指甲-骨四聯(lián)征
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指(趾)甲缺失或發(fā)育不全、單側或雙側髕骨缺失或發(fā)育不良髕骨后骨刺、肘及髂骨外翻畸形等，被稱為指甲-骨四聯(lián)征。指(趾)甲-髕骨綜合征(nail-patellasyndrome)別名為遺傳性骨-指(趾)甲營養(yǎng)不良癥(hereditaryosteo-onychodysplasia);遺傳性甲骨萎縮病;指甲膝蓋綜合征;甲髕綜合征;是一種遺傳性疾病，其特征是髕骨發(fā)育不良或缺失、指(趾)甲營養(yǎng)障礙、肘發(fā)育不良、髂骨角和腎功能衰竭。本病臨床特征是指甲——骨四聯(lián)征：(1)指甲缺損或發(fā)育不良;(2)髕骨發(fā)育不全或缺如;(3)髂骨后骨刺;(4)肘及髖關節(jié)外翻畸形。
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指甲-骨四聯(lián)征的原因
本綜合征是常染色體顯性遺傳，基因位點與腺苷酸環(huán)化酶和ABO血型的位點連鎖位于9號染色體上。
目前對本綜合征發(fā)病機制了解甚少，有人認為是一種膠原疾病，在膠原蛋白的合成、裝配或降解過程中存在異常。對這種疾病的細胞學機制尚未研究。病理改變?nèi)鄙俜?a href="/w/%E8%82%BE%E5%B0%8F%E7%90%83" title="腎小球">腎小球性基底膜損害這一點提示本綜合征各種損害可能源于不同機制，并非所有損害都與基底膜異常有關。少數(shù)患者發(fā)展為抗腎小球基底膜腎炎，支持腎小球基底膜組分異常這一假說。使用針對古德帕斯丘(Goodpasture)表位的單克隆抗體的研究結果發(fā)現(xiàn)，2/3患者腎活檢標本的腎小球基底膜不與該單克隆抗體結合，提示這一綜合征的基底膜組分存健康搜索在某種程度的異質(zhì)性，還提示存在古德帕斯丘(Goodpsture)抗原缺失或改變。值得指出的是，尚不清楚這是本綜合征原發(fā)的還是繼發(fā)的改變。 實驗室檢查： 可有不同程度蛋白尿、鏡下血尿和管型尿，尿濃縮能力降低，尿酸化或蛋白分泌異常。30%腎臟受累者會緩慢發(fā)展到腎衰竭，出現(xiàn)腎衰竭時可有尿毒癥改變。
指甲-骨四聯(lián)征的診斷
1.腎臟表現(xiàn) 半數(shù)以上的指甲-髕骨綜合征患者無明顯腎臟臨床表現(xiàn)。在有臨床腎臟表現(xiàn)的患者中特征性表現(xiàn)是良性腎病，最常見癥狀為不同程度蛋白尿、鏡下血尿和管型尿水腫和高血壓一項研究中發(fā)現(xiàn)56%的患者尿中有異常沉淀物，有尿濃縮能力損害，尿酸化或蛋白分泌異常。30%腎臟受累者會緩慢發(fā)展到腎衰竭，死于尿毒癥。Meyrier等報道了兩個家族顯示了腎臟病變進展的多樣性。其中一個家族，一名64歲男性患者蛋白尿持續(xù)存在20年，其腎功能只有輕微不全而他的兄弟于25歲時死于腎功能衰竭。另一個家族的雙胞胎兄弟中，一個逐漸發(fā)展至終末期腎功能衰竭，而另一個長期僅有蛋白尿。文獻顯示超微結構損害的程度似乎與臨床表現(xiàn)健康搜索的嚴重程度及病程之間關系很小;腎結石發(fā)病人數(shù)與先天性泌尿道畸形發(fā)病人數(shù)也不相等
