細胞衰老
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細胞衰老(cellular aging，cell senescence)
衰老是機體在退化時期生理功能下降和紊亂的綜合表現(xiàn), 是不可逆的生命過程。人體是由細胞組織起來的,組成細胞的化學物質(zhì)在運動中不斷受到內(nèi)外環(huán)境的影響而發(fā)生損傷，造成功能退行性下降而老化。細胞的衰老與死亡是新陳代謝的自然現(xiàn)象。
細胞衰老是客觀存在的。同新陳代謝一樣, 細胞衰老是細胞生命活動的客觀規(guī)律。對多細胞生物而言, 細胞的衰老和死亡與機體的衰老和死亡是兩個不同的概念, 機體的衰老并不等于所有細胞的衰老, 但是細胞的衰老又是同機體的衰老緊密相關(guān)的。
研究表明，現(xiàn)代人類面臨著三種衰老：第一種是生理性衰老，是指隨著年齡增長所出現(xiàn)的生理性退化，這是一切生物的普遍規(guī)律。第二種是病理性衰老，即由于內(nèi)在的或外在的原因使人體發(fā)生病理性變化，使衰老現(xiàn)象提前發(fā)生，這種衰老又稱為早衰。第三種是心理性衰老，心理活動是生理活動更高級的物質(zhì)運動形式，人類由于各種原因，常常產(chǎn)生“未老先衰”的心理狀態(tài)而影響機體的整體功能。
細胞在正常環(huán)境條件下發(fā)生的功能減退，逐漸趨向死亡的現(xiàn)象。衰老是生物界的普遍規(guī)律，細胞作為生物有機體的基本單位，也在不斷地新生和衰老死亡。衰老是一個過程，這一過程的長短即細胞的壽命，它隨組織種類而不同，同時也受環(huán)境條件的影響。高等動作體細胞都有最大分裂次數(shù)，細胞分裂一旦達到這一次數(shù)就要死亡。各種動物的細胞最大分裂數(shù)各不相同，人細胞為50～60次。一般說來，細胞最大分裂數(shù)與動物的平均壽命成正比。細胞衰老時會出現(xiàn)水分減少、老年色素——脂褐色素累積、酶活性降低、代謝速率變慢等一系列變化。關(guān)于細胞衰老，目前已有不少假說，主要包括遺傳因素說、細胞損傷學說、生物大分子衰老學說等，但都不能圓滿地解決問題。
通過細胞衰老的研究可了解衰老的某些規(guī)律，對認識衰老和最終找到推遲衰老的方法都有重要意義。細胞衰老問題不僅是一個重大的生物學問題，而且是一個重大的社會問題。隨首科學發(fā)展而不斷闡明衰老過程，人類的平均壽命也將不斷延長。但也會出現(xiàn)相應(yīng)的社會老齡化問題以及心血管病、腦血管病、癌癥、關(guān)節(jié)炎等老年性疾病發(fā)病率上升的問題。因此衰老問題的研究是今后生命科學研究中的一個重要課題。
生物體內(nèi)的絕大多數(shù)細胞，都要經(jīng)過未分化、分化、衰老、死亡等幾個階段．可見細胞的衰老和死亡也是一種正常的生命現(xiàn)象．我們知道，生物體內(nèi)每時每刻都有細胞在衰老，死亡，同時又有新增殖的細胞來代替它們．例如，人體內(nèi)的紅細胞，每分鐘要死亡數(shù)百萬至數(shù)千萬之多，同時，又能產(chǎn)生大量的新的紅細胞遞補上去．
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細胞衰老的特征
研究表明，衰老細胞的核、細胞質(zhì)和細胞膜等均有明顯的變化：
①細胞內(nèi)水分減少，體積變小，新陳代謝速度減慢；
②細胞內(nèi)酶的活性降低；
③細胞內(nèi)的色素會積累；
④細胞內(nèi)呼吸速度減慢，細胞核體積增大，線粒體數(shù)量減少，體積增大；
