異促效應(yīng)
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別構(gòu)效應(yīng)又稱為變構(gòu)效應(yīng)，是寡聚蛋白與配基結(jié)合改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象，導(dǎo)致蛋白質(zhì)生物活性改變的現(xiàn)象.
別構(gòu)效應(yīng)（allosteric effect）某種不直接涉及蛋白質(zhì)活性的物質(zhì)，結(jié)合于蛋白質(zhì)活性部位以外的其他部位（別構(gòu)部位），引起蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象變化，而導(dǎo)致蛋白質(zhì)活性改變的現(xiàn)象。別構(gòu)部位的概念是1963年由法國科學(xué)家J．莫諾等提出來的。影響蛋白質(zhì)活性的物質(zhì)稱為別構(gòu)配體或別構(gòu)效應(yīng)物。該物質(zhì)作用于蛋白質(zhì)的某些部位而發(fā)生的相互影響稱為協(xié)同性。抑制蛋白質(zhì)活力的現(xiàn)象稱為負協(xié)同性，該物質(zhì)稱為負效應(yīng)物。增加活力的現(xiàn)象稱為正協(xié)同性，該物質(zhì)稱為正效應(yīng)物。受別構(gòu)效應(yīng)調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)稱為別構(gòu)蛋白質(zhì)，如果是酶，則稱為別構(gòu)酶。
目錄 |
起源
在50年代后期，先后發(fā)現(xiàn)某些氨基酸對催化其合成途徑第一步反應(yīng)的酶有抑制作用，這種現(xiàn)象稱為反饋抑制。起抑制作用的物質(zhì)與該酶的底物在結(jié)構(gòu)上完全不同，這種結(jié)構(gòu)不同于底物的抑制物是結(jié)合于酶的活性部位以外的其他部位，即別構(gòu)部位而影響酶的活力的。圖1以別構(gòu)酶為例說明正負效應(yīng)物是如何影響酶活力的?！ ?/p>
別構(gòu)效應(yīng)的分類
別構(gòu)效應(yīng)可分為同促效應(yīng)和異促效應(yīng)兩類。相同配體（相同的結(jié)合部位）引起的反應(yīng)稱為同促效應(yīng)，例如寡聚體酶或蛋白質(zhì)（如血紅蛋白）各亞基之間的協(xié)同作用即是同促效應(yīng)。同促效應(yīng)是同一種物質(zhì)作用于不同亞基的相同部位而發(fā)生影響，因此是別構(gòu)效應(yīng)。不同配體（不同的結(jié)合部位）引起的反應(yīng)稱為異促效應(yīng)，例如別構(gòu)酶的別構(gòu)結(jié)合部位和底物結(jié)合部位之間的反應(yīng)即是異促效應(yīng)?！ ?/p>
別構(gòu)效應(yīng)的通性
1965年 J．莫諾等提出，具有別構(gòu)效應(yīng)的體系應(yīng)具有以下的通性：①大部份別構(gòu)蛋白質(zhì)是含有幾個亞單位的寡聚體或多聚體。②別構(gòu)效應(yīng)常和蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)變化有關(guān)（即亞基間鍵的變化）。③異促效應(yīng)可以是正的或負的，而同促效應(yīng)總是正的協(xié)同作用。④已經(jīng)知道的僅具有異促效應(yīng)的體系很少，但多數(shù)含有兩個或多個配體的體系中，至少有一個配體具有協(xié)同性質(zhì)的同促效應(yīng)。⑤任何能改變異促效應(yīng)的條件，處理或突變也同時能改變同促效應(yīng)?！ ?/p>
舉例
研究得較為清楚的別構(gòu)酶是大腸桿菌的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶，簡稱ATC酶，催化下列反應(yīng)：
