醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/HLA的醫(yī)學(xué)意義
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HLA領(lǐng)域的研究工作在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中有十分重要的意義。
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一、HLA與疾病相關(guān)性
不同個(gè)體對(duì)疾病易感性的差異在很大程度上是由遺傳因素所決定。在群體調(diào)查中比較患者與正常人某些特定等位基因及其產(chǎn)物的頻率，這是研究遺傳決定的對(duì)疾病易感性的主要方法。
HLA是目前已知的具有最復(fù)雜多態(tài)性的人類基因系統(tǒng)，且Ir基因正位于HLA復(fù)合體內(nèi)，因此考慮到HLA與某些免疫性疾病可能存在相關(guān)性。60年代末通過(guò)對(duì)患者與正常人HLA抗原頻率的群體調(diào)查，發(fā)現(xiàn)了某些疾病與特定的HLA型分別呈非隨機(jī)分布。最典型的例子是91%以上的北美白人強(qiáng)直性脊柱炎患者帶有HLA-B27抗原。這種現(xiàn)象，即二個(gè)遺傳學(xué)性狀在群體中同時(shí)出現(xiàn)呈非隨機(jī)分布，稱為關(guān)聯(lián)（association）。HLA是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)與疾病有明確聯(lián)系的遺傳系統(tǒng)。迄今已發(fā)現(xiàn)60余種疾病與HLA有關(guān)聯(lián)，這些多屬于病因或發(fā)病機(jī)制未知、與免疫異常有關(guān)，或有家族傾向及環(huán)境誘發(fā)因素的疾病。特定疾病與某種HLA型別的相關(guān)性可通過(guò)相對(duì)危險(xiǎn)性（relative risk,RR）來(lái)評(píng)估，其計(jì)算公式為：
RR=P+×C―/P―×C+
式中P+為具有某種抗原的病人數(shù)；C―為不帶此抗原的對(duì)照組人數(shù)；P―為不帶此抗原的病人數(shù)；C+為具有此抗原的對(duì)照組人數(shù)。RR表示帶某種HLA抗原的人與無(wú)此種抗原的人在患某種疾病的危險(xiǎn)性上的比值。RR=1時(shí)，兩者無(wú)關(guān)聯(lián)；若RR＞4，則認(rèn)為此病與某種HLA抗原肯定有關(guān)聯(lián)；RR值越大，表示帶此抗原的人患某病的危險(xiǎn)性越大。反之，若RR＜1，表示帶此抗原者某病有抵抗性。
在評(píng)估HLA與疾病的相關(guān)性時(shí)須注意下面幾點(diǎn)：①發(fā)現(xiàn)HLA與某種疾病有關(guān)聯(lián)，并不意味著攜帶某抗原就一定會(huì)患某病，HLA本身并不是病因而僅僅是一種遺傳標(biāo)志；②HLA抗原在群體中的分布與民族、人種、地理環(huán)境等有關(guān)，在研究與疾病的關(guān)聯(lián)時(shí)應(yīng)綜合分析才有參考價(jià)值；③研究對(duì)象須是隨機(jī)選擇，無(wú)親緣關(guān)系的：對(duì)照組與疾病相關(guān)性可能有助于某些疾病的輔助診斷，疾病的預(yù)測(cè)、分類以及預(yù)后的判斷。表5-3列出某些疾病與HLA的相關(guān)性。
表5-3 HLA 和疾病的相關(guān)性
| 疾病 | HLA抗原 | 相對(duì)危險(xiǎn)性RR |
| 強(qiáng)直性脊柱炎 | Ⅰ類型 B27 | ＞100 |
| 青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 | B27 | 24 |
| Reiter病 | B27 | 30～50 |
| 牛皮癬性關(guān)節(jié)炎 | B17 | 6 |
| Bechat綜合征 | Cw6 | 9 |
| 發(fā)作性睡眠 | B51 | 10～15 |
| 尋常天皰瘡 | Ⅱ類 DR2 | 20 |
| I型糖尿病 | DR4 | 24 |
| 多發(fā)性硬化癥 | DR3/DR4 | 20 |
| 全身性紅斑狼瘡 | DR2 | 4 |
| 全身性硬化癥 | Ⅲ類 C4AQO C4BQO C4AQO |
6 11 9 |
