重癥肌無(wú)力樣綜合征
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各種因素導(dǎo)致神經(jīng)-肌肉接頭(NMJ)突觸后膜上乙酰膽堿受體(AchR)功能發(fā)生障礙，均可出現(xiàn)類似重癥肌無(wú)力(MG)樣臨床表現(xiàn)，骨骼肌活動(dòng)后肌無(wú)力加重，休息后減輕，這組疾病統(tǒng)稱為重癥肌無(wú)力樣綜合征。
目錄 |
重癥肌無(wú)力樣綜合征的病因
(一)發(fā)病原因
1.新生兒重癥肌無(wú)力 MG母親血清中AchR-Ab通過(guò)血-胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒血液循環(huán)，NMJ突觸后膜AchR功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致新生兒肌無(wú)力。
2.先天性肌無(wú)力綜合征 遺傳和環(huán)境因素在本病發(fā)病中起一定作用。
3.先天性終板Ach酯酶缺乏 NMJ可釋放Ach單位性釋放量極少，AchR數(shù)量正常或減少。
5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 是罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病。
6.藥物引起的重癥肌無(wú)力 藥物及毒素引起NMJ突觸后膜AchR功能發(fā)生障礙，出現(xiàn)類似MG臨床表現(xiàn)。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.新生兒重癥肌無(wú)力 NMJ突觸后膜AchR功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致新生兒肌無(wú)力。雖然AchR-Ab陽(yáng)性母親懷孕時(shí)都會(huì)將此抗體傳遞給胎兒，并非所有胎兒都發(fā)病，新生兒肌無(wú)力程度與母親患病嚴(yán)重程度、母親血清AchR-Ab水平不相關(guān)，母親處于緩解期時(shí)新生兒也可出現(xiàn)肌無(wú)力。
2.先天性肌無(wú)力綜合征 自20世紀(jì)70～80年代MG自身免疫理論建立，確定該病形態(tài)學(xué)及生理學(xué)特征后，本病與家族性嬰兒型肌無(wú)力區(qū)分就已明確。根據(jù)電生理及超微結(jié)構(gòu)特征，至今已闡明6種明確的少見(jiàn)的先天性肌無(wú)力綜合征，部分描述了許多其他類型特點(diǎn)。各種類型先天性肌無(wú)力都以獨(dú)特的突觸本身、突觸前或突觸后缺陷為特征，涉及突觸前缺陷Ach再合成或包裝障礙、突觸囊泡缺乏，突觸本身終板Ach酯酶減少，突觸后缺陷AchR通道動(dòng)力學(xué)異常伴或不伴AchR缺乏。家族性嬰兒型重癥肌無(wú)力病因可能是Ach合成及包裝部位突觸前膜功能障礙，因光鏡及電鏡檢查時(shí)均未見(jiàn)AchR數(shù)量異常，電生理所見(jiàn)也與實(shí)驗(yàn)性半膽堿中毒相似。然而，Engel通過(guò)100余例先天性肌無(wú)力病人深入研究，系統(tǒng)地定義和分類這組疾病，指出約3/4的病例是突觸后缺陷，13%是突觸本身缺陷，8%是突觸前缺陷所致。
3.先天性終板Ach酯酶缺乏 體外電生理研究顯示，終板電位及微小終板電位延長(zhǎng)，單一電刺激時(shí)終板電位可產(chǎn)生重復(fù)肌肉動(dòng)作電位，重復(fù)刺激時(shí)波幅降低，中度強(qiáng)刺激表現(xiàn)先易化后衰竭;隨意運(yùn)動(dòng)時(shí)運(yùn)動(dòng)單位電位波形和波幅多變，多相動(dòng)作電位比例增加。病理改變：電鏡研究顯示運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢變小，可能是膽堿酯酶缺乏的代償性特征，AchR數(shù)量正常或減少。