⑤細胞膜通透性功能改變，使物質(zhì)運輸功能降低?！ ?/p>
形態(tài)變化
總體來說老化細胞的各種結(jié)構(gòu)呈退行性變化。衰老細胞的形態(tài)變化表現(xiàn)有：
2、染色質(zhì)：凝聚、固縮、碎裂、溶解
3、質(zhì)膜：粘度增加、流動性降低
4、細胞質(zhì)：色素積聚、空泡形成
5、線粒體：數(shù)目減少、體積增大
6、高爾基體：碎裂
7、尼氏體：消失
8、包含物：糖原減少、脂肪積聚
9、核膜：內(nèi)陷
分子水平的變化
1、DNA：從總體上DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄在細胞衰老時均受抑制，但也有個別基因會異常激活，端粒DNA丟失，線粒體DNA特異性缺失，DNA氧化、斷裂、缺失和交聯(lián)，甲基化程度降低。
2、 RNA：mRNA和tRNA含量降低。
3、蛋白質(zhì)：含成下降，細胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生糖基化、氨甲?；?/a>、脫氨基等修飾反應(yīng)，導致蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、抗原性，可消化性下降，自由基使蛋白質(zhì)肽斷裂，交聯(lián)而變性。氨基酸由左旋變?yōu)橛倚?/p>
4、 酶分子：活性中心被氧化，金屬離子Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丟失，酶分子的二級結(jié)構(gòu)，溶解度，等電點發(fā)生改變，總的效應(yīng)是酶失活。
5、脂類：不飽和脂肪酸被氧化，引起膜脂之間或與脂蛋白之間交聯(lián)，膜的流動性降低?！ ?/p>
分子機理之差錯學派
細胞衰老是各種細胞成分在受到內(nèi)外環(huán)境的損傷作用后，因缺乏完善的修復(fù)，使“差錯”積累，導致細胞衰老。根據(jù)對導致“差錯”的主要因子和主導因子的認識不同，可分為不同的學說，這些學說各有實驗證據(jù)。
代謝廢物積累學說
細胞代謝產(chǎn)物積累至一定量后會危害細胞，引起衰老，哺乳動物脂褐質(zhì)的沉積是一個典型的例子，脂褐質(zhì)是一些長壽命的蛋白質(zhì)和DNA、脂類共價縮合形成的巨交聯(lián)物，次級溶酶體是形成脂褐質(zhì)的場所，由于脂褐質(zhì)結(jié)構(gòu)致密，不能被徹底水解，又不能排出細胞，結(jié)果在細胞內(nèi)沉積增多，阻礙細胞的物質(zhì)交流和信號傳遞。最后導致細胞衰老。研究還發(fā)現(xiàn)老年性癡呆（AD）腦內(nèi)的脂褐質(zhì)、腦血管沉積物中有β-淀粉樣蛋白，因此β-AP可做為AD的鑒定指標?！ ?/p>
大分子交聯(lián)學說
過量的大分子交聯(lián)是衰老的一個主要因素，如DNA交聯(lián)和膠原膠聯(lián)均可損害其功能，引起衰老。在臨床方面膠原交聯(lián)和動脈硬化、微血管病變有密切關(guān)系?！ ?/p>
自由基學說
自由基是一類瞬時形成的含不成對電子的原子或功能基團，普遍存在于生物系統(tǒng)。其種類多、數(shù)量大，是活性極高的過渡態(tài)中間產(chǎn)物。如O2ˉ??、OH?和各類活性氧中間產(chǎn)物（reactive oxygen metabolite ROM），正常細胞內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng)，包括酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)。前者如：超氧化物歧化酶(SOD)，過氧化氫酶(CAT)，谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)，非酶系統(tǒng)有維生素E，醌類物質(zhì)等電子受體。