迄今已檢出了眾多的HLA基因多態(tài)性標(biāo)志。因此，有可能在DNA水平上探討HLA與疾病的相關(guān)性，甚至發(fā)現(xiàn)一些與經(jīng)典HLA抗原未表現(xiàn)出關(guān)聯(lián)，但與HLA基因型別關(guān)聯(lián)的疾病?？梢灶A(yù)期，隨著DNA水平的研究不斷深入，最終有可能在HLA復(fù)合體中發(fā)現(xiàn)某些疾病的易感基因，甚至測(cè)出這些基因的核苷酸序列。這將有助于闡明某些疾病的發(fā)病機(jī)制，并在此基礎(chǔ)上制訂全新的防治措施。
HLA與疾病關(guān)聯(lián)的機(jī)制尚未完全清楚，已提出的一些學(xué)說(shuō)包括：①分子模擬學(xué)說(shuō)：該學(xué)說(shuō)認(rèn)為，由于HLA抗原本身與某種病原物質(zhì)相似，機(jī)體或者不能對(duì)該病原物質(zhì)產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，或者在對(duì)病原物的應(yīng)答中發(fā)生交叉反應(yīng)反而損害了自身組織；②受體學(xué)說(shuō)：HLA抗原可能作為外來(lái)病原物質(zhì)的受體，兩者結(jié)合導(dǎo)致組織損傷；③免疫應(yīng)答基因學(xué)說(shuō)：人的HLA基因就是Ir基因，特定的Ⅱ類基因型可能導(dǎo)致特定的異常免疫應(yīng)答，從而表現(xiàn)為易感某種疾??；④連鎖不平衡學(xué)說(shuō)：特定的HLA基因可能與某病的易感基因連鎖，HLA型別僅是一種檢出的遺傳標(biāo)志。一般認(rèn)為，與HLA有關(guān)聯(lián)的不同病種可能有不同的機(jī)制。
二、HLA表達(dá)異常與疾病的關(guān)系
HLA表達(dá)異常即細(xì)胞表面HLA分子質(zhì)與量的異常，可參與疾病發(fā)生。
（一）HLA-Ⅰ類抗原表達(dá)異常
在小鼠及許多人類腫瘤或腫瘤衍生的細(xì)胞株均已發(fā)現(xiàn)MHC-Ⅰ類抗原表達(dá)缺失或密度降低。若將Ⅰ類基因轉(zhuǎn)染給腫瘤細(xì)胞株，則惡變細(xì)胞可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，且浸潤(rùn)性與轉(zhuǎn)移性消失或降低。這可能是由于MHC-Ⅰ類抗原缺失的腫瘤細(xì)胞不能補(bǔ)TC識(shí)別并攻擊，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸（sneaking through）。
（二）HLA-Ⅱ類抗原表達(dá)異常
器官特異性自身免疫疾病的靶細(xì)胞可異常表達(dá)HLA-Ⅱ類抗原。諸如Graves病患者的甲狀腺上皮細(xì)胞、原發(fā)性膽管肝硬化患者的膽管上皮細(xì)胞、Ⅰ型糖尿病患者的胰島β細(xì)胞等均可發(fā)現(xiàn)HLA-Ⅱ抗原異常表達(dá)。其機(jī)制可能是局部感染誘生IFN-γ，后者誘導(dǎo)Ⅱ類抗原表達(dá)。Ⅱ類抗原乃抗原呈遞的效應(yīng)分子，一旦靶細(xì)胞異常表達(dá)Ⅱ類抗原，就可能以組織特異性方式把自身抗原呈遞給自身反應(yīng)性T細(xì)胞，從而啟動(dòng)自身免疫反應(yīng)。激活的自身反應(yīng)性TH又可分泌大量IFN-γ，誘導(dǎo)更多的靶細(xì)胞表達(dá)Ⅱ類抗原，加重和延續(xù)自身免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致遷延不愈的自身組織損傷。
三、HLA與排斥反應(yīng)
移植物存活率很大程度上取決于供者和受者之間HLA型別相合的程度。在腎移植中，各HLA座配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A。近年來(lái)特別重視HLA-DP對(duì)移植器官長(zhǎng)期存活的意義。在骨髓移植中，為預(yù)防嚴(yán)重的移植物抗宿主反應(yīng)（graft versus host reaction,GVHR），一般要求從同胞中選擇HLA全相同的個(gè)體作為供者。此外，某些輸血反應(yīng)以及習(xí)慣性流產(chǎn)也與HLA不兼容所導(dǎo)致的排斥反應(yīng)有關(guān)。
四、HLA與法醫(yī)
由于HLA復(fù)合體的高度多態(tài)性，在無(wú)關(guān)個(gè)體間HLA表型全相同的機(jī)率極低，故HLA復(fù)合體被看作是伴隨個(gè)體終生的特異性遺傳標(biāo)記。借助HLA基因型和（或）表型檢測(cè)，可用于法醫(yī)上的個(gè)體識(shí)別。另外，由于HLA復(fù)合體具有高度多態(tài)性以及單倍型遺傳的特點(diǎn)，使HLA分型成為鑒定親子關(guān)系的重要手段。
 MHC分子的功能 | HLA分型技術(shù)  |
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