病理生理學(xué)/內(nèi)生致熱原的作用方式

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病理生理學(xué)

發(fā)熱
- 發(fā)熱的原因和機制
  - 致熱原和激活物的概念
  - 發(fā)熱激活物的主要種類和性質(zhì)
  - 內(nèi)生致熱原
  - 致熱原的作用部位
  - 內(nèi)生致熱原的作用方式

無論EP是否通過血腦屏障，它在給動物靜脈內(nèi)注射后，總要經(jīng)過一段潛伏期才引起發(fā)熱。因而它很可能要通過某種或多個中間環(huán)節(jié)，導(dǎo)致調(diào)定點上移，再通過調(diào)溫反應(yīng)而引起發(fā)熱。

許多學(xué)者推測有某種或某些中樞介質(zhì)（也稱中樞發(fā)熱介質(zhì)）參與發(fā)熱的中樞機制。先后被研究的有單胺（去甲腎上腺素、5-羥色胺）、前列腺素E（PGE）、花生四烯酸的其它衍生物，cAMP和Na+/Ca2+比值等。而最受重視的是PGE、cAMP和Na+/Ca2+比值。

（一）前列腺素

主張PGE是EP引起發(fā)熱的主要介質(zhì)的現(xiàn)行假說的最重要依據(jù)是：①腦內(nèi)（下丘腦）或ICV注射PGE引起發(fā)熱；②LP靜脈內(nèi)注射或IFn ICV注射引起發(fā)熱是時，CSF中PGE2明顯增多；③下腦組織分別與LP、IFN或TNF在體外培育時，都使PGE2合成增多；④阻斷PGE合成的藥物，對LP、IFN或TNF性發(fā)熱都能解熱。

鑒于目前仍無直接證據(jù)以示LP能從外周進入腦內(nèi)，因而有的學(xué)者修改了此假說，提出PGE的釋放部位是在OVLT區(qū)孔性毛細血管外周的巨噬細胞（參閱圖4-2）。LP激活后者釋出PGE，作用于OVLT區(qū)的神經(jīng)元或彌散過室管膜細胞緊密連接而作用于POAH的神經(jīng)元。

此外,Dinarello等（1986）認為TNF引起的雙相熱的第一相，是TNF引起下丘腦PGE增多的效應(yīng)。

但是許多資料不支持PGE作為發(fā)熱介質(zhì)，其根據(jù)是：（1）PGE的兩種特異拮抗物SC19220和HR546能抑止PGE性發(fā)熱，但不能抑制LP性發(fā)熱；（2）小劑量阿司匹林在抑制LP引起的CSF PGE增多的同時，可不抑制體溫上升；（3）家兔兩側(cè)POAH摘除或損傷后，向該處或ICV注入PGE均不引起發(fā)熱，但ICV注入LP仍能引起發(fā)熱，表明不需PGE參與；（4）LP注入家兔POAH，使大部分熱敏神經(jīng)元敏感性受抑制，大部分冷敏神經(jīng)元的敏感性提高，但PGE注入POAH，大部分熱敏神經(jīng)元不受影響，約1/2冷敏神經(jīng)元也不受影響；（5）MIP-1的致熱性與PGE無關(guān)。

因此，目前還難肯定PGE是EP性發(fā)熱的主要介質(zhì)。

（二）cAMP

腦內(nèi)有較高cAMP，也有豐富的cAMP合成降解酶系。它又是腦內(nèi)多種介質(zhì)的信使和突觸傳遞的重要介質(zhì)，故當(dāng)PGE作為發(fā)熱介質(zhì)有爭議的同時，cAMP能否作為發(fā)熱介質(zhì)參與中樞機制，倍受重視。十多年前國外學(xué)者積累了一些資料，支持cAMP參與發(fā)熱中樞機制，主要是：①把二丁酰cAMP給貓、兔、大鼠腦內(nèi)注射，迅速引起發(fā)熱；②家兔靜脈內(nèi)注射LP引起發(fā)熱時，CSF中cAMP濃度明顯增高，而環(huán)境高溫引起的體溫升高，不伴有CSF中cAMP增多。③注射茶堿（磷酸二酯酶抑制物）在增高腦內(nèi)cAMP濃度的同時，增強LP性發(fā)熱；而注射尼克酸（磷酸二酯酶激活物）則在降低cAMP濃度的同時，使LP性發(fā)熱減弱。