自由基的化學性質(zhì)活潑，可攻擊生物體內(nèi)的DNA、蛋白質(zhì)和脂類等大分子物質(zhì)，造成損傷，如DNA的斷裂、交聯(lián)、堿基羥基化。蛋白質(zhì)的變性而失活，膜脂中不飽和脂肪酸的氧化而流動性降低。實驗表明DNA中OH8dG隨著年齡的增加而增加。OH8dG完全失去堿基配對特異性，不僅OH8dG被錯讀，與之相鄰的胞嘧啶也被錯誤復(fù)制。
大量實驗證明實，超氧化物岐化酶與抗氧化酶的活性升高能延緩機體的衰老。Sohal等人(1994、1995)，將超氧化物岐化酶與過氧化氫酶基因?qū)?a href="/w/%E6%9E%9C%E8%9D%87" title="果蠅">果蠅，使轉(zhuǎn)基因株比野生型這兩種酶基因多一個拷貝，結(jié)果轉(zhuǎn)基因株中酶活性顯著升高,平均年齡和最高壽限有所延長?！ ?/p>
體細胞突變學說
認為誘發(fā)和自發(fā)突變積累和功能基因的喪失，減少了功能性蛋白的合成，導致細胞的衰老和死亡。如輻射可以導致年輕的哺乳動物出現(xiàn)衰老的癥狀，和個體正常衰老非常相似?！ ?/p>
DNA損傷修復(fù)學說
外源的理化因子，內(nèi)源的自由基本均可導致DNA的損傷。正常機體內(nèi)存在DNA的修復(fù)機制，可使損傷的DNA得到修復(fù)，但是隨著年齡的增加，這種修復(fù)能力下降，導致DNA的錯誤累積，最終細胞衰老死亡。DNA的修復(fù)并不均一，轉(zhuǎn)錄活躍基因被優(yōu)先修復(fù)，而在同一基因中轉(zhuǎn)錄區(qū)被優(yōu)先修復(fù)，而徹底的修復(fù)僅發(fā)生在細胞分裂的DNA復(fù)制時期，這就是干細胞能永保青春的原因。
生物分子自然交聯(lián)學說
該學說在論證生物體衰老的分子機制時指出：生物體是一個不穩(wěn)定的化學體系，屬于耗散結(jié)構(gòu)。體系中各種生物分子具有大量的活潑基團，它們必然相互作用發(fā)生化學反應(yīng)使生物分子緩慢交聯(lián)以趨向化學活性的穩(wěn)定。隨著時間的推移，交聯(lián)程度不斷增加，生物分子的活潑基團不斷消耗減少，原有的分子結(jié)構(gòu)逐漸改變，這些變化的積累會使生物組織逐漸出現(xiàn)衰老現(xiàn)象。生物分子或基因的這些變化一方面會表現(xiàn)出不同活性甚至作用徹底改變的基因產(chǎn)物，另一方面還會干擾RNA聚合酶的識別結(jié)合，從而影響轉(zhuǎn)錄活性，表現(xiàn)出基因的轉(zhuǎn)錄活性有次序地逐漸喪失，促使細胞、組織發(fā)生進行性和規(guī)律性的表型變化乃至衰老死亡。
生物分子自然交聯(lián)說論證生物衰老的分子機制的基本論點可歸納如下：其一，各種生物分子不是一成不變的，而是隨著時間推移按一定自然模式發(fā)生進行性自然交聯(lián)。其二，進行性自然交聯(lián)使生物分子緩慢聯(lián)結(jié)，分子間鍵能不斷增加，逐漸高分子化，溶解度和膨潤能力逐漸降低和喪失，其表型特征是細胞和組織出現(xiàn)老態(tài)。其三，進行性自然交聯(lián)導致基因的有序失活，使細胞按特定模式生長分化，使生物體表現(xiàn)出程序化和模式化生長、發(fā)育、衰老以至死亡的動態(tài)變化歷程?！ ?/p>
