冷球蛋白血癥腎損害
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冷球蛋白(cryoglobulin)是指血漿溫度降至4～20℃時(shí)，發(fā)生沉淀或膠凍狀，溫度回升到37℃時(shí)，又溶解的一類球蛋白。正常血清僅含微量的冷球蛋白，當(dāng)其濃度超過100mg/L時(shí)，稱為冷球蛋白血癥(cryoglobulinemia)。血清冷球蛋白增高者常伴有腎小球病變，稱之為冷球蛋白血癥腎損害(renal damage due to cryoglobulinemia)。
目錄 |
冷球蛋白血癥腎損害的病因
(一)發(fā)病原因
冷球蛋白血癥主要原因是由于在寒冷條件下，多種疾病患者的循環(huán)中會(huì)出現(xiàn)異常的免疫球蛋白，包括SLE、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎、系統(tǒng)性血管炎、白血病、丙型肝炎和其他急性和慢性的感染、舍格倫綜合征，Waldenstrom巨球蛋白血癥和多發(fā)性骨髓瘤。引起腎小球腎炎發(fā)展的因素有賴于冷球蛋白的活性，而皮膚血管炎需要冷球蛋白和類風(fēng)濕因子的活性。這提示皮膚和腎臟血管炎具有不同的發(fā)病機(jī)制。但共同的特點(diǎn)是在寒冷條件刺激下免疫球蛋白凝固并沉積于全身中小血管而引發(fā)血管炎性疾病。
(二)發(fā)病機(jī)制
冷球蛋白血癥主要是由于循環(huán)免疫復(fù)合物和補(bǔ)體在全身中小血管的沉積所致的血管炎。原發(fā)性冷球蛋白血癥Ⅱ型和Ⅲ型的腎病變發(fā)生率較高，尤其是Ⅱ型更常見。這些冷球蛋白多數(shù)為抗原抗體復(fù)合物，隨血流到達(dá)腎臟，沉積于腎小球毛細(xì)血管壁，激活補(bǔ)體引起一系列炎癥反應(yīng)。其發(fā)病機(jī)制與免疫復(fù)合物腎小球腎炎相似。某些病人除上述機(jī)制之外，非免疫因素也參與發(fā)病，如腎小球毛細(xì)血管腔內(nèi)有血栓堵塞，內(nèi)含冷球蛋白，而無(wú)補(bǔ)體成分。在皮膚和腎內(nèi)血管炎的冷球蛋白血癥患者中，毛細(xì)血管壁沉積有IgG及IgM，很少見到補(bǔ)體成分。認(rèn)為這些病變可能是直接由冷球蛋白所引起。冷免疫球蛋白相關(guān)的腎小球腎炎的發(fā)展，可能與網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)Fc受體功能的缺陷有關(guān)。如果循環(huán)中冷球蛋白濃度超過1g/dl，腎臟疾病是十分常見的。
冷球蛋白血癥腎損害的癥狀
1.冷球蛋白血癥的基本類型 分為3種：
(1)單克隆型冷球蛋白血癥(Ⅰ型)：免疫球蛋白中以IgM為最多見，依次為IgG、IgA及輕鏈蛋白。常見于多發(fā)性骨髓瘤及原發(fā)性巨球蛋白血癥(占50%)，其他淋巴細(xì)胞增生性疾病及少數(shù)自身免疫性疾病(占25%)，原發(fā)性冷球蛋白血癥約占25%。這型最常見于造血系統(tǒng)的惡性疾病。患者血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)會(huì)錯(cuò)誤的增加，這是因?yàn)榇缶酆衔锏男纬?。?7℃時(shí)紅細(xì)胞沉降率比在室溫下快。C4的濃度比C3明顯降低。
(2)單克隆-多克隆型冷球蛋白血癥(Ⅱ型)：血清中含有一種單克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性，此種單克隆免疫球蛋白多為IgM，其次為IgG及IgA，故構(gòu)成IgM-IgG型、IgG-IgG及IgA-IgG型免疫復(fù)合物。多見于多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥及其他淋巴細(xì)胞增生性疾病(60%～70%)，自身免疫性疾病(30%)及原發(fā)性冷球蛋白血癥者占10%。這型常與腎小球疾病、感染性疾病(病毒或細(xì)菌，特別是丙型肝炎病毒)有關(guān)，在伴有丙型肝炎病毒感染患者的冷球蛋白和腎沉淀物中發(fā)現(xiàn)抗丙型肝炎病毒抗體、丙型肝炎病毒核心抗原和丙型肝炎病毒RNA。干擾素α的治療可暫時(shí)改善其臨床癥狀。據(jù)估計(jì)，50%～75%的患者有潛在的丙型肝炎病毒感染。
(3)多克隆型冷球蛋白血癥(Ⅲ型)：血清中含有兩種或以上的克隆Ig，構(gòu)成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等復(fù)合物。多見于慢性感染(如HCV感染)及自身免疫性疾病(30%～50%)，淋巴細(xì)胞增生性疾病(10%～15%)，原發(fā)性冷球蛋白血癥者占40%。Abrahamian等經(jīng)病例對(duì)照分析發(fā)現(xiàn)，HCV陽(yáng)性的肝移植者，20%合并有Ⅲ型冷球蛋白血癥，臨床常見有紫癜和腎小球腎炎，病理為膜增生性腎小球腎炎。
2.冷球蛋白血癥的臨床表現(xiàn)
