臨床生物化學(xué)/黃疸的發(fā)生機制

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臨床生物化學(xué)

肝膽疾病的生物化學(xué)與實驗診斷
- 膽紅素代謝與黃疸
  - 膽紅素的來源、生成與運輸
  - 肝對膽紅素的攝取、轉(zhuǎn)化及排泄
  - 膽紅素在腸管中的變化及其腸肝循環(huán)
  - 黃疸的發(fā)生機制

黃疸是指高膽紅素血癥引起皮膚、鞏膜和粘膜等組織黃染的現(xiàn)象。正常人血清膽紅素小于1mg/dl（10mg/L），其中未結(jié)合膽紅素占80％。當(dāng)膽紅素超過正常范圍，但又在2mg/dl以內(nèi)，肉眼難于察覺，稱為隱性黃疸。如膽紅素超過2mg/dl（可高達7-8mg/dl）即為顯性黃疸。

黃疸按原因可分為溶血性、肝細胞性和梗阻性黃疸；按發(fā)病機制可分為膽紅素產(chǎn)生過多性、滯留性及反流性黃疸；按病變部位可分為肝前性、肝性和肝后性黃疸；按治療觀點又可分為內(nèi)科性和外科性黃疸。較為合理的是按血中升高的膽紅素的類型分為高未結(jié)合膽紅素性黃疸及高結(jié)合膽紅素性黃疸兩大類，然后再按病因、發(fā)病機制等細分。

黃疸發(fā)生的機制如下：

（一）膽紅素形成過多

膽紅素在體內(nèi)形成過多，超過肝臟處理膽紅素的能力時，大量未結(jié)合膽紅素即在血中積聚而發(fā)生黃疸。未結(jié)合型膽紅素形成過多的原因包括溶血性與非溶血性兩大類。臨床上任何原因引起大量溶血時，紅細胞破壞釋放的大量血紅蛋白即成為膽紅素的來源。非溶血性的膽紅素形成過多則多見于無效造血而產(chǎn)生過多膽紅素。

（二）肝細胞處理膽紅素的能力下降

這包括：①肝細胞對膽紅素的攝取障礙；②肝細胞對膽紅素的結(jié)合障礙（肝細胞中葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性降低）；③肝細胞對膽紅素的排泄障礙（肝內(nèi)膽汁淤滯、乙醇性肝炎等）。

（三）膽紅素在肝外的排泄障礙，逆流入血而引起黃疸

新生兒生理性黃疸的成因有下述幾方面：①新生兒肝細胞內(nèi)葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性不高；②膽紅素在新生兒體內(nèi)產(chǎn)生較多；③新生兒肝細胞內(nèi)缺乏Y蛋白，故攝取膽紅素的能力

也比成人差，這些都可能促使新生兒生理性黃疸的發(fā)生。

高未結(jié)合膽紅素血癥及高結(jié)合膽紅素血癥的常見疾病見表10-10，10-11。

表10-10 高未結(jié)合膽紅素血癥的疾病

㈠膽紅素生成增加
⒈溶血性黃疸
⑴新生兒溶血性黃疸（血型不合妊娠）
⑵遺傳性異常血紅蛋白病：鐮狀細胞貧血、珠蛋白生成障礙性貧血
⑶紅細胞膜異常癥：遺傳性球形紅細胞癥、遺傳性橢圓形紅細胞癥
⑷先天性紅細胞酶異常癥：丙酮酸激酶缺損癥、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺損癥
⒉早期膽紅素的增加
⑴原發(fā)性早期高膽紅素血癥
⑵先天性骨髓性卟啉癥
㈡肝內(nèi)膽紅素處理功能異常
⒈結(jié)合酶活性低
⑴新生兒高膽紅素血癥
⑵肝未成熟遷延性新生兒黃疸
⑶Grigler-Najjar綜合征（肝葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶缺陷）
⒉結(jié)合障礙
⑴哺乳性黃疸：母乳中孕烷3α，20β-二醇對葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的抑制所引起
⑵Lucey-Driscoll綜合征：孕烷二醇等對葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶的抑制所引起
⒊肝的攝取機制及向肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運障礙
⑴Gilbert綜合征：先天性或家族性葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶活性低下，肝細胞膜的異?；蚋渭毎麅?nèi)色素結(jié)合蛋白的異常，引起膽紅素在肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的障礙
⑵先天性甲狀腺功能低下癥：肝排泄膽紅素功能降低，新生兒黃疸癥狀長期持續(xù)
⒋胃腸道狹窄或閉鎖

表10-11 高結(jié)合膽紅素血癥的疾病

㈠肝細胞損傷
⒈乳兒肝炎
⒉急性肝炎
⑴病毒性肝炎：血清性肝炎、傳染性肝炎、水皰疹性肝炎、先天性風(fēng)疹
癥候群、卵黃囊-B病毒肝炎、腺病毒感染、巨細胞病毒肝炎等
⑵細菌感染并發(fā)的肝炎、敗血癥、肺炎、腎盂腎炎
⑶先天性梅毒
⑷弓形體病
⒊慢性肝炎
⒋肝硬化
㈡由肝細胞向毛細膽管排泄的異常
⒈Dubin-Johnson綜合征
⒉Rotor綜合征
㈢肝內(nèi)膽汁淤滯
⒈先天性肝內(nèi)膽管閉鎖癥
⒉總膽管性肝炎
⒊原發(fā)性膽汁性肝硬化
⒋Byler病引起的先天性肝內(nèi)膽管閉鎖
㈣肝外膽汁淤滯
⒈肝外膽道閉鎖癥
⒉總膽管擴張癥
㈤由先天性代謝異常所引起的非溶血性黃疸
⒈半乳糖血癥
⒉酪氨酸血癥
⒊α₁-抗胰蛋白酶缺乏癥
⒋果糖血癥

