細(xì)胞粘附分子
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細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）是參與細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的分子。
細(xì)胞粘附指細(xì)胞間的粘附，是細(xì)胞間信息交流的一種形式。而信息交流的可溶遞質(zhì)稱細(xì)胞粘附分子(cell adhesion molecule,CAM)。CAM是一類獨立的分子結(jié)構(gòu)，是通過識別與其粘附的特異性受體而發(fā)生相互間的粘附現(xiàn)象。
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細(xì)胞粘附分子的組成
細(xì)胞粘附分子都是跨膜糖蛋白，分子結(jié)構(gòu)由三部分組成：①胞外區(qū)，肽鏈的N端部分，帶有糖鏈，負(fù)責(zé)與配體的識別；②跨膜區(qū)，多為一次跨膜；③胞質(zhì)區(qū)，肽鏈的C端部分，一般較小，或與質(zhì)膜下的骨架成分直接相連，或與胞內(nèi)的化學(xué)信號分子相連，以活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。
多數(shù)細(xì)胞粘附分子的作用依賴于二價陽離子，如Ca2＋，Mg2＋。細(xì)胞粘附分子的作用機(jī)制有三種模式（圖11-16）：兩相鄰細(xì)胞表面的同種CAM分子間的相互識別與結(jié)合（親同性粘附）；兩相鄰細(xì)胞表面的不同種CAM分子間的相互識別與結(jié)合（親異性粘附）；兩相鄰細(xì)胞表面的相同CAM分子借細(xì)胞外的連接分子相互識別與結(jié)合。
細(xì)胞粘附分子的分類
可大致分為五類：鈣粘素、選擇素、免疫球蛋白超家族、整合素及透明質(zhì)酸粘素?！ ?/p>
一、鈣粘素
鈣粘素（cadherin）屬親同性CAM，其作用依賴于Ca2＋。至今已鑒定出30種以上鈣粘素，分布于不同的組織。
鈣粘素分子結(jié)構(gòu)同源性很高，其胞外部分形成5個結(jié)構(gòu)域，其中4個同源，均含Ca2＋結(jié)合部位。決定鈣粘素結(jié)合特異性的部位在靠N末端的一個結(jié)構(gòu)域中，只要變更其中2個氨基酸殘基即可使結(jié)合特異性由E-鈣粘素轉(zhuǎn)變?yōu)镻-鈣粘素。鈣粘素分子的胞質(zhì)部分是最高度保守的區(qū)域，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。
鈣粘素通過不同的連接蛋白質(zhì)與不同的細(xì)胞骨架成分相連，如E-鈣粘素通過α-、β-、γ-連鎖蛋白（catenin）以及粘著斑蛋白（vinculin）、錨蛋白、α輔肌動蛋白等與肌動蛋白纖維相連；橋粒中的desmoglein及desmocollin則通過橋粒致密斑與中間纖維相連。
鈣粘素的作用主要有以下幾個方面：
1．介導(dǎo)細(xì)胞連接，在成年脊椎動物，E-鈣粘素是保持上皮細(xì)胞相互粘合的主要CAM，是粘合帶的主要構(gòu)成成分。橋粒中的鈣粘素就是desmoglein及desmocollin。
2．參與細(xì)胞分化，鈣粘素對于胚胎細(xì)胞的早期分化及成體組織（尤其是上皮及神經(jīng)組織）的構(gòu)筑有重要作用。在發(fā)育過程中通過調(diào)控鈣粘素表達(dá)的種類與數(shù)量可決定胚胎細(xì)胞間的相互作用（粘合、分離、遷移、再粘合），從而通過細(xì)胞的微環(huán)境，影響細(xì)胞的分化，參與器官形成過程。
3．抑制細(xì)胞遷移，很多種癌組織中細(xì)胞表面的E鈣粘素減少或消失，以致癌細(xì)胞易從瘤塊脫落，成為侵襲與轉(zhuǎn)移的前提。因而有人將E鈣粘素視為轉(zhuǎn)移抑制分子?！ ?/p>
二、選擇素
選擇素（selectin）屬親異性CAM，其作用依賴于Ca2＋。主要參與白細(xì)胞與脈管內(nèi)皮細(xì)胞之間的識別與粘合。已知選擇素有三種：L選擇素、E選擇素及P選擇素。
選擇素的胞外區(qū)由三個結(jié)構(gòu)域構(gòu)成：N端的C型凝集素結(jié)構(gòu)域，EGF樣結(jié)構(gòu)域、重復(fù)次數(shù)不同的補(bǔ)體結(jié)合蛋白結(jié)構(gòu)域；通過凝集素結(jié)構(gòu)域來識別糖蛋白及糖脂分子上的糖配體。
E選擇素及P選擇素所識別與結(jié)合的糖配體為唾液酸化及巖藻糖化的N乙酰氨基乳糖結(jié)構(gòu)（sLeX及sLeA）。sLeA結(jié)構(gòu)存在于髓系白細(xì)胞表面（其中包括L選擇素）分子中。多種腫瘤細(xì)胞表面也存在sLeX及sLeA結(jié)構(gòu)。