(1)原發(fā)性冷球蛋白血癥以青年人及中年人為多見，女性較男性略多。當(dāng)患者遇寒冷體表溫度降低，肢端血管中的冷球蛋白發(fā)生沉淀或呈膠凍狀，堵塞了毛細(xì)血管，并使血管壁發(fā)生缺血性壞死及血管痙攣，皮膚出現(xiàn)紫癜及寒冷性蕁麻疹為最多見，部分病人可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。病人可有關(guān)節(jié)痛、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、周圍神經(jīng)炎(如感覺異常及麻木)及血管炎綜合征等。個(gè)別患者可有冷球蛋白血癥性小腿潰瘍，主要是由于皮膚的血管炎所致。
(2)腎損害的臨床表現(xiàn)：急性腎損害多見于Ⅲ型冷球蛋白血癥，癥狀似急性腎小球腎炎，部分病人呈急性腎功能衰竭。
慢性腎損害多見于Ⅱ型冷球蛋白血癥，以持續(xù)性無(wú)癥狀性蛋白尿和血尿及腎病綜合征為主要表現(xiàn)。有不同程度的腎功能減退，后期發(fā)展至慢性尿毒癥。
首先應(yīng)肯定血中冷球蛋白是否增高，作出冷球蛋白血癥的診斷，臨床上出現(xiàn)皮膚紫癜及蕁麻疹，或有雷諾現(xiàn)象、關(guān)節(jié)痛，肝、脾、淋巴結(jié)腫大及周圍性神經(jīng)炎等表現(xiàn)，可確定冷球蛋白血癥診斷。之后，可進(jìn)一步作出分型;結(jié)合臨床及化驗(yàn)查明病因，再作出原發(fā)性和繼發(fā)性冷球蛋白血癥的診斷。如伴有腎損害，應(yīng)結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及腎活檢情況診斷本病。
冷球蛋白血癥腎損害的診斷
冷球蛋白血癥腎損害的檢查化驗(yàn)
1.血清蛋白電泳 γ球蛋白增高，免疫球蛋白(尤其是IgG、IgM)增高，類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，C3降低及血沉增快。
2.冷球蛋白測(cè)定 根據(jù)冷球蛋白在4℃沉淀，25～30℃聚合，37℃溶解的特性，以EDTA或草酸鈉抗凝，用37℃注射器取血，經(jīng)離心沉淀后分離血漿，加少量疊氨鈉防腐，將血漿分裝入2支Wintrobe分血管中，測(cè)定管置4℃冰箱中，對(duì)照管置37℃暖箱中，置72h，測(cè)定管出現(xiàn)沉淀而對(duì)照管無(wú)沉淀為陽(yáng)性。再將冷沉淀物中的冷球蛋白作定量測(cè)定。
1.光學(xué)顯微鏡 發(fā)生急性腎功能衰竭的本病患者，腎臟活檢光學(xué)顯微鏡下，通常發(fā)現(xiàn)一些腎小球內(nèi)有廣泛的毛細(xì)血管增生或腎小球毛細(xì)血管損害伴新月體形成大量的內(nèi)皮下沉積物以及大而圓的管腔內(nèi)血栓。這些血栓為大的內(nèi)皮下沉積物，或是冷球蛋白在管腔內(nèi)的沉積，有時(shí)候在單核細(xì)胞內(nèi)沉積。通過非特異性酯酶染色發(fā)現(xiàn)，這些損害在這些細(xì)胞內(nèi)是很常見的。1/3的腎臟活檢標(biāo)本可見明顯的血管炎。
2.免疫熒光顯微鏡 可發(fā)現(xiàn)在毛細(xì)血管壁、腎小球膜的顆粒狀沉積物和管腔內(nèi)的C3、IgG和。IgM團(tuán)塊狀沉積物，這些沉積物在免疫學(xué)上與循環(huán)中的冷球蛋白相似。只有少量的C1q沉積，間質(zhì)中可有IgM沉積。
3.電子顯微鏡 可以發(fā)現(xiàn)在毛細(xì)血管壁的大塊沉積物和晶狀結(jié)構(gòu)的電子密度沉積物。
冷球蛋白血癥腎損害的鑒別診斷
1.與腎小球疾病相鑒別 早在1975年McIntosh等在75例鏈球菌感染后腎小球腎炎及16例非鏈球菌感染后急性腎小球腎炎病人，在發(fā)病1個(gè)月內(nèi)的血清中查到冷球蛋白，腎小球沉積物主要為IgG-C3或IgG-IgM-C3，1例含有纖維蛋白原。膜增生性腎小球腎炎Ⅰ型中有20%～50%血清冷球蛋白陽(yáng)性，C3多數(shù)正常。此外有人發(fā)現(xiàn)在急進(jìn)性腎小球腎炎病人的血清中存在IgM-IgG或IgM-IgA。
2.原發(fā)性與繼發(fā)性冷球蛋白血癥進(jìn)行鑒別 原發(fā)性冷球蛋白血癥是指血中存在冷球蛋白，但無(wú)明顯的病因可尋，繼發(fā)性冷球蛋白血癥患者具有明確的病因。
除多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥及其他淋巴細(xì)胞增生性疾病之外，如過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、分流性腎炎、壞死性血管炎及類風(fēng)濕性多關(guān)節(jié)炎等部分病人血清中也可存在冷球蛋白。這些疾病均可引起腎損害，且在病損處證實(shí)有冷球蛋白。
冷球蛋白血癥腎損害的并發(fā)癥
常并發(fā)全身皮膚的血管炎綜合征及腎臟慢性尿毒癥，重者可并發(fā)急性腎功能衰竭。
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