2.骨骼和指(趾)甲損害 該綜合征指(趾)甲異常包括變色、匙狀甲、縱向嵴、指(趾)甲缺失或營養(yǎng)障礙、三角形甲弧影。這些表現(xiàn)常為對稱性，存健康搜索在于80%～90%的患者鶒。指甲較趾甲更易受累，拇指受累頻率最高。約60%患者髕骨缺失或發(fā)育不良。這些改變可能與關節(jié)屈曲時側面降低有關，會導致膝外翻畸形。髕骨異常也會導致骨關節(jié)炎骨關節(jié)病和關節(jié)積液。本綜合征患者80%出現(xiàn)髂骨嵴張開，向前向上突出，稱為髂骨角。肘部異常包括發(fā)育不良、肱骨遠端后突，造成提攜角增大和伸展、旋后功能受限個別伴有橈骨頭發(fā)育不良和橈尺關節(jié)異常。上述表現(xiàn)中，指(趾)甲缺失或發(fā)育不全、單側或雙側髕骨缺失或發(fā)育不良髕骨后骨刺、肘及髂骨外翻畸形等，被稱為指甲-骨四聯(lián)征。
3.其他 除腎小球基底膜缺陷外，通過放射學檢查發(fā)現(xiàn)本綜合征腎臟及泌尿道有其他結構異常，包括：腎盞擴張和皮質(zhì)瘢痕，提示膀胱輸尿管反流;單側腎萎縮合并雙輸尿管及雙腎盞;單側腎發(fā)育不良及對側雙腎;腎盞變鈍和腎結石。
其它輔助檢查：
1.光鏡檢查 腎小球在光鏡下的表現(xiàn)有相當?shù)?a href="/w/%E5%8F%98%E5%BC%82%E6%80%A7" title="變異性">變異性，沒有腎臟功能損害的患者通常腎小球正?；蚪咏?。健康搜索在一些典型的病例可以見到部分毛細血管基底膜增厚但并非普遍存在還可以見到全球性或局灶性腎小球硬化，這與腎功能損害的水平、特別是蛋白尿的程度有關，提示蛋白尿在本綜合征腎損害進展中的作用。其他可有上皮細胞和內(nèi)皮細胞增多伴發(fā)抗腎小球基底膜病時出現(xiàn)新月體，小管萎縮和間質(zhì)纖維化與腎功能損害程度平行動脈內(nèi)膜纖維化，小動脈玻璃樣變等，此時常常提示存在高血壓。
2.免疫熒光檢查 由于本綜合征并非免疫介導，因此腎小球免疫組織化學檢查結果往往陰性。在全球性或節(jié)段性腎小球硬化時，可觀察到IgM、C3、C1q或三者兼有的不規(guī)則和局灶性的沉積沉積物分布于毛細血管壁或腎小球系膜或二者兼有其分布與腎小球硬化的階段和程度有關。當并發(fā)其他病理改變時，免疫熒光可有陽性發(fā)現(xiàn)鶒在并發(fā)抗腎小球基底膜病的患者，可見IgG和C3呈線狀沉積在所有腎小球毛細血管，纖維蛋白在毛細血管內(nèi)沉積是新月體形成時的表現(xiàn)。本綜合征與抗腎小球基底膜病之間的聯(lián)系尚不清楚，可能健康搜索是指(趾)甲-髕骨綜合征患者腎小球基底膜持續(xù)而嚴重的損害改變了腎小球基底膜的抗原性，導致了抗體產(chǎn)生。Mackay等報道了一例指甲-髕骨綜合征并發(fā)膜性腎小球腎炎的患者可見均一顆粒狀IgG在所有毛細血管壁沉積。
3.超微結構 不論本綜合征患者光鏡下腎小球表現(xiàn)如何，也不管臨床上鶒是否存在蛋白尿等腎臟癥狀，其腎小球基底膜超微結構都存在改變。常見和特征性損害為腎小球基底膜超微結構異常，在基底膜全層可見大量斑片狀半透明物質(zhì)在腎小球系膜基質(zhì)中有時也可見到這種東西人們稱之為特征性“蛾噬”表現(xiàn)。用標準枸櫞酸鉛染色，有時可在腎小球基底膜和系膜基質(zhì)中見到粗的原纖維和交叉帶狀的膠原蛋白。用磷鎢酸染色上述物質(zhì)更常見到。