4.慢通道綜合征 本病是AchR鈣離子通道開(kāi)放時(shí)間延長(zhǎng)，導(dǎo)致終板電位延長(zhǎng)，鈣離子流入突觸皺褶增加，皺褶內(nèi)超載鈣離子可產(chǎn)生流入電流，在突觸肌漿膜內(nèi)和近肌纖維區(qū)顯示肌病特征。突觸后缺陷伴有或不伴AchR缺乏。光鏡顯示有些病例Ⅰ型纖維占優(yōu)勢(shì)，纖維萎縮，小管集結(jié)，NMJ區(qū)有小空泡，纖維大小不等并有分叉，肌內(nèi)膜和肌束膜結(jié)締組織增加。嚴(yán)重受累肌肉AchR減少，膽堿酯酶活性正常，未見(jiàn)免疫復(fù)合物。電鏡顯示病變累及突觸皺褶和肌肉肌漿膜，鄰近突觸皺褶區(qū)退行性變，神經(jīng)末梢縮小，突觸囊泡密度增加。
5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 AchR缺乏可能反映合成減少、AchR嵌入細(xì)胞膜缺陷或AchR降解加速等。
6.藥物引起的重癥肌無(wú)力
(1)近年來(lái)發(fā)現(xiàn)大劑量青霉胺對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)療效肯定，但大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用青霉胺后，不少病人出現(xiàn)重癥肌無(wú)力臨床表現(xiàn)，符合NMJ突觸后膜AchR疾病特征。自身免疫病，青霉胺在病人原有免疫功能障礙基礎(chǔ)上啟動(dòng)針對(duì)神經(jīng)突觸后膜上AchR異常免疫應(yīng)答所致，Vincent等在本病患者血清中檢出AchR-Ab，認(rèn)為是獲得性自身免疫性重癥肌無(wú)力，并非青霉胺對(duì)NMJ突觸后膜上AchR直接破壞作用。
(2)當(dāng)今臨床應(yīng)用的30余種藥物(不包括麻醉藥)可干擾正常人的神經(jīng)肌肉傳遞，其中最重要的是氨基糖苷類抗生素(aminoglycoside antibiotics)，已報(bào)道18種抗生素與肌無(wú)力有關(guān)，尤其新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanasig)、黏菌素(colistin)、鏈霉素(streptomycin)、多黏菌素B(polymyxin B)及四環(huán)素(tetracycline);而慶大霉素(gentamicin)較少。已證明這些藥物通過(guò)干擾神經(jīng)末梢鈣離子流量影響遞質(zhì)釋放，肌無(wú)力病人應(yīng)用這些藥物將會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果，必要時(shí)可在呼吸器支持情況下應(yīng)用。
某些免疫抑制藥，如促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、潑尼松，以及硫唑嘌呤等可通過(guò)神經(jīng)末梢去極化或減少Ach釋放，導(dǎo)致暫時(shí)性肌無(wú)力加重。
其他藥物如抗膽堿酯酶藥，尤其殺蟲(chóng)劑和神經(jīng)毒氣(nerve gases)均可導(dǎo)致癱瘓，是通過(guò)與膽堿酯酶結(jié)合阻礙Ach降解，運(yùn)動(dòng)終板始終處于去極化狀態(tài)，對(duì)神經(jīng)刺激不產(chǎn)生應(yīng)答所致。
自然環(huán)境中存在的神經(jīng)毒素已知許多可作用于神經(jīng)肌肉接頭，引起如同MG分布的肌肉癱瘓，自然神經(jīng)毒素所致中毒對(duì)世界許多地方，尤其熱帶地區(qū)公眾健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。