至于LP如何引起腦內(nèi)cAMP增多，最新研究資料表明，LP可能通過提高Na+/Ca2+比值，再引起腦內(nèi)cAMP增多。

（三）Na+/Ca2+比值

實驗表明，用生理鹽水替換人工腦脊液作動物腦室灌注時，引起了貓的體溫明顯上升，而加入CaCl2則可防止體溫上升。用等滲蔗糖溶液灌注后下丘腦，體溫?zé)o變化；若加入Na+，就引起體溫上升；若加入Ca2+，則可降溫。因而提出體溫調(diào)定點受Na+/Ca2+比值所調(diào)控，強調(diào)Ca2+濃度是調(diào)定點的生理學(xué)基礎(chǔ)，Na+/Ca2+比值上升可致調(diào)定點上移，并確定其敏感區(qū)位于后下丘腦。

進一步實驗證明，靜脈內(nèi)注射LP引起發(fā)熱時，增加灌注腦室的人工腦脊液中的Ca2+濃度，可抑制發(fā)熱效應(yīng)。若把灌注液改為等滲蔗糖溶液，則靜脈內(nèi)注射LP不引起發(fā)熱，表明LP可能通過提高下丘腦Na+/Ca2+比值，使調(diào)定點上移而啟動調(diào)溫反應(yīng)，引起體溫上升。在應(yīng)用放射性同位素鈉和鈣的實驗中發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱時下丘腦組織內(nèi)Na+/Ca2+比值上升。

發(fā)熱發(fā)病學(xué)基本環(huán)節(jié)示意圖

圖4-3 發(fā)熱發(fā)病學(xué)基本環(huán)節(jié)示意圖

（未包括新發(fā)現(xiàn)的EP）

lP如何引起Na+/Ca2+比值上升，Na+/Ca2+比值上升又如何引起調(diào)定點上移，尚缺乏深入研究。但最近國內(nèi)學(xué)孝者的研究證明，用降鈣劑（EGTA）灌注側(cè)腦室引起發(fā)熱時，CSF的cAMP明顯增多；若事先灌注CaCl2，可使EGTA性體溫升高被制止，而且CSF中cAMP的增多也明顯受抑制，體溫變化與cAMP濃度變化呈明顯正相關(guān)。繼而又發(fā)現(xiàn)事先給家兔側(cè)腦室灌注CaCl2，不但抑制靜脈內(nèi)注射LP引起的體溫上升，而且抑制了LP引起的CSF中cAMP的增多，體溫變化也與cAMP濃度變化呈明顯正相關(guān)。因此提出：《LP→下丘腦Na+/Ca2+↑→cAMP↑》可能是多種致熱原引起發(fā)熱的重要共同途徑。

總之，發(fā)熱的發(fā)生機制比較復(fù)雜，有不少細節(jié)仍未查明，但主要的或基本的環(huán)節(jié)已比較清楚。概括起來，多數(shù)發(fā)熱發(fā)病學(xué)的第一環(huán)節(jié)是激活物的作用，但至今其作用方式所知不多；第二環(huán)節(jié)，即共同的中介環(huán)節(jié)主要是EP。后者有多種，它們可能以不同給合或先后作用于POAH，或作用于外周靶細胞，再通過發(fā)熱介質(zhì)參與作用；第三環(huán)節(jié)是中樞機制，無論EP是否直接進入腦內(nèi)，很可能要在下丘腦通過中樞介質(zhì)才引起體溫調(diào)定點上移，也不排除激活物的降解產(chǎn)物或外周介質(zhì)到達下丘腦參與作用；第四環(huán)節(jié)是調(diào)定點上移后引起調(diào)溫效應(yīng)器的反應(yīng)。此時由于中心溫度低于體溫調(diào)定點的新水平，從體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)出調(diào)溫指令抵達產(chǎn)熱器官和散熱器官，一方面通過運動神經(jīng)引起骨骼肌的緊張度增高或寒戰(zhàn)，使產(chǎn)熱增多；另一方面經(jīng)交感神經(jīng)系統(tǒng)引起皮膚血管收縮，使散熱減少；由于產(chǎn)熱大于散熱，體溫乃相應(yīng)上升直至與調(diào)定點新高度相適應(yīng)。這些基本環(huán)節(jié)可用下列模式圖加以表示（圖4-3）。