遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏
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遺傳性凝血因子Ⅶ(FⅦ)缺乏是常染色體隱性遺傳病，為FⅦ基因突變所致，絕大多數(shù)患者都是Ⅰ型缺乏，即FⅦ的活性和抗原水平都下降，但是，也有少量患者表現(xiàn)為以抗原水平正?；蛘５拖?，而活性明顯減低的Ⅱ型缺乏。
目錄 |
遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的病因
(一)發(fā)病原因
遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏多由凝血因子生物減少，其凝血缺陷的病因是分子結構異常，基因突變所致。
(二)發(fā)病機制
FⅦ是依賴維生素K的凝血因子，是外源性凝血途徑的重要組成部分。編碼FⅦ蛋白的基因位于13號染色體長臂(13q34)，長度為12.8kb，緊靠凝血因子Ⅹ基因上游2.8kb處，由9個外顯子(1a、1b、2～8)和8個內(nèi)含子組成。前導(prepro-leader)序列由外顯子1編碼，含38或60個氨基酸，這種數(shù)量不同是由于外顯子1b是一個可選擇性剪接外顯子，約90%的FⅦ mRNA不轉錄外顯子1b，只轉錄外顯子1a。外顯子2編碼Gla區(qū);外顯子3編碼一個小的疏水區(qū);4、5號外顯子編碼EGF區(qū);6～8號外顯子編碼催化區(qū)。
1.正常分子結構 成熟的FⅦ是由406個氨基酸組成的單鏈糖蛋白酶原。它的信號肽和前體肽由蛋氨酸(甲硫氨酸)-38精氨酸-1共38個氨基酸殘基組成。在血管受損后，組織因子(TF)暴露，F(xiàn)Ⅶ或活化FⅦ(FⅦa)與TF形成復合物，在FⅩa、凝血酶等作用下，F(xiàn)Ⅶ在精氨酸152-異亮氨酸153位點裂解成丙氨酸1-精氨酸152的輕鏈和異亮氨酸153-脯氨酸406的重鏈而被活化。輕鏈和重鏈由一個硫鍵連接(135和262位半胱氨酸間的二硫鍵)。FⅦ分為4個結構區(qū)域：γ-羧基谷氨酸(Gla)區(qū)、2個表皮生長因子樣區(qū)(EGF)和催化區(qū)。Gla區(qū)由氨基末端約40個氨基酸組成。10個Gla是F Ⅶ與Ca2 結合和發(fā)揮功能所必需的。2個EGF區(qū)各由45個氨基酸殘基組成，分別含有3個硫鍵。該區(qū)63位上的門冬酰胺酶要經(jīng)過β羧基化變成β羧基門冬酰胺酶。這一過程是在蛋白質(zhì)轉譯完成后進行的，其功能尚不清楚。EGF1為FⅦ與TF結合所必需，在EGF1區(qū)還含有一個不依賴于Gla的Ca2 高親和力結合部位。催化區(qū)包括激活區(qū)和蛋白酶區(qū)，激活區(qū)是FⅦ被激活為FⅦa的部位，而蛋白酶區(qū)是識別并裂解底物(FⅨ、FⅩ、FⅦ)的部位。催化區(qū)的組氨酸-193、天門冬氨酸-242和絲氨酸-344組成絲氨酸蛋白酶所特有酶活性中心，是維持FⅦ功能和結構的重要部分。
FⅦ酶原經(jīng)過有限蛋白水解而成為具有活性的蛋白酶FⅦa。FⅦ在體內(nèi)激活的具體機制目前尚不清楚，但是，很明顯FⅦ在與它的輔因子TF結合后很快便被活化。TF是膜內(nèi)蛋白，在與血液接觸的細胞中是不表達的，但是，血管外的細胞和細胞外基質(zhì)中均有表達。在炎性細胞因子作用下，可以誘導單核細胞和內(nèi)皮細胞表達TF。當血液與TF接觸時，如損傷或炎癥部位，F(xiàn)Ⅶ便很快被激活成為FⅦa。FⅦa與TF復合物隨后裂解并活化FⅩ和FⅨ啟動凝血過程。因子Ⅶ缺乏導致外源性凝血機制啟動過程的障礙。
2.基因突變 遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏可能是由于FⅦ合成減少或缺如。將FⅦ的抗原檢測和功能檢查比較后發(fā)現(xiàn)，約20%患者有FⅦ的功能障礙。據(jù)最新的FⅦ數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，F(xiàn)Ⅶ突變有124種，包括錯義、無義、剪切位點、啟動子、小的插入和缺失6種突變。其中錯義突變占70%，缺失突變占10%，剪接位點突變占9%，啟動子突變占6%，其他的為插入突變和無義突變。在非相關患者中頻率較高的突變有R79Q/w、6071G大于A、Q100R、10553～10554insCTCAGCGCACGAC、10553～10568del、A244C、A294V、M98I、R304Q、C310F、G342E、T359M和11125del9。其中，R79Q/W、6071G大于A、A244C、R304Q、T359M 5種突變發(fā)生在CpG突變熱點上。突變部位多在外顯子，其次是在剪接位點，在啟動子區(qū)發(fā)生的突變(如-61T大于G)也可導致重型因子Ⅶ缺乏，發(fā)生在內(nèi)含子區(qū)的突變較少，也有凝血因子Ⅶ缺乏是由于兩種不同的突變復合雜合導致的。
需要注意的是，F(xiàn)Ⅶ基因的多態(tài)性也能對FⅦ：C和FⅦ：Ag水平造成影響，F(xiàn)Ⅶ353多態(tài)性(M2)可以使FⅦ分泌效率降低，使Ⅶ水平降低48%，而-323P0/P10多態(tài)性可通過影響FⅦ轉錄速率而降低FⅦ水平。由于這些多態(tài)性的存在可使凝血因子Ⅶ缺乏的臨床表型更嚴重。絕大多數(shù)的FⅦ基因剔除小鼠都可以正常的存活和發(fā)育，僅有極少部分在出生前后死亡。
