藥理學(xué)/噻嗪類(lèi)利尿藥

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藥理學(xué)

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      - 噻嗪類(lèi)利尿藥

噻嗪類(lèi)（thiazides）利尿藥有共同的基本結(jié)構(gòu)，是由雜環(huán)苯并噻二嗪與一個(gè)磺酰胺基（-SO₂NH₂）組成。其一系列的衍生物是在2、3、6位代入不同基團(tuán)而得。

化學(xué)結(jié)構(gòu)上的微小改變就能改善藥物的吸收，增強(qiáng)利尿強(qiáng)度，同時(shí)減輕對(duì)碳酸酐酶的抑制等，按等效劑量比，本類(lèi)藥物中各個(gè)利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度可相差達(dá)千倍，從弱到強(qiáng)的順序依次為：氯噻嗪（chlorothiazide）<氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide）<氫氟噻嗪（hydroflumethiazide）<芐氟噻嗪（bendroflumethiazide）<環(huán)戊噻嗪（cyclopenthiazide）。但噻嗪類(lèi)藥物的效能相同，所以有效劑量的大小在各藥的實(shí)際應(yīng)用中并無(wú)重要意義。氯酞酮（chlortalidon）無(wú)噻嗪環(huán)結(jié)構(gòu)，但其藥理作用相似，故在此一并介紹。

表27-2 噻嗪類(lèi)利尿藥及氯酞酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)

噻嗪類(lèi)利尿藥及氯酞酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)

【藥理作用】

1．利尿作用噻嗪類(lèi)藥物作用于髓袢升枝粗段皮質(zhì)部（遠(yuǎn)曲小管開(kāi)始部位）抑制NaCl的再吸收，此段排Na+量達(dá)原尿Na+的10%～15%，尿中除含較多的Cl-及Na+外，還含K+。長(zhǎng)期服用可致低血鉀、低血鎂。本類(lèi)藥物具有碘酰胺基的結(jié)構(gòu)，對(duì)碳酸酐酶有輕度抑制作用，所以也略增加HCO₃^-的排泄。

2．抗尿崩癥作用噻嗪類(lèi)利尿藥能明顯減少尿崩癥患者的尿量，主要用于腎性尿崩癥及加壓素無(wú)效的垂體性尿崩癥。其機(jī)制與噻嗪類(lèi)對(duì)磷酸二酯酶的抑制作用有關(guān)，因此增加遠(yuǎn)曲小管及集合管細(xì)胞內(nèi)cAMP的含量，后者能提高遠(yuǎn)曲小管對(duì)水的通透性。同時(shí)因增加NaCl的排出、造成負(fù)鹽平衡，導(dǎo)致血漿滲透壓的降低，減輕口渴感和減少飲水量，也使胞外容量減少和導(dǎo)致尿量減少。

3．降壓作用它們是重要的抗高血壓藥物，詳見(jiàn)抗高血壓藥章。

【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收良好，除氯噻嗪吸收率只有30%～35%外，其他噻嗪類(lèi)藥因脂溶性高，吸收率都在80%以上。它們?cè)隗w內(nèi)不被代謝，主要通過(guò)腎小球濾過(guò)及近曲小管分泌而排泄，少量由膽汁排泄。其中氫氯噻嗪的生物利用度約為70%，有較大的Vd,t1/2為8～10小時(shí)。本類(lèi)藥物可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入乳汁。

【不良反應(yīng)】

1．電解質(zhì)紊亂如低血鉀、低血鎂、低氯堿血癥等。

2．潴留現(xiàn)象如高尿酸血癥、高鈣血癥，主要是藥物減少細(xì)胞外液容量，增加近曲小管對(duì)尿酸的再吸收所致，痛風(fēng)者慎用。

3．代謝性變化與劑量有關(guān)，可致高血糖、高脂血癥。致腎素、醛固酮的過(guò)度分泌。對(duì)血脂可使血清甘油三酯及低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-cho）量增加，同時(shí)伴有高密度脂蛋白（HDL）的減少，有報(bào)道同時(shí)應(yīng)用β受體阻斷藥可防止利尿藥引起的LDL-cho的升高。還可降低糖耐量，使血糖升高，可能是抑制了胰島素的分泌或抑制肝PDE，因此使cAMP中介的糖原分解作用加強(qiáng)，糖尿病者慎用。