分泌蛋白
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分泌蛋白（secreted protein）
定義：是指在細(xì)胞內(nèi)合成后，分泌到細(xì)胞外起作用的的蛋白質(zhì)。例如：唾液淀粉酶，胃蛋白酶。注：例如呼吸酶就不屬于分泌蛋白。
在核糖體上合成的分泌蛋白，要經(jīng)過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體，而不是直接運(yùn)輸?shù)?a href="/w/%E7%BB%86%E8%83%9E%E8%86%9C" title="細(xì)胞膜">細(xì)胞膜。
進(jìn)一步的研究表明，在核糖體上翻譯出的蛋白質(zhì)，進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔后，還要經(jīng)過(guò)一些加工，如折疊、組裝、加上一些糖基團(tuán)等，才能成為比較成熟的蛋白質(zhì)。然后，由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔膨大、出芽形成具膜的小泡，包裹著蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移到高爾基體，把蛋白質(zhì)輸送到高爾基體腔內(nèi)，做進(jìn)一步的加工。接著，高爾基體邊緣突起形成小泡，把蛋白質(zhì)包裹在小泡里，運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞膜，小泡與細(xì)胞膜融合，把蛋白質(zhì)釋放到細(xì)胞外。
組成生物體的蛋白質(zhì)大多數(shù)是在細(xì)胞質(zhì)中的核糖體上合成的，各種蛋白質(zhì)合成之后要分別運(yùn)送到細(xì)胞中的不同部位，以保證細(xì)胞生命活動(dòng)的正常進(jìn)行。有的蛋白質(zhì)要通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)，成為分泌蛋白；有的蛋白質(zhì)則需穿過(guò)各種細(xì)胞器的膜，進(jìn)入細(xì)胞器內(nèi)，構(gòu)成細(xì)胞器蛋白。
（一）蛋白質(zhì)的引導(dǎo):
蛋白質(zhì)的運(yùn)輸盡管比較復(fù)雜,但是生物系統(tǒng)中的蛋白質(zhì)的運(yùn)輸可以用一個(gè)比較簡(jiǎn)單的模式來(lái)解釋。每個(gè)需要運(yùn)輸?shù)?a href="/w/%E5%A4%9A%E8%82%BD" title="多肽">多肽都很有一段氨基酸序列，稱(chēng)為信號(hào)肽序列，引導(dǎo)多肽到不同的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。
信號(hào)肽及其作用機(jī)制
70年代初期，許多研究發(fā)現(xiàn)，在編碼分泌蛋白的基因中，許多基因的5'端都有一段DNA編碼的15～35個(gè)氨基酸的疏水性肽片段，這一位于蛋白質(zhì)N-—末端的肽段在成熟的分泌蛋白中并不存在，其功能在于引導(dǎo)隨后產(chǎn)生的蛋白質(zhì)多肽鏈穿過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜進(jìn)入腔內(nèi)。這一段疏水性短肽在蛋白質(zhì)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)——高爾基體——質(zhì)膜分泌途徑中具有重要作用，并被稱(chēng)之為信號(hào)肽。
1975年，布洛貝爾提出了信號(hào)肽假說(shuō)。根據(jù)這一假說(shuō)，在細(xì)胞質(zhì)中，編碼分泌蛋白的信使核糖核酸（mRNA）與游離的核糖體大小亞基結(jié)合而形成翻譯復(fù)合體。從起始密碼子開(kāi)始，首先翻譯產(chǎn)生信號(hào)肽，當(dāng)轉(zhuǎn)譯進(jìn)行到大約50～70個(gè)氨基酸之后，信號(hào)肽開(kāi)始從核糖體的大亞基上露出，露出的信號(hào)肽立即被細(xì)胞質(zhì)中的信號(hào)肽識(shí)別體（SRP）識(shí)別并與之相結(jié)合。