上海瑞金醫(yī)院上海血液學研究所對因子Ⅶ缺乏家系進行研究，發(fā)現(xiàn)11514位C→T導致Thr359Met，ASPCR證實先證者及其子攜帶雜合子突變基因。該突變?yōu)閲H首次報道。
遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的癥狀
凝血因子Ⅶ缺乏為常染色體隱性遺傳病，雜合子一般無出血表現(xiàn)，純合子或雙重雜合子可有威脅生命的大出血。最常見的出血癥狀為鼻出血、皮膚淤斑，創(chuàng)傷后出血難止，關節(jié)出血，月經(jīng)過多，血尿、消化道出血、牙齦出血和腹膜后血腫等。難以控制的經(jīng)血過多及致命的顱內(nèi)出血等雖然不如血友病甲和血友病乙中發(fā)生率高，但有時也可能發(fā)生。
因子Ⅶ缺乏患者臨床表現(xiàn)的輕重有很大的差異性，并且出血的嚴重程度并不總跟FⅦ水平相對應，一般認為，與血漿中FⅦ水平并沒有很好的相關性。部分患者即使在需要較強止血功能進行止血的情況，如外傷、手術等情況下，仍然沒有出血發(fā)生，部分純合性突變的患者即使FⅦ水平在正常的10%以下，仍然可能只有輕微的臨床表現(xiàn)。但是，當FⅦ水平低于1%時，出血癥狀可能與血友病A或血友病B的情況相仿，在非常嚴重的患者中可以發(fā)生反復的關節(jié)出血，并導致慢性致殘性的血友病性關節(jié)病和危險的血腫。偶有在因子Ⅶ缺乏患者中發(fā)生血栓的報道，有些遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏患者的死亡原因還與肺栓塞和下腔靜脈的血栓形成有關。在文獻報道的病例中，發(fā)生致命或致殘性出血的患者并不多，最為常見的出血表現(xiàn)是鼻出血和月經(jīng)過多。對于因子Ⅶ缺乏患者是否發(fā)生致命性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血或致殘性的關節(jié)肌肉出血，目前的病例報道并不一致，可能在不同人種中有所不同。Ragni等人的研究發(fā)現(xiàn)在75名有因子Ⅶ缺乏嬰兒中，有12例發(fā)生顱內(nèi)出血，而對伊朗人中因子Ⅶ缺乏的研究并沒有發(fā)現(xiàn)如此高的顱內(nèi)出血比率。
根據(jù)出血史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查，診斷并不困難。FⅦ測定具診斷意義。
遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的診斷
遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的檢查化驗
遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的特征性表現(xiàn)是凝血酶原時間(PT)延長而活化部分凝血活酶時間(APTT)正常。在凝血因子篩選試驗中，凝血因子Ⅶ缺乏是惟一有這種表現(xiàn)的凝血因子。罕見患者表現(xiàn)APTT延長，原因可能與凝血FⅦ變異有關。對遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的診斷需要對FⅦ進行特異檢查。輕(中)度因子Ⅶ缺乏患者體外測定FⅦ：C水平在1%～52%，但是，單用血漿中FⅦ：C或FⅦ：Ag水平區(qū)分重度和輕(中)度因子Ⅶ缺乏并不可靠。所以，必須對其基因型進行檢測。無癥狀性因子Ⅶ缺乏患者的FⅦ：C水平為正常的4%～61%，F(xiàn)Ⅶ：Ag含量為正常水平的5%～113%，輕(中)度和無癥狀遺傳性因子Ⅶ缺乏幾乎均為錯義突變所致。
根據(jù)病情，臨床表現(xiàn)、癥狀、體征、選擇心電圖、B超、肝腎功能及生化、血尿常規(guī)等檢查。
遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的鑒別診斷
肝臟疾病，華法林中毒或營養(yǎng)不良造成的維生素K缺乏是獲得性凝血因子Ⅶ缺乏最常見原因。在這些情況下，可同時出現(xiàn)其他依賴維生素K的因子缺乏。對遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的診斷必須排除上述情況。同型半胱氨酸血癥、Gilbert綜合征、Dubin-Johnson綜合征也都可以出現(xiàn)繼發(fā)性凝血因子Ⅶ缺乏。
遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的預防和治療方法
建立遺傳咨詢，嚴格婚前檢查，加強產(chǎn)前診斷，減少患兒的出生。
遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏的西醫(yī)治療
(一)治療
在凝血因子Ⅶ缺乏的治療中可以應用含F(xiàn)Ⅶ的血漿或凝血酶原復合物(PCC)。基因工程的重組FⅦ也可以作為治療的選擇。這些治療措施主要應用在處理外科和產(chǎn)后出血。雖然FⅦ的半衰期只有4～6h，但是，每隔8～12h治療1次已經(jīng)能夠滿足止血的需要。即使在FⅦ只有正常水平的約10%時，仍可以施行手術。維生素K治療對遺傳性凝血因子Ⅶ缺乏沒有效果。
(二)預后
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