原癌基因
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原癌基因(proto-oncogene)是細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞增殖相關(guān)的基因,是維持機(jī)體正常生命活動所必須的,在進(jìn)化上高等保守。當(dāng)原癌基因的結(jié)構(gòu)或調(diào)控區(qū)發(fā)生變異,基因產(chǎn)物增多或活性增強(qiáng)時(shí),使細(xì)胞過度增殖,從而形成腫瘤。
腫瘤細(xì)胞中存在著顯形作用的癌基因,在正常細(xì)胞中有與之同源的正?;?被稱為原癌基因
癌癥,也叫惡性腫瘤,相對的有良性腫瘤。腫瘤是指機(jī)體在各種致瘤因素作用下,局部組織的細(xì)胞異常增生而形成的局部腫塊。良性腫瘤容易清除干凈,一般不轉(zhuǎn)移、不復(fù)發(fā),對器官、組織只有擠壓和阻塞作用。但惡性腫瘤還可以破壞組織、器官的結(jié)構(gòu)和功能,引起壞死出血合并感染,患者最終可能由于器官功能衰竭而死亡。
〖英文釋義〗Normal cellular genes homologous to viral oncogenes. The products of proto-oncogenes are important regulators of biological processes and appear to be involved in the events that serve to maintain the ordered procession through the cell cycle. Proto-oncogenes have names of the form c-onc.
目錄 |
功能
表16-1 一些原癌基因的功能
原癌基因 功能 相關(guān)腫瘤
sis 生長因子 Erwing網(wǎng)瘤
erb-B 受體酪氨酸激酶,EGF受體 星形細(xì)胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、唾腺癌
fms 受體酪氨酸激酶,CSF-1 受體 髓性白血病
src 非受體酪氨酸激酶 魯斯氏肉瘤
Abl-1 非受體酪氨酸激酶 慢性髓性白血病
vav 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)連接蛋白 白血病
myc 轉(zhuǎn)錄因子 Burkitt 淋巴瘤、肺癌、早幼粒白血病
myb 轉(zhuǎn)錄因子 結(jié)腸癌
fos 轉(zhuǎn)錄因子 骨肉瘤
jun 轉(zhuǎn)錄因子
erb-A 轉(zhuǎn)錄因子 急性非淋巴細(xì)胞白血病
bcl-1 cyclinD1 B細(xì)胞淋巴瘤三、原癌基因產(chǎn)物的生理功能二、原癌基因的結(jié)構(gòu)改變與其表達(dá)激活222。原癌基因的生理特性原癌基因的發(fā)現(xiàn) 早在1911年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤無細(xì)胞濾液能引起雞產(chǎn)生新的肉瘤,幾十年后,他證實(shí)了病原體為羅氏病毒(Rous’s sarcoma virus, RSV),為此獲得1966年的諾貝爾獎。1970年Temin 和Batimore證實(shí)RSV是一種反轉(zhuǎn)錄病毒,獲1975年諾貝爾獎。
1970s H. Varmus和J. M. Bishop研究小組發(fā)現(xiàn)RSV中的致瘤基因是src基因,但是用src的cDNA(complementary DNA)和其他基因組DNA雜交,發(fā)現(xiàn)src的同源物普遍存在于動物細(xì)胞(如雞、鴨、果蠅)。原來src編碼一種胞質(zhì)酪氨酸激酶,參與細(xì)胞增殖相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),是細(xì)胞的正常組分。由于RSV、ASV等反轉(zhuǎn)錄病毒的基因組是整合在宿主基因組上復(fù)制的,會將宿主的某些基因復(fù)制到了自身的基因組中,因此被這樣的病毒感染的細(xì)胞,src基因拷貝就增多了,引起細(xì)胞過度增殖。為了區(qū)別起見將存在于正常細(xì)胞中的癌基因序列稱為c-onc,而把存在于病毒中的稱為v-onc。從結(jié)構(gòu)上看c-onc是間斷的,存在內(nèi)含子,這是真核基因的特點(diǎn)。而v-onc是連續(xù)的,基因跨度較小。