此時(shí)，轉(zhuǎn)譯暫時(shí)停止，SRP牽引這條帶核糖體的mRNA到達(dá)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的表面，并與粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面上的信號(hào)肽識(shí)別體受體（或稱(chēng)停泊蛋白）作用，這時(shí)，暫時(shí)被抑制的轉(zhuǎn)譯過(guò)程恢復(fù)進(jìn)行，同時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上某種特定的核糖體受體蛋白聚集，使膜雙脂層產(chǎn)生孔道，帶mRNA的核糖體與其受體蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)譯出的肽鏈便通過(guò)孔道進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)。
信號(hào)肽在穿越膜后即被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的信號(hào)肽酶水解切除。當(dāng)核糖體與其受體蛋白結(jié)合后，SRP與停泊蛋白便解離，各自進(jìn)入新的識(shí)別、結(jié)合循環(huán)。當(dāng)轉(zhuǎn)譯進(jìn)行到mRNA的終止密碼子時(shí)，蛋白質(zhì)的合成結(jié)束，核糖體的大小亞基解聚，大亞基與核糖體受體的相互作用消失，核糖體受體解聚，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的蛋白孔道消失，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)恢復(fù)成完整的脂雙層結(jié)構(gòu)。進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的多肽鏈在信號(hào)肽被水解切除后即進(jìn)行折疊及其他一系列修飾過(guò)程，最終形成成熟的分泌蛋白。
（二）分泌蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）內(nèi)合成
在真核細(xì)胞中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是最大的膜狀結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器，其表面積可以是質(zhì)膜面積的幾倍。大部分的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與核糖體相結(jié)合形成糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，在糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的核糖體是膜蛋白和分泌蛋白合成的地方，也是蛋白質(zhì)分泌途徑的起點(diǎn) 。多肽經(jīng)移位后，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的小腔中被修飾，通過(guò)短時(shí)間的加工后，分泌蛋白形成被膜包裹的小泡，轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體，然后再轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面或溶酶體。
1、蛋白質(zhì)的修飾與加工
這些修飾包括糖基化、羥基化、二硫鍵形成等，其中最主要的是糖基化，幾乎所有內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上合成的蛋白質(zhì)最終被糖基化。糖基化的作用是： ①使蛋白質(zhì)能夠抵抗消化酶的作用；②賦予蛋白質(zhì)傳導(dǎo)信號(hào)的功能；③某些蛋白只有在糖基化之后才能正確折疊。
糖基化有兩種類(lèi)型：（1）糖蛋白是由寡糖連接在Asp的氨基的形成的，連接的鏈叫N-糖苷鍵。（2）寡糖連接在Ser、Thr或羥基-lys的羥基上（O-糖苷鍵）。N-糖苷鍵是在ER開(kāi)始，而在高爾基體中進(jìn)一步完成；O-糖苷鍵的形成僅發(fā)生在高爾基體中。