常見(jiàn)的動(dòng)植物毒素是：①肉毒毒素(botulinum)：可與膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢結(jié)合，阻止Ach最小釋放單位的釋放;②黑寡婦蜘蛛毒液(black widow spider venom)：可使Ach大量釋放，引起肌肉收縮，后因Ach耗竭導(dǎo)致肌肉麻痹，蛇和蜱毒液也是眾所周知的動(dòng)物毒素;③氯筒箭毒堿(右旋筒箭毒堿，d-tubocurarine)、琥珀酰膽堿(suxamethonium)及十烴季銨(decamethonium)：均可與AchR結(jié)合，箭毒(curare)是從植物中提取;④有機(jī)磷酸酯(organophosphate)：與Ach酯酶不可逆結(jié)合，馬拉硫磷(malathion)及對(duì)硫磷(parathion)也抑制Ach酯酶;⑤魚(yú)肉毒(ciguatera)及相關(guān)毒素：來(lái)自攝食某些腰鞭毛蟲(chóng)(dinoflagellates)的魚(yú)類;⑥梭狀芽孢桿菌(clostridium)。除有機(jī)磷酸酯發(fā)揮神經(jīng)毒氣作用，其余所有毒素作用都是暫時(shí)的。
(3)干擾素-α導(dǎo)致的重癥肌無(wú)力：用干擾素-α(IFN-α)治療，可出現(xiàn)自身免疫性重癥肌無(wú)力。
重癥肌無(wú)力樣綜合征的癥狀
1.新生兒重癥肌無(wú)力
(1)據(jù)估計(jì)MG母親所生的活嬰中僅12%～20%的患兒出現(xiàn)肌張力減低、哭聲小、吸吮力弱等肌無(wú)力表現(xiàn);其余嬰兒血AchR-Ab可增高，但不表現(xiàn)肌無(wú)力。
(2)約78%的新生兒MG出生數(shù)小時(shí)至1天內(nèi)出現(xiàn)肌無(wú)力及電生理表現(xiàn)，血AchR-Ab可增高，由于病兒本身不產(chǎn)生AchR-Ab，肌無(wú)力現(xiàn)象逐漸減輕直至消失，平均持續(xù)18天，很少超過(guò)2個(gè)月，血中AchR-Ab逐漸降低，以后不再?gòu)?fù)發(fā)。
(3)MG母親懷孕時(shí)宮內(nèi)胎動(dòng)減少現(xiàn)象罕見(jiàn)，如出現(xiàn)提示胎兒肌無(wú)力嚴(yán)重，胎兒在子宮內(nèi)長(zhǎng)期不活動(dòng)，出生后即關(guān)節(jié)彎曲，這種情況在母親以后生產(chǎn)時(shí)還可出現(xiàn)。
2.先天性肌無(wú)力綜合征
(1)患兒出生前胎動(dòng)較少，出生或出生后不久即發(fā)病，新生兒期表現(xiàn)上瞼下垂間歇性或進(jìn)行性加重，延髓肌無(wú)力，面肌無(wú)力，常影響喂養(yǎng)。哺乳吸吮力弱，哭聲微弱，哭時(shí)出現(xiàn)呼吸肌無(wú)力，均是提示先天性肌無(wú)力綜合征的重要線索。病程一般無(wú)明顯進(jìn)展，全身性肌無(wú)力或有或無(wú)，一般不嚴(yán)重，可在6～7歲開(kāi)始好轉(zhuǎn)，但不能完全緩解。
(2)嬰兒期或兒童期起病居多，持續(xù)運(yùn)動(dòng)可產(chǎn)生肌無(wú)力、波動(dòng)性眼肌麻痹和異常疲勞感等，某些病例直至10多歲或20多歲才出現(xiàn)明顯肌無(wú)力和易疲勞感。檢查腱反射正常，多無(wú)肌萎縮?；颊咭装l(fā)生呼吸道感染，常因發(fā)熱、興奮和嘔吐等發(fā)生危象，引起潛在致命性肌無(wú)力，呼吸肌無(wú)力可導(dǎo)致通氣量下降、呼吸困難及缺氧性腦損傷。隨年齡增長(zhǎng)，危象發(fā)作可逐漸減少。