原纖維呈小團簇狀定位于腎小球的小節(jié)斷基底膜或沿著整個腎小球基底膜分布。腎小球基底膜的厚度不均勻，在同一毛細血管壁，其厚度的變化范圍可自正常至增厚。在腎小球基底膜增厚的部分，半透明帶的存在較多且較為突出。腎小球系膜基質(zhì)也增多部分病例可見半透明狀物質(zhì)和膠原纖維。腎臟非小球性基底膜無半透明狀物和膠原樣原纖維，腎小管基底膜的改變呈慢性小管間質(zhì)腎病樣損害，在晚期與腎小球損害一致。多數(shù)病例無電子致密物沉積。腎小球臟層上皮細胞常減少或消失，其減少程度與蛋白尿嚴重程度有關。
指甲-骨四聯(lián)征的鑒別診斷
指甲-骨四聯(lián)征的鑒別診斷：
1、指甲營養(yǎng)障礙：指(趾)甲-髕骨綜合征(nail-patellasyndrome)或遺傳性骨-指(趾)甲營養(yǎng)不良癥(hereditaryosteo-onychodysplasia)，是一種遺傳性疾病，其特征是髕骨發(fā)育不良或缺失、指(趾)甲營養(yǎng)障礙、肘發(fā)育不良、髂骨角和腎功能衰竭。
2、指甲尖有缺痕：指甲尖有缺痕指指甲尖部位呈現(xiàn)缺痕的癥狀。
1.腎臟表現(xiàn) 半數(shù)以上的指甲-髕骨綜合征患者無明顯腎臟臨床表現(xiàn)。在有臨床腎臟表現(xiàn)的患者中特征性表現(xiàn)是良性腎病，最常見癥狀為不同程度蛋白尿、鏡下血尿和管型尿水腫和高血壓一項研究中發(fā)現(xiàn)56%的患者尿中有異常沉淀物，有尿濃縮能力損害，尿酸化或蛋白分泌異常。30%腎臟受累者會緩慢發(fā)展到腎衰竭，死于尿毒癥。Meyrier等報道了兩個家族顯示了腎臟病變進展的多樣性。其中一個家族，一名64歲男性患者蛋白尿持續(xù)存在20年，其腎功能只有輕微不全而他的兄弟于25歲時死于腎功能衰竭。另一個家族的雙胞胎兄弟中，一個逐漸發(fā)展至終末期腎功能衰竭，而另一個長期僅有蛋白尿。文獻顯示超微結構損害的程度似乎與臨床表現(xiàn)健康搜索的嚴重程度及病程之間關系很小;腎結石發(fā)病人數(shù)與先天性泌尿道畸形發(fā)病人數(shù)也不相等
2.骨骼和指(趾)甲損害 該綜合征指(趾)甲異常包括變色、匙狀甲、縱向嵴、指(趾)甲缺失或營養(yǎng)障礙、三角形甲弧影。這些表現(xiàn)常為對稱性，存健康搜索在于80%～90%的患者鶒。指甲較趾甲更易受累，拇指受累頻率最高。約60%患者髕骨缺失或發(fā)育不良。這些改變可能與關節(jié)屈曲時側面降低有關，會導致膝外翻畸形。髕骨異常也會導致骨關節(jié)炎骨關節(jié)病和關節(jié)積液。本綜合征患者80%出現(xiàn)髂骨嵴張開，向前向上突出，稱為髂骨角。肘部異常包括發(fā)育不良、肱骨遠端后突，造成提攜角增大和伸展、旋后功能受限個別伴有橈骨頭發(fā)育不良和橈尺關節(jié)異常。上述表現(xiàn)中，指(趾)甲缺失或發(fā)育不全、單側或雙側髕骨缺失或發(fā)育不良髕骨后骨刺、肘及髂骨外翻畸形等，被稱為指甲-骨四聯(lián)征。
3.其他 除腎小球基底膜缺陷外，通過放射學檢查發(fā)現(xiàn)本綜合征腎臟及泌尿道有其他結構異常，包括：腎盞擴張和皮質(zhì)瘢痕，提示膀胱輸尿管反流;單側腎萎縮合并雙輸尿管及雙腎盞;單側腎發(fā)育不良及對側雙腎;腎盞變鈍和腎結石。
其它輔助檢查：