五、黃疸的鑒別試驗

⒈高結(jié)合膽紅素性黃疸與高未結(jié)合膽紅素性黃疸的鑒別依靠結(jié)合膽紅素與未結(jié)合膽紅素的分別定量。高結(jié)合膽紅素性黃疸血中結(jié)合膽紅素增高，高未結(jié)合膽紅素性黃疸時則血中未結(jié)合膽紅素增高；高結(jié)合膽紅素性黃疸時尿中膽紅素陽性，膽素原視病因而異，可以增加（肝炎）、減少或消失（梗阻）；高未結(jié)合膽紅素性黃疸時，尿中膽紅素陰性，尿中膽素原增加。

⒉梗阻與非梗阻性（肝細胞性）高結(jié)合膽紅素性黃疸的鑒別可聯(lián)合應(yīng)用反映膽道梗阻（ALP、LAP、γ-GT、血清總膽固醇、總膽汁酸）及肝細胞損傷（ALT、AST、LDH活性、血清總蛋白及白蛋白定量等）的檢驗指標來加以鑒別。

⒊肝內(nèi)淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別可應(yīng)用病史、肝功能試驗、潑尼松治療試驗、苯巴比妥治療試驗等進行鑒別。對于原發(fā)性膽汁性肝硬化，其發(fā)病可能與免疫機制有關(guān)，膽管的抗原與來自肝門靜脈的抗體反應(yīng)，并與補體結(jié)合在膽道被吸附，在膽道壁形成免疫復(fù)合物。原發(fā)性膽汁性肝硬化血中ALP活性增高，γ-GT及5-核苷酸酶活性增高，IgM增高，抗線粒體抗體陽性。關(guān)于肝內(nèi)性膽汁淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別見表10-12。

⒋溶血性、肝細胞性及梗阻性黃量的鑒別（見表10-13）。

表10-12 肝內(nèi)膽汁淤滯與肝外梗阻性黃疸的鑒別

		肝內(nèi)膽汁淤滯	肝外梗阻性黃疸
癥狀	肝炎樣發(fā)病	常有發(fā)熱，疼痛
血沉	正常	加快
白細胞數(shù)	正常	正常或增加
血中膽紅素	不定	一般較高
血清ALP（KA單位）	多在30單位以下	30單位以上高值
血清膽固醇	不定	一般較高
尿中（靛甙）尿藍母	陰性	陽性
藥物引起	常有	無
對腎上皮質(zhì)激素的反應(yīng)	常有	無
膽道造影	肝外膽管阻塞	（－）	（＋）
	肝外膽管擴大	（－）	（＋）
	肝內(nèi)膽管多球狀	（－）	（＋）
肝活檢	小葉中心膽汁沉積	早期出現(xiàn)	早期出現(xiàn)
	毛細膽管膽汁沉積	（－）晚期出現(xiàn)	晚期出現(xiàn)
	膽汁栓，″膽汁湖″	（－）	晚期出現(xiàn)
肝門靜脈區(qū)浮腫	不顯著	顯著
	肝門靜脈區(qū)粒細胞浸潤	無	顯著
	嗜酸細胞浸潤	常有	不明顯
膽管擴大	（－）	早期出現(xiàn)
肝細胞灶狀壞死	早期可有發(fā)現(xiàn)	晚期出現(xiàn)

表10-13 溶血性黃疸、肝細胞性黃疸及梗阻性黃疸的鑒別

		溶血性黃疸	肝細胞性黃疸	梗阻性黃疸
膽	血漿總膽紅素	多在5mg/dl	1-70mg/dl	不全梗阻10-15mg/dl
紅	濃度	以內(nèi)		完全梗阻20-30mg/dl
素	未結(jié)合膽紅素	高度增加	增加	增加
代	結(jié)合膽紅素	正常	增加	高度增加
謝	尿膽紅素定性	陰性	陽性	強陽性
試	尿中膽素原	增多	不定，或升高	減少或消失
驗	糞中膽素原	增多	減少	減少或消失
血	電泳譜	正常	Alb減少，γ-球蛋	球蛋白明顯升高
清			白升高
蛋
白	脂蛋白X	陰性	一般陰性	明顯增高
	谷丙轉(zhuǎn)氨酶	正常，稍高	肝炎急性期增高	正常或增高
	堿性磷酸酶	正常	正?；蜉p度增高	明顯增高
	亮氨酸氨肽酶	正常	可增高	明顯增高
	γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶	正常	可增高	明顯增高
其	凝血酶原時間	正常	延長，不易被維生素K糾正	延長，能被維生素K糾正
	膽固醇	正常	降低，膽固醇酯明顯降低	增高
	RBC脆性	降低	正常	正常
他	RBC壽命	降低	正常	正常
	網(wǎng)織RBC	增多	正常	正常