P選擇素貯存于血小板的α顆粒及內(nèi)皮細(xì)胞的Weibel-Palade小體。炎癥時活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面首先出現(xiàn)P選擇素，隨后出現(xiàn)E選擇素。它們對于召集白細(xì)胞到達(dá)炎癥部位具有重要作用。
E選擇素存在于活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面。炎癥組織釋放的白細(xì)胞介素I（IL-1）及腫瘤壞死因子（TNF）等細(xì)胞因子可活化脈管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激E選擇素的合成。
L選擇素廣泛存在于各種白細(xì)胞的表面，參與炎癥部位白細(xì)胞的出脈管過程。白細(xì)胞表面L選擇素分子上的sLeA與活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面的P選擇素及E選擇素之間的識別與結(jié)合，可召集血液中快速流動的白細(xì)胞在炎癥部位的脈管內(nèi)皮上減速滾動（即通過粘附、分離、再粘附……，如此循環(huán)往復(fù)），最后穿過血管進(jìn)入炎癥部位。
炎癥一開始即啟動白細(xì)胞的功能變化，各種選擇素均使血管中白細(xì)胞的運動減慢而形成滾動狀態(tài)，其中P-選擇素和L-選擇素在缺血-再灌注過程中的作用更大?！ ?/p>
三、免疫球蛋白超家族
免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily，Ig-SF）包括分子結(jié)構(gòu)中含有免疫球蛋白（Ig）樣結(jié)構(gòu)域的所有分子，一般不依賴于Ca2＋。免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域系指借二硫鍵維系的兩組反向平行β折疊結(jié)構(gòu)。
除免疫球蛋白外，還包括T細(xì)胞受體，B細(xì)胞受體，MHC及細(xì)胞粘附分子（Ig-CAM）等。有的屬于親同性CAM，如各種神經(jīng)細(xì)胞粘附分子（N-CAM）及血小板-內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子（Pe-CAM）；有的屬于親異性CAM，如細(xì)胞間粘附分子（I-CAM）及脈管細(xì)胞粘附分子（V-CAM）等。I-CAM及V-CAM的配體都是整合素。
N-CAM有20余種異型分子，它們在神經(jīng)發(fā)育及神經(jīng)細(xì)胞間相互作用上有重要作用。
I-CAM及V-CAM在活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)。炎癥時，活化的內(nèi)皮細(xì)胞表面的I-CAM可與白細(xì)胞表面的αLβ2及巨噬細(xì)胞表面的αMβ2相結(jié)合；V-CAM則可與白細(xì)胞的α4β1整合素相結(jié)合。它們繼上述選擇素介導(dǎo)的白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘合作用之后使在內(nèi)皮上滾動的白細(xì)胞固著于炎癥部位的脈管內(nèi)皮，并發(fā)生鋪展，進(jìn)而分泌水解酶而穿出脈管壁?！ ?/p>
四、整合素
整合素（integrin）大多為親異性細(xì)胞粘附分子，其作用依賴于Ca2＋。介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用。幾乎所有動植物細(xì)胞均表達(dá)整合素。
整合素是由α （120~185kD）和β（90~110kD）兩個亞單位形成的異二聚體。迄今已發(fā)現(xiàn)16種α亞單位和9種β亞單位。它們按不同的組合構(gòu)成20余種整合素。
α亞單位的N端有結(jié)合二價陽離子的結(jié)構(gòu)域，胞質(zhì)區(qū)近膜處都有一個非常保守的KXGFFKR序列，與整合素活性的調(diào)節(jié)有關(guān)。
含β1亞單位的整合素主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)成分之間的粘附。含β2亞單位的整合素主要存在于各種白細(xì)胞表面，介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用。β3亞單位的整合素主要存在于血小板表面，介導(dǎo)血小板的聚集，并參與血栓形成。除β4可與肌動蛋白及其相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)合，α6β4整合素以層粘連蛋白為配體，參與形成半橋粒。
按β亞單位分類可分β1、β2、β3 3個亞家族。
