臨床生物化學/激素類標志物
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激素是一類由特異的內(nèi)分泌腺體或散在體內(nèi)的分泌細胞所產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)，當這類具有分泌激素功能的細胞癌變時，就會使所分泌的激素量發(fā)生異常。常稱這類激素為正位激素異常。而異位激素則是指在正常情況下不能生成激素的那些細胞，轉(zhuǎn)化為腫瘤細胞后所產(chǎn)生的激素，或者是那些能產(chǎn)出激素的細胞癌變后，分泌出的是其它激素細胞所產(chǎn)生的激素（表8-7）。衡量異位激素的條件是：①有非內(nèi)分泌腺細胞合成的激素；②某種內(nèi)分泌細胞卻分泌其他分泌腺細胞的激素；③腫瘤患者同時伴有分泌異常綜合征；④這類腫瘤細胞在體外培養(yǎng)時也能產(chǎn)生激素；⑤腫瘤切除或經(jīng)治療腫瘤消退時，此種激素含量下降，內(nèi)分泌綜合征的癥狀改善。
表8-7 激素類腫瘤標志物
| 激素 | 性質(zhì) | 相關(guān)腫瘤 |
| 兒茶酚胺類 | 嗜鉻細胞 | |
| 促腎上腺皮質(zhì)激素 | 4.5ku | 庫欣綜合征、肺（小細胞） |
| 抗利尿激素 | 肺（小細胞）、原發(fā)性類癌等 | |
| 降鈣素 | 3.5ku | 甲狀腺髓質(zhì) |
| 生長激素 | 21ku | 垂體腺瘤、腎、肺 |
| hGG | 45ku | 胚胎絨毛膜、睪丸（非精原細胞癌） |
| 人胎盤催乳素 | 22ku | 滋養(yǎng)層、性腺、肺、乳腺 |
| 甲狀旁腺素 | 肝、腎、乳腺、肺等 | |
| 催乳素 | 22ku | 垂體腺瘤、腎、肺 |
| 胰高糖素 | 3ku | 胰高糖素瘤、嗜鉻細胞瘤 |
| 轉(zhuǎn)化生長因子 | 鱗瘤、腎、乳腺 |
一般來講，異位激素的化學本質(zhì)與正位激素相似，不同類型的惡性腫瘤可分泌不同種類的異生性激素或分泌出同一種的激素，而同一種腫瘤細胞可分泌一種或多種不同的異生性激素。這給檢查帶來了難度，常見的可分泌異生性激素的惡性腫瘤是肺未分化小細胞癌、神經(jīng)外胚層腫瘤及類癌等。根據(jù)腫瘤狀態(tài)、機體內(nèi)的激素含量的變化，觀察這些激素動態(tài)變化，無疑會給臨床診斷帶來標志性的依據(jù)。
（一）降鈣素（calcitonin，CT）
CT是由甲狀腺濾泡細胞C細胞合成、分泌的一種單鏈多肽激素，故又稱甲狀腺降鈣素，是由32個氨基酸組成，分子量3.5ku。CT的前體物是一個由136個氨基酸殘基組成大分子無活性激素原，分子量為15ku，可迅速水解成有活性的CT，人類CT的半壽期只有4-12min，正常情況下它的靶器官是骨、腎和小腸，主要作用是抑制破骨細胞的生長，促進骨鹽沉積，增加尿磷，降低血鈣和血磷。放射免疫測定為常用方法，正常參考值為小于100ng/L。
目前，甲狀腺髓樣癌患者的CT一定會升高，因為降鈣素的半壽期較短，所以降鈣素可作為觀察臨床療效的標志物。
肺癌、乳腺癌、胃腸道癌以及嗜鉻細胞瘤患者可因高血鈣或異位分泌而使血清CT增加，另外，肝癌和肝硬化患者也偶可出現(xiàn)血清CT增高。
（二）人絨毛膜促性腺激素（humanchorionic gonagotropin，hCG）
hCG是由胎盤滋養(yǎng)層細胞所分泌的一類糖蛋白類激素，在正常妊娠婦女血中可以測出hCG。hCG有α、β兩個亞基，α-亞基的分子量約為13000，α-亞基的生物特性與卵泡刺激素（FSH）和黃體生成激素（LH）的α-亞基相同。β-亞基的分子量約15000，β-亞基為特異性鏈，可被單克隆抗體檢測，也是一個較好的標志物。在每個亞基上有兩條N-糖鏈，其中3/4是復雜型雙天線，1/4是以單天線的形式出現(xiàn)。由此決定了各類hCG激素的生物特性。通常情況下，尿中的hCG的總量（ELISA法）小于30μg/L，血清hCG小于10μg/L，β-hCG小于3.0μg/L。