3.先天性終板Ach酯酶缺乏 本病均發(fā)生于男性，出生即出現(xiàn)所有骨骼肌無(wú)力和異常易疲勞。肌活檢正常，光鏡及電鏡細(xì)胞化學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)Ach酯酶缺如。
4.慢通道綜合征 嬰兒、兒童或成人期起病，漸進(jìn)性加重，可有數(shù)年的間歇期。典型肌無(wú)力表現(xiàn)可累及頸、肩和指伸肌，可有輕至中度上瞼下垂，眼外肌活動(dòng)受限，下頜肌、面部肌、上肢肌、呼吸肌和軀干肌等不同程度肌無(wú)力，下肢相對(duì)幸免。受累肌肉可見(jiàn)肌萎縮和易疲勞，嚴(yán)重受累肢體腱反射降低。
5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 常在嬰兒期起病，臨床癥狀及電生理特征與重癥肌無(wú)力相似。肌肉活檢顯示AchR數(shù)量減少，膽堿酯酶正常。血清AchR-Ab陰性，終板區(qū)未見(jiàn)免疫復(fù)合物。
6.藥物引起的重癥肌無(wú)力
(1)藥物及毒素引起肌無(wú)力綜合征起病急，癥狀持續(xù)數(shù)小時(shí)至數(shù)天，病人如不發(fā)生呼吸衰竭可完全康復(fù)，眼肌、面肌、延髓肌及肢體肌肉等均可受累。用藥史、毒物接觸史及中毒史可為臨床診斷提供重要依據(jù)。
(2)同種異體骨髓移植術(shù)后長(zhǎng)期(2～3年)存活者可發(fā)生慢性移植排斥反應(yīng)性疾病(chronic graft ver sus host disease)，典型重癥肌無(wú)力是局部表現(xiàn)。
(3)干擾素-α導(dǎo)致的重癥肌無(wú)力：Batocchi等(1995)報(bào)道2例惡性腫瘤病人用干擾素-α(IFN-α)治療期間出現(xiàn)自身免疫性重癥肌無(wú)力;Piccolo等(1996)報(bào)道1例慢性丙型肝炎病人用IFN-α治療后發(fā)生MG;Mase等(1996)報(bào)道1例有易患MG遺傳素質(zhì)的丙型肝炎病人在IFN-α2a治療期間發(fā)生嚴(yán)重MG。
依據(jù)不同臨床類型臨床表現(xiàn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室與其他輔助檢查，可做出診斷。參見(jiàn)臨床表現(xiàn)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查、輔助檢查內(nèi)容。
重癥肌無(wú)力樣綜合征的診斷
重癥肌無(wú)力樣綜合征的檢查化驗(yàn)
1.新生兒重癥肌無(wú)力 出生數(shù)小時(shí)至1天內(nèi)血AchR-Ab可增高，由于病兒本身不產(chǎn)生AchR-Ab，血中AchR-Ab逐漸降低，平均持續(xù)18天，很少超過(guò)2個(gè)月。
2.先天性肌無(wú)力綜合征
(1)騰喜龍試驗(yàn)：通常陰性，但某些類型遺傳性肌無(wú)力可為陽(yáng)性。
(2)AchR-Ab測(cè)定：遺傳性肌無(wú)力患者AchR-Ab陰性，如血清該抗體增高可排除先天性肌無(wú)力綜合征診斷。
4.慢通道綜合征 血清AchR-Ab缺如。
5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 膽堿酯酶正常;血清AchR-Ab陰性。
6.藥物引起的重癥肌無(wú)力 可疑藥物及毒素檢測(cè)。
1.新生兒重癥肌無(wú)力 出生數(shù)小時(shí)至1天內(nèi)出現(xiàn)肌無(wú)力及電生理表現(xiàn)，由于病兒本身不產(chǎn)生AchR-Ab，肌無(wú)力現(xiàn)象逐漸減輕直至消失。