β1亞家族稱為VLA(very late activation antigen)家族，含有VLA-1～6 6種整合素。VLA-1、2作為T細(xì)胞的后期活性化抗原而先被認(rèn)定。而后的VLA-3、4、5、6因有同樣的β鏈故稱VLA-3、4、5、6。而實際上特別是VLA-4、5在靜止期的淋巴細(xì)胞中最高。
β2亞家族也稱CD18抗原，因白細(xì)胞上均有1個或多個β2整合素故稱白細(xì)胞整合素(leukocyte integrin)。包括3類糖蛋白：①淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1(LFA-1)：即CDⅡa/CD18，是白細(xì)胞上的粘附受體，參與白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附過程，能識別ICAMs。LFA-1與ICAMs的粘附受細(xì)胞激動的調(diào)節(jié)，參與中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向血管內(nèi)皮的粘附。LFA-1還參與細(xì)胞毒性細(xì)胞與其靶細(xì)胞、NK細(xì)胞與其靶細(xì)胞的相互作用。②巨噬細(xì)胞分化抗原-1(Mac-1)：Mac-1(CR3、CD11b/CD18)能與補(bǔ)體蛋白C3bi相作用，能識別纖維蛋白原和內(nèi)皮細(xì)胞上1個尚未被鑒定的配子X及幾種微生物抗原。③p150.95(CD11c/CD18)：其配體特異性還不清楚，但知其可參與細(xì)胞與內(nèi)皮和細(xì)胞與表面結(jié)合的纖維蛋白原的相互作用。如缺乏可造成白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附障礙，病人往往發(fā)生反復(fù)感染，嚴(yán)重者可發(fā)生致命性的難以控制的敗血癥而死亡［8］。
β3亞家族稱為細(xì)胞粘附素(cytoadhesion)，含人玻璃粘蛋白受體(VNR)和血小板的gpⅡb/Ⅲa。
細(xì)胞粘附素按功能分類可分為2類：①存在于淋巴細(xì)胞上，通過與Ig家族中的CAM結(jié)合而介導(dǎo)異型性細(xì)胞間的粘附。②作為各種ECM的配體，介導(dǎo)細(xì)胞與ECM的粘附，從而控制細(xì)胞與基膜的結(jié)合，以及細(xì)胞的游走。如在整合素β1和β3亞家族就有LN、CL、FN、FB、VN等ECM受體的機(jī)能?！ ?/p>
五、透明質(zhì)酸粘素
透明質(zhì)酸粘素（hyaladherin）包括可結(jié)合透明質(zhì)酸糖鏈的一類分子，具有相似的氨基酸序列和空間構(gòu)象。CD44族是其中的一個成員，分子量范圍為85 KD~250KD，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用，同樣是由胞外，跨膜及胞質(zhì)三個部分構(gòu)成的糖蛋白，糖鏈為硫酸軟骨素及硫酸乙酰肝素。CD44肽鏈的N端可結(jié)合透明質(zhì)酸，故CD44也被視為透明質(zhì)酸的受體。
CD44的功能包括： ①與透明質(zhì)酸、纖粘連蛋白及膠原結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的粘附；②參與細(xì)胞對透明質(zhì)酸的攝取及降解；③參與淋巴細(xì)胞歸巢；④參與T細(xì)胞的活化；⑤促進(jìn)細(xì)胞遷移。
CD44在很多種腫瘤細(xì)胞的表達(dá)比相應(yīng)正常組織為高，并與腫瘤細(xì)胞的成瘤性、侵襲性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性有關(guān)?！ ?/p>
細(xì)胞粘附分子的研究及發(fā)展
CAM群的發(fā)展：CAM曾指層粘連蛋白(LN)和纖維粘連蛋白(FN)等構(gòu)成細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的蛋白質(zhì)。近來CAM才被明確認(rèn)為是一群分子家族。特別是ECM受體群的發(fā)現(xiàn)，揭示了CAM是數(shù)目繁多的大家族。因CAM范疇的分子在體外培養(yǎng)中均顯示出細(xì)胞的粘附活性，故稱CAM。但其在體內(nèi)的作用機(jī)制還不完全明確。
CAM的研究方向：CAM在細(xì)胞間的連接方式是研究之一。同種細(xì)胞間以同種CAM連接稱同種連接，細(xì)胞間以異種CAM連接稱異種連接。同種連接中有名的是神經(jīng)細(xì)胞粘附分子(NCAM)和鈣依賴性粘附素(adhenin)，其他的連接方式多是異種連接。
