后者僅在細胞周期的一定時間呈低水平表達,參與細胞增殖、分化的調(diào)控。白血病的發(fā)生是由于某些癌基因被活化的結(jié)果,幾乎所有的白血病患者均有C-myc或Ha-ras基因表達,急粒亦可表達N-ras,在疾病活動期表達增高。基因活化一般通過三種途徑:①點突變:原癌基因在編碼順序的特定位置上,一個核苷酸發(fā)生突變,使相應(yīng)一個氨基酸發(fā)生變化;②擴增:某些癌基因在原來染色體上復(fù)制多個烤貝,結(jié)果基因產(chǎn)物增加,導(dǎo)致細胞功能異常;③易位:癌基因從原正常位置轉(zhuǎn)移到其他染色體上,使其靜止的癌基因變?yōu)榛罨陌┗颉?/p>
癌基因臨床應(yīng)用前景 ①闡明白血病發(fā)病機理;②早期診斷在MDS時隨著病情向白血病方向轉(zhuǎn)化,c-myc表達水平進行性增高;③判斷預(yù)后c-myc表達水平與化療緩解間有關(guān),高表達者化療不敏感或易復(fù)發(fā);④基因治療將Onc特異的反義鏈RNA導(dǎo)入白血病細胞內(nèi),選擇性阻斷其相應(yīng)的mRNA蛋白翻譯過程,從而逆轉(zhuǎn)白血病細胞,或者將某些位于白血病細胞膜表面的Onc蛋白產(chǎn)物作為靶抗原與偶聯(lián)有抗癌藥物的McAb特異結(jié)合,進行導(dǎo)向治療。
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