N-糖基化可分為3步，各種N-連接的寡糖都是在ER中開(kāi)始加上的，途徑也相同。一個(gè)寡糖含有2個(gè)N-乙酰-糖胺，9個(gè)苷露糖和3個(gè)葡萄糖，在一種特異的脂一多萜醇上形成，多萜醇磷酸酯即是攜帶糖的載體。多萜醇是一種高度疏水的酯，位于ER膜中，其活性基團(tuán)面向著ER腔，寡糖是由單個(gè)的糖連接而構(gòu)成，它通過(guò)焦磷酸和多萜醇連接。寡糖作為一個(gè)單位在與膜結(jié)合的糖基轉(zhuǎn)移酶的作用下從多萜醇上轉(zhuǎn)移到靶蛋白上。酶的活性位點(diǎn)也是露在ER腔中。受體基團(tuán)是位于Asn-X-Ser或Asn-X-Thr（X是除Pro以外的任何氨基酸）中的Asn，當(dāng)新生肽進(jìn)入ER時(shí)，它一旦被識(shí)別后立即作為靶順序暴露在腔中。有些寡糖的修整是在ER中進(jìn)行，修整后再進(jìn)入高爾基體。寡糖結(jié)構(gòu)完成是分為兩類(lèi)，一類(lèi)在轉(zhuǎn)運(yùn)到ER時(shí)，另一類(lèi)是在越膜轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體。究竟屬于何種類(lèi)型這要取決于苷露糖。苷露糖只是在ER中加上，隨后可能還要被修整。在ER中被切去的單糖的數(shù)目是不同的。ER中的苷露糖苷酶很快地附著到第一個(gè)苷露糖上，附著下三個(gè)較慢。
高甘露糖寡聚糖含有的殘基是在ER中加上的。寡糖加上后幾乎立即又從蛋白上被切掉。3個(gè)葡萄糖殘基被ER中的葡萄糖苷酶切除掉，ER中的甘露糖苷酶再?gòu)牡鞍咨锨邢?-4個(gè)甘露糖，在ER中產(chǎn)生3寡糖的最終結(jié)構(gòu)。
2、新生肽鏈的折疊、組裝，運(yùn)輸
在ER腔中折選和修飾是有關(guān)的，糖的連接對(duì)于正確的折疊是十分必要的。蛋白二硫異構(gòu)酶可以改變二硫鍵，影響到折疊，它和特殊的ER蛋白的結(jié)合是必須的，此酶的某些活性或全部的活性可能是酶作為ER中的一種復(fù)合體的形式來(lái)實(shí)現(xiàn)的。即在越膜位點(diǎn)和蛋白結(jié)合才能發(fā)揮它的功能。
多肽經(jīng)過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的加工、修飾、折疊后被膜包裹形成小泡轉(zhuǎn)運(yùn)到高爾基體在高爾基體進(jìn)行進(jìn)一步的加工。
(三)在高爾基體的進(jìn)一步加工
高爾基體的主要有兩方面的功能：一是對(duì)糖蛋白上的寡糖核作進(jìn)一步的修飾與調(diào)整，二是將各種多肽進(jìn)行分類(lèi)并送往溶酶體、分泌粒和質(zhì)膜的功能目的地。但蛋白質(zhì)應(yīng)送往哪里是由蛋白質(zhì)本身的空間結(jié)構(gòu)決定的。
高爾基體是由許多層袋狀的膜結(jié)構(gòu)組成的。糖蛋白的進(jìn)一步糖基化修飾就是在這種膜結(jié)構(gòu)中完成的，如復(fù)合寡聚糖就是在高爾基體中進(jìn)一步修整和加上糖的殘基。第一步是通過(guò)高爾基體的甘露糖苷酶Ⅰ修整甘露糖殘基。然后單個(gè)的糖基由N-乙酰-葡萄糖胺轉(zhuǎn)移加上，按著由高爾基體苷露糖苷酶Ⅱ繼續(xù)切除苷露糖殘基。
在高爾基體的修飾中都會(huì)產(chǎn)生內(nèi)部核心，它是由NAc-Glc.NAc-GLc.Man3構(gòu)成，最后要被剝?nèi)?。末端區(qū)域加在內(nèi)部核心下。末端區(qū)域的殘基包括NAc-GLc，Gal和唾液酸（N-乙酰-神經(jīng)氨[糖]酸。此加工的路徑和糖基化是高度有序的，而且有兩種類(lèi)型的反應(yīng)。一種糖殘基的加入對(duì)于另一種糖基的剪切可能是必要的。如在最終剪除甘露糖之前要加上NAc-Glc。
現(xiàn)在還不知道加工過(guò)程中各種蛋白的降解，加工的模式及糖基化的信號(hào)是什么。據(jù)推測(cè)此信號(hào)在肽鏈的結(jié)構(gòu)中，而不可能在寡糖中，因?yàn)镹-糖苷鍵開(kāi)始形成都是加上相同的寡糖。
經(jīng)過(guò)高爾基體的進(jìn)一步加工和分裝，成熟的蛋白質(zhì)通過(guò)小泡運(yùn)到細(xì)胞表面或者是溶酶體。伴隨各種具膜小泡的運(yùn)輸過(guò)程，細(xì)胞內(nèi)形成了復(fù)雜的膜流，高爾基體在在膜流的調(diào)控中起樞紐的作用。
沒(méi)有活性的前體蛋白，進(jìn)行一個(gè)系列的翻譯后加工后才能成為具有功能的成熟蛋白，各胞器之間有的明顯分工但是個(gè)細(xì)胞器在分泌蛋白的形成和分泌過(guò)程中的又是相互聯(lián)系密切相關(guān)的。
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