當胎盤絨毛膜細胞惡變?yōu)?a href="/w/%E6%81%B6%E6%80%A7%E8%91%A1%E8%90%84%E8%83%8E" title="惡性葡萄胎" class="mw-redirect">惡性葡萄胎后，hCG會明顯增高，這時hCG糖鏈結(jié)構(gòu)有部分轉(zhuǎn)為三天線和四天線的結(jié)構(gòu)。當發(fā)生絨毛膜上皮癌后，除有三、四天線外，還出現(xiàn)更為異常的偏二天線的糖鏈結(jié)構(gòu)，而且這些異常糖鏈結(jié)構(gòu)具有與曼陀羅凝集素（DSA）特異的親和力。正常情況下，結(jié)合率為42.3％-72.4％，絨毛膜上皮癌的結(jié)合率為53.5％-87.1％。hCG還會在乳腺癌、睪丸癌、卵巢癌增高。當子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢囊腫等非腫瘤狀態(tài)時，hCG也會增高。
（三）兒茶酚胺類及其衍生物
兒茶酚胺類激素是以其結(jié)構(gòu)中均含兒茶酚又屬于胺類而得名。正常情況下，它是由腎上腺髓質(zhì)中的一些交感神經(jīng)節(jié)纖維末梢終止髓質(zhì)細胞（又稱嗜鉻細胞）產(chǎn)生和分泌，包括腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）等，它們既是激素又是神經(jīng)遞質(zhì)。
⒈變腎上腺素（metanephrine）變腎上腺素是兒茶酚胺的甲氧化代謝產(chǎn)物，由于甲基化是在肝臟內(nèi)微粒體中進行，而兒茶酚胺的形成都是在腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細胞及交感神經(jīng)末梢處形成，所以，從檢測尿中的變腎上腺素濃度可間接地了解兒茶酚胺的分泌。
目前使用高效液相的紫外檢測仍是最為有效的方法之一，正常值為0.30-1.50μmol/24h尿。變腎上腺素濃度增高是分泌型嗜鉻細胞瘤的主要標志物，它比兒茶酚胺和香草扁桃酸更穩(wěn)定。
⒉垂草扁桃酸（VMA）香草扁桃酸（3-甲氧-4羥苦杏仁酸，VMA）是腎上腺素和去甲腎上腺素經(jīng)單胺氧化酶（MAO）和兒茶酚胺-0-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）的作用下，甲基化和脫氨基而產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。VMA主要是從尿中排出。
高效液相電化學檢測是常用的方法，正常參考值隨年齡增長而增加，成人為5.0-35.0μmol/24h尿。
能合成兒茶酚胺類的腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細胞及交感神經(jīng)細胞末梢，均源于胚胎期神經(jīng)嵴，這兩種組織含有相同的酶。一旦這類組織增殖，則尿中VMA就會增高，所以它常被認為是神經(jīng)母細胞瘤、神經(jīng)節(jié)瘤和嗜鉻細胞瘤的標志物。
約有70％神經(jīng)母細胞瘤的患者均有VMA增高，在IV期神經(jīng)瘤患者VMA/HVA的比值可作為預后評價指標，在兒童的神經(jīng)母細胞瘤患者中，VMA也是一項重要指標。
VMA又可作為嗜鉻細胞瘤的診斷首選標志物，但有時增高程度不穩(wěn)定，宜同時測定尿中兒茶酚胺和變腎上腺素。
⒊高香草酸（HVA）高香草酸（3-甲氧-4-羥苯乙酸，HVA）是多巴胺的主要代謝產(chǎn)物，兒茶酚在肝臟內(nèi)經(jīng)羧化和氨基氧化而成。
常采用高效液相電化學檢測方法，正常參考值與VMA相似，也隨年齡增長而增加，成人為15-40μmol/24h尿。尿中HVA增加與多巴合成量有關(guān)。在神經(jīng)母細胞瘤、兒童交感神經(jīng)腫瘤時，常選用HVA作為診斷和隨訪的一種主要的標志物。
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