CAM生理作用是研究之二。細(xì)胞粘附是細(xì)胞維持形態(tài)結(jié)構(gòu)與功能的生物現(xiàn)象。以前CAM多指細(xì)胞膜上的跨膜蛋白,如thy-1和LFA-3?，F(xiàn)認(rèn)為CAM并不是單純結(jié)構(gòu)性的起連接作用，而是通過細(xì)胞間的機(jī)械性連接來識別外界，或是將外界的信息傳達(dá)到細(xì)胞內(nèi)。如跨膜蛋白中含有濃縮的酪氨酸激酶，說明CAM間有信息傳遞的功能。
近年通過單克隆技術(shù)已鑒定出多種與細(xì)胞粘附有關(guān)的CAM，已知的CAM可分5個超級家族。隨著不斷研究將有更多的CAM被鑒定和闡明。
細(xì)胞粘附分子表達(dá)數(shù)量改變對粘附作用的調(diào)節(jié)
粘附分子表達(dá)數(shù)量的改變是粘附作用調(diào)節(jié)的另一個重要方面。粘附分子構(gòu)型改變與表達(dá)數(shù)量的增減并不是截然分開的兩個過程，兩者可能同時存在，共同完成對粘附作用的調(diào)節(jié)。如淋巴細(xì)胞活化后不僅粘附分子構(gòu)型改變導(dǎo)致親和力增加，同時也伴有粘附分子數(shù)量的增加。
1. 調(diào)節(jié)細(xì)胞表面粘附分子表達(dá)數(shù)量的方式
細(xì)胞表面粘附分子表達(dá)數(shù)量的調(diào)節(jié)方式主要有誘導(dǎo)貯存在細(xì)胞內(nèi)的粘附分子轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面和誘導(dǎo)粘附分子的重新合成兩種方式。轉(zhuǎn)移形式的過程發(fā)生迅速，只需數(shù)秒鐘，但維持時間短暫。如凝血酶和組胺作用于內(nèi)皮細(xì)胞可以誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)貯存的CD62分子迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面,然后又很快被內(nèi)吞而消失； 又如CD11b/CD18、CD11c/CD18貯存在中性粒細(xì)胞的胞漿顆粒內(nèi)，在PMA、TNF、IL-1刺激后迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面。重新合成過程發(fā)生較為遲緩，一般需數(shù)小時，但維持時間較長。IL-1、TNF-α作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞則可以誘導(dǎo)E-selectin、VCAM-1分子的重新合成與表達(dá)， 誘導(dǎo)后4小時達(dá)到高峰，并可維持24小時以上。
2. 細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)對粘附分子表達(dá)的調(diào)節(jié)
細(xì)胞因子IL-1、IL-3、IL-4、IL-8、PAF、GM-CSF、TNF-α、TNF-β和IFN-γ以及炎癥介質(zhì)白三烯、組胺和凝血酶等可作用于白細(xì)胞或/和血管內(nèi)皮細(xì)胞, 調(diào)節(jié)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用(表2-6)。在體內(nèi)可能有多種調(diào)節(jié)因素同時存在,相互影響,并可能有更多的目前未知的因素參與細(xì)胞間粘附的調(diào)節(jié)過程。
3. 細(xì)胞的生長、發(fā)育狀態(tài)對粘附分子表達(dá)的影響
除了上述細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)可以調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附分子的表達(dá)外,細(xì)胞本身的生長、發(fā)育、分化及代謝狀態(tài)也可以影響粘附分子的表達(dá)。在胚胎發(fā)育過程中，組織細(xì)胞粘附分子的表達(dá)按一定的規(guī)律發(fā)生改變，使得不同細(xì)胞得以按一定的規(guī)律組合在一起，形成不同的組織或器官。腫瘤細(xì)胞與其起源的正常組織細(xì)胞相比其表達(dá)的粘附分子可有很大差異，這可能是某些腫瘤細(xì)胞易發(fā)生浸潤、轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象的分子基礎(chǔ)。此外，處于不同分化和發(fā)育狀態(tài)的淋巴細(xì)胞表達(dá)粘附分子也有明顯改變，如與未經(jīng)抗原刺激的T細(xì)胞(naive T cell)相比，記憶性T細(xì)胞(memory T cell)表達(dá)更多的CD2、LFA-1、CD44、VLA-4等粘附分子，而L-selectin在naive T細(xì)胞表達(dá)水平要明顯高于記憶T細(xì)胞。
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