2.先天性肌無(wú)力綜合征 肌電圖檢查,肋間肌EMG檢查顯示，休息狀態(tài)微小終板電位波幅正常，10Hz刺激神經(jīng)5min后微小終板電位波幅下降，可導(dǎo)致終板電位和肌肉復(fù)合動(dòng)作電位波幅降低。低頻(<10Hz)重復(fù)電刺激顯示波幅進(jìn)行性遞減，超強(qiáng)刺激后易化期變得不明顯，衰竭期逐漸增高。針極EMG顯示運(yùn)動(dòng)單元波形和波幅多變，單纖維肌電圖顯示顫抖(twitch)增寬和阻滯。
3.先天性終板Ach酯酶缺乏 肌活檢正常，光鏡及電鏡細(xì)胞化學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)Ach酯酶缺如。
4.慢通道綜合征 肌電圖顯示終板電位和微小終板電位延長(zhǎng)約3倍，應(yīng)用抗膽堿酯酶藥延長(zhǎng)更多，但并非所有肌肉微小終板電位波幅都降低，終板電位釋放單位量正常。2Hz重復(fù)電刺激無(wú)力肌肉可出現(xiàn)肌肉復(fù)合動(dòng)作電位波幅降低。在隨意收縮反應(yīng)中，運(yùn)動(dòng)單位電位波形或波幅多變。
5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 電生理特征與重癥肌無(wú)力相似;肌肉活檢顯示AchR數(shù)量減少。
6.藥物引起的重癥肌無(wú)力 電生理特征與重癥肌無(wú)力相似。
重癥肌無(wú)力樣綜合征的鑒別診斷
主要是與重癥肌無(wú)力(myasthenia gravis，MG)、Lambert-Eaton綜合征，以及其他類型肌病相鑒別。
重癥肌無(wú)力樣綜合征的并發(fā)癥
癱瘓可能導(dǎo)致墜床、窒息、肺部或尿路感染，如因藥物或毒素引起，尚有原發(fā)病表現(xiàn)。
重癥肌無(wú)力樣綜合征的預(yù)防和治療方法
尚無(wú)較好預(yù)防措施，有遺傳家族史者，應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，產(chǎn)前診斷和選擇性流產(chǎn)。不同臨床類型均應(yīng)注意癱瘓導(dǎo)致的墜床、窒息、肺部或尿路感染，如因藥物或毒素引起，尚應(yīng)積極治療原發(fā)病，停用相關(guān)藥物。
重癥肌無(wú)力樣綜合征的西醫(yī)治療
(一)治療
1.新生兒重癥肌無(wú)力 治療主要采用血漿交換及抗膽堿酯酶藥，可加快新生兒肌無(wú)力痊愈，臨床表現(xiàn)通常2周左右消失。
2.先天性肌無(wú)力綜合征 抗膽堿酯酶藥對(duì)面肌和全身骨骼肌無(wú)力療效好，眼肌無(wú)力療效欠佳。曾有危象發(fā)作的MG患兒，一旦發(fā)熱應(yīng)住院觀察治療，以防出現(xiàn)意外。為應(yīng)付突然發(fā)生肌無(wú)力加重及呼吸肌麻痹，患兒父母應(yīng)學(xué)會(huì)使用面罩式手控式囊式呼吸器和肌內(nèi)注射新斯的明等。與獲得性自身免疫性MG不同，血漿交換、胸腺摘除及皮質(zhì)類固醇治療無(wú)效。
3.先天性終板Ach酯酶缺乏 該綜合征尚無(wú)有效的治療方法，Ach酯酶抑制藥無(wú)效。
4.慢通道綜合征 尚無(wú)有效的治療方法，抗膽堿酯酶藥治療無(wú)效。
5.先天性乙酰膽堿受體缺乏 抗膽堿酯酶藥，如嗅吡斯的明(吡啶斯的明)等可緩解病人肌無(wú)力癥狀。
6.藥物引起的重癥肌無(wú)力 藥物引起肌無(wú)力治療主要是停服致病藥物，維持呼吸功能，試用葡萄糖酸鈣、鉀鹽靜脈滴注，逆轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)終板傳導(dǎo)阻滯，服用抗膽堿酯酶藥等。建議有家族性重癥肌無(wú)力證據(jù)的病人不用或慎用IFN-α治療。
(二)預(yù)后
不同臨床類型預(yù)后各不相同，參見(jiàn)臨床表現(xiàn)與治療內(nèi)容。
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