1.光鏡檢查 腎小球在光鏡下的表現(xiàn)有相當?shù)?a href="/w/%E5%8F%98%E5%BC%82%E6%80%A7" title="變異性">變異性，沒有腎臟功能損害的患者通常腎小球正?；蚪咏?。健康搜索在一些典型的病例可以見到部分毛細血管基底膜增厚但并非普遍存在還可以見到全球性或局灶性腎小球硬化，這與腎功能損害的水平、特別是蛋白尿的程度有關，提示蛋白尿在本綜合征腎損害進展中的作用。其他可有上皮細胞和內(nèi)皮細胞增多伴發(fā)抗腎小球基底膜病時出現(xiàn)新月體，小管萎縮和間質(zhì)纖維化與腎功能損害程度平行動脈內(nèi)膜纖維化，小動脈玻璃樣變等，此時常常提示存在高血壓。
2.免疫熒光檢查 由于本綜合征并非免疫介導，因此腎小球免疫組織化學檢查結果往往陰性。在全球性或節(jié)段性腎小球硬化時，可觀察到IgM、C3、C1q或三者兼有的不規(guī)則和局灶性的沉積沉積物分布于毛細血管壁或腎小球系膜或二者兼有其分布與腎小球硬化的階段和程度有關。當并發(fā)其他病理改變時，免疫熒光可有陽性發(fā)現(xiàn)鶒在并發(fā)抗腎小球基底膜病的患者，可見IgG和C3呈線狀沉積在所有腎小球毛細血管，纖維蛋白在毛細血管內(nèi)沉積是新月體形成時的表現(xiàn)。本綜合征與抗腎小球基底膜病之間的聯(lián)系尚不清楚，可能健康搜索是指(趾)甲-髕骨綜合征患者腎小球基底膜持續(xù)而嚴重的損害改變了腎小球基底膜的抗原性，導致了抗體產(chǎn)生。Mackay等報道了一例指甲-髕骨綜合征并發(fā)膜性腎小球腎炎的患者可見均一顆粒狀IgG在所有毛細血管壁沉積。
3.超微結構 不論本綜合征患者光鏡下腎小球表現(xiàn)如何，也不管臨床上鶒是否存在蛋白尿等腎臟癥狀，其腎小球基底膜超微結構都存在改變。常見和特征性損害為腎小球基底膜超微結構異常，在基底膜全層可見大量斑片狀半透明物質(zhì)在腎小球系膜基質(zhì)中有時也可見到這種東西人們稱之為特征性“蛾噬”表現(xiàn)。用標準枸櫞酸鉛染色，有時可在腎小球基底膜和系膜基質(zhì)中見到粗的原纖維和交叉帶狀的膠原蛋白。用磷鎢酸染色上述物質(zhì)更常見到。原纖維呈小團簇狀定位于腎小球的小節(jié)斷基底膜或沿著整個腎小球基底膜分布。腎小球基底膜的厚度不均勻，在同一毛細血管壁，其厚度的變化范圍可自正常至增厚。在腎小球基底膜增厚的部分，半透明帶的存在較多且較為突出。腎小球系膜基質(zhì)也增多部分病例可見半透明狀物質(zhì)和膠原纖維。腎臟非小球性基底膜無半透明狀物和膠原樣原纖維，腎小管基底膜的改變呈慢性小管間質(zhì)腎病樣損害，在晚期與腎小球損害一致。多數(shù)病例無電子致密物沉積。腎小球臟層上皮細胞常減少或消失，其減少程度與蛋白尿嚴重程度有關。
指甲-骨四聯(lián)征的治療和預防方法
(一)治療
對于指甲-髕骨綜合征的腎損害無特異治療方法，一般治療同其他腎臟疾病。對于那些進展至終末期腎臟病的患者可進行透析或腎移植。一般移植的腎臟無復發(fā)的基底膜損害。
(二)預后
髕骨和橈骨頭脫位會影響正常的活動功能。至中年期，大約有1/3的患者可并發(fā)腎炎出現(xiàn)蛋白尿，最終會發(fā)生腎功能衰竭而危及生命。
本病系遺傳性疾病，目前無有效預防措施。
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