分子機理之遺傳論學派
認為衰老是遺傳決定的自然演進過程，一切細胞均有內(nèi)在的預(yù)定程序決定其壽命，而細胞壽命又決定種屬壽命的差異，而外部因素只能使細胞壽命在限定范圍內(nèi)變動。
細胞有限分裂學說
L.Hayflick (1961)報道，人的纖維細胞在體外培養(yǎng)時增殖次數(shù)是有限的。后來許多實驗證明，正常的動物細胞無論是在體內(nèi)生長還是在體外培養(yǎng)，其分裂次數(shù)總存在一個“極極值”。此值被稱為“Hayflick”極限，亦稱最大分裂次數(shù)。如人胚成纖維細胞在體外培養(yǎng)時只能增殖60~70代。
現(xiàn)在普遍認為細胞增殖次數(shù)與端粒DNA長度有關(guān)。
Harley等1991發(fā)現(xiàn)體細胞染色體的端粒DNA會隨細胞分裂次數(shù)增加而不斷縮短。DNA復(fù)制一次端粒就縮短一段，當縮短到一定程度至Hayflick點時，細胞停止復(fù)制，而走向衰亡。資料表明人的成纖維細胞端粒每年縮短14~18bp，可見染色體的端粒有細胞分裂計數(shù)器的功能，能記憶細胞分裂的次數(shù)。
端粒的長度還與端聚酶的活性有關(guān)，端聚酶是一種反轉(zhuǎn)錄酶，能以自身的RNA為模板合成端粒DNA，在精原細胞和腫瘤細胞（如Hela細胞）中有較高的端聚酶活性，而正常體細胞中端聚酶的活性很低，呈抑制狀態(tài)?！ ?/p>
重復(fù)基因失活學說
真核生物基因組DNA重復(fù)序列不僅增加基因信息量，而且也是使基因信息免遭機遇性分子損害的一種方式。主要基因的選擇性重復(fù)是基因組的保護性機制，也可能是決定細胞衰老速度的一個因素，重復(fù)基因的一個拷貝受損或選擇關(guān)閉后，其它拷貝被激活，直到最后一份拷貝用完，細胞因缺少某種重要產(chǎn)物而衰亡。實驗證明小鼠肝細胞重復(fù)基因的轉(zhuǎn)錄靈敏度隨年齡而逐漸降低。哺乳動物rRNA基因數(shù)隨年齡而減少?！ ?/p>
衰老基因?qū)W說
統(tǒng)計學資料表明，子女的壽命與雙親的壽命有關(guān)，各種動物都有相當恒定的平均壽命和最高壽命，成人早衰癥病人平均39歲時出現(xiàn)衰老，47歲生命結(jié)束，嬰幼兒早衰癥的小孩在1歲時出現(xiàn)明顯的衰老，12~18歲即過早夭折。由此來看物種的壽命主要取決于遺傳物質(zhì)，DNA鏈上可能存在一些“長壽基因”或“衰老基因”來決定個體的壽限。
研究表明當細胞衰老時，一些衰老相關(guān)基因（SAG）表達特別活躍，其表達水平大大高于年輕細胞，已在人1 號染色體、4號染色體及ⅹ染色體上發(fā)現(xiàn)SAG。
用線蟲的研究表明，基因確可影響衰老及壽限，Caenrhabditis elegans的平均壽命僅3.5天，該蟲age-1 單基因突變，可提高平均壽命65%，提高最大壽命110%，age-1突變型有較強的抗氧化酶活性，對H2O2、農(nóng)藥、紫外線和高溫的耐受性均高于野生型。
對早衰老綜合癥的研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)解旋酶存在突變，該酶基因位于8號染色體短臂，稱為WRN基因，對AD的研究發(fā)現(xiàn)，至少與4個基因的突變有關(guān)。其中淀粉樣蛋白前體基因(APP)的突變，導致基因產(chǎn)物β淀粉蛋白易于在腦組織中沉積，引起基因突變。
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