新發(fā)現(xiàn)的原癌基因許多原來都是正常細(xì)胞生長所必需的生長因子及其受體。由于發(fā)生基因突變、擴(kuò)增、重排,細(xì)胞生長的正常限度便被沖破,導(dǎo)致腫瘤的形成。機(jī)體還是具備另一套控制基因,防止正常細(xì)胞過度生長。這些基因的突變、丟失,也會破壞細(xì)胞生長的平衡調(diào)節(jié),使細(xì)胞生長失控?! ?/p>
原癌基因的生理特性
原癌基因是細(xì)胞的正?;?,其表達(dá)產(chǎn)物對細(xì)胞的生理功能極其重要,只有當(dāng)原癌基因發(fā)生結(jié)構(gòu)改變或過度表達(dá)時(shí),才有可能導(dǎo)致細(xì)胞癌變?! ?/p>
一、原癌基因表達(dá)的特點(diǎn):
l、正常細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)水平一般較低,而且是受生長調(diào)節(jié)的,其表達(dá)主要有三個(gè)特點(diǎn):①具有分化階段特異性;②細(xì)胞類型特異性; ③細(xì)胞周期特異性。
2、腫瘤細(xì)胞中原癌基因的表達(dá)有2個(gè)比較普遍和突出的特點(diǎn):
①一些原癌基因具有高水平的表達(dá)成過度表達(dá)?
②原癌基因的表達(dá)程度和次序發(fā)生紊亂,不再具有細(xì)胞周期特異性。
3、細(xì)胞分化與原癌基因表達(dá) .
在分化過程中,與分化有關(guān)的原癌基因表達(dá)增加,而與細(xì)胞增殖有關(guān)的原癌基因表達(dá)受抑制?! ?/p>
二、原癌基因的結(jié)構(gòu)改變形式與其表達(dá)激活
(一)點(diǎn)突變
C--ras:12、13、61位密碼子點(diǎn)突變,存在于多種腫瘤.
C-ras編碼蛋白(21kD,P21):RAS,是一種GTP結(jié)合蛋白,具GTP酶活性,是重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子.
染色體易位(translocation):是染色體的一部分因斷裂脫離,并與其它染色體聯(lián)結(jié)的重排過程。
因染色體易位造成的原癌基因激活:
1、 因易位使原癌基因與另一基因形成融合基因,產(chǎn)生一個(gè)具有致癌活性的融合蛋白,
如t(9:22)使c-abl與bcr融合,產(chǎn)生一個(gè)致癌的P210蛋白
2、因易位面使原癌基因表達(dá)失控,如t(8:14)易位使c-myc表達(dá)失控.
(三)基因擴(kuò)增
基因擴(kuò)增(gene amplification)即基因拷貝數(shù)增加.
如HL-60和其它白血病細(xì)胞,C-myc擴(kuò)增8-22倍.其它:c-erb B,c-net.
(四)LTR插入
LTR是逆轉(zhuǎn)錄病毒基因組兩端的長末端重復(fù)(long terminal repeat),其中含有強(qiáng)啟動子序列?! ?/p>
三、原癌基因產(chǎn)物的生理功能
大多數(shù)原癌基因編碼的蛋白質(zhì)都是復(fù)雜的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)中的成份,在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中有著重要的作用.
原癌基因產(chǎn)物可作為:
1、生長因子,如sis(PDGF-β),fgf家族(int-2,csf-1等)。
2、生長因子受體(質(zhì)膜):具酪氨酸蛋白激酶活性,如neu,ht,met,erbB,trk,fms,ros-1等。
3、非受體酪氨酸蛋白激酶(質(zhì)膜/胞質(zhì)),如src家族:src,syn,fyn,abl,lck,ros,yes,fes,ret等。
4、絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(胞質(zhì)):如raf,raf-1,mos,pim-1。
5、G蛋白(質(zhì)膜內(nèi)側(cè)),具GTP結(jié)合作用和GTP酶活性,如ras家族中的 H-ras,K-ras,N-ras,以及mel和ral等。
6.核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白(轉(zhuǎn)錄因子) 如myc家族,fos家族,Jun家族,ets家族,rel,erb A(類固醇激素受體)
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