這個反應(yīng)是合成胞嘧啶核苷三磷酸（CTP）的第一步，它受終產(chǎn)物CTP反饋抑制，而被腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）激活。酶反應(yīng)速度與底物濃度的關(guān)系。圖中曲線為S型，說明廢物有正協(xié)同性。加入負效應(yīng)物CTP，活力降低，S型更明顯。加入正效應(yīng)物，活力升高，S型趨勢變小，接近雙曲線。大多數(shù)別構(gòu)酶均有這種S型曲線。
ATC酶經(jīng)過溫和的化學(xué)處理，如用對羥基汞苯甲酸（PCMB）處理可解聚為兩個催化亞基（為三聚體）和 3個調(diào)節(jié)亞基（為二聚體）。催化亞基仍有催化活力，但不再受效應(yīng)物影響，調(diào)節(jié)亞基無催化活力，但仍能結(jié)合效應(yīng)物。更劇烈的處理，如用十二烷基硫酸鈉（SDS）處理，則催化亞基和調(diào)節(jié)亞基都各解聚成6個單體。
ATC酶受CTP抑制的生物學(xué)意義是避免合成過多的CTP，而受ATP激活是為了保持嘌呤和嘧啶核苷酸合成的速度相稱，以滿足合成核酸的需要。別構(gòu)酶在代謝調(diào)節(jié)中起著重要的作用。在合成代謝中催化第一步反應(yīng)的酶或分支點的第一個酶往往是別構(gòu)酶，以避免形成一系列過多的中間體和終產(chǎn)物。在分解代謝途徑中，則有一個或幾個關(guān)鍵酶為別構(gòu)酶。如糖酵解途徑中的磷酸果糖激酶是一個重要的調(diào)節(jié)酶，它受ATP抑制，而AMP可逆轉(zhuǎn) ATP的抑制作用。故當(dāng) ATP／AMP比值降低時，也就是細胞內(nèi)能荷降低時，糖酵解被促進，從而提供較多的能量。
J．莫諾指出別構(gòu)效應(yīng)是通過蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化而實現(xiàn)的。在當(dāng)時對于酶的構(gòu)象還缺乏詳盡了解，而血紅蛋白的精細的空間結(jié)構(gòu)已由M．F．佩魯茨闡明。血紅蛋白是一個別構(gòu)蛋白質(zhì)，經(jīng)過深入研究，現(xiàn)在已能用它的構(gòu)象變化來闡明別構(gòu)效應(yīng)的機制。它的別構(gòu)效應(yīng)表現(xiàn)在：①氧結(jié)合的正協(xié)同性，氧飽和曲線與氧分壓的關(guān)系呈S型曲線，表明在第1個亞基與O2結(jié)合后其他亞基與O2的相繼結(jié)合越來越容易，第4個亞基的氧結(jié)合常數(shù)可比第1個的大數(shù)百倍。這是因為第1個亞基結(jié)合O2后引起血紅蛋白分子的構(gòu)象變化，促使其他亞基與O2結(jié)合。O2的釋放過程也是如此，第1個O2釋放使留下的O2更易釋放。②H+濃度升高（pH降低）使血紅蛋白與 O2的親和力變?。ú栃?yīng)），促進O2的釋放。③在恒定pH下CO2能降低血紅蛋白與O2的親和力。④人紅細胞中含有的2、3二磷酸甘油酸（DPG），也能降低O2的親和力。⑤血紅蛋白與O2的結(jié)合也能抑制其與H+，CO2和DPG的結(jié)合。
根據(jù)J．莫諾等提出的別構(gòu)理論，別構(gòu)酶處于兩種構(gòu)象狀態(tài)，即緊張態(tài)（T態(tài)）和松弛態(tài)（R態(tài)），T態(tài)與底物的親和力低，R態(tài)與底物的親和力高。X射線衍射分析證明了脫氧血紅蛋白Hb和氧合血紅蛋白HbO2在構(gòu)象上的差異。Hb4個亞基（α2β2）之間至少有8對鹽橋相聯(lián)系，緊張態(tài)（T態(tài)）時O2的結(jié)合受到障礙，而在氧結(jié)合時這些鹽橋被逐步破壞，生成的HbO2結(jié)構(gòu)松散，屬于R態(tài)，易與O2結(jié)合。這就是氧合時協(xié)同效應(yīng)的基??
血紅蛋白氧合時構(gòu)象變化的要點如下：血紅素中的鐵與O2結(jié)合時隨即進入卟啉環(huán)平面內(nèi)，將鄰近的原來傾斜的組氨酸F8拉直，并帶動附近肽鏈的運動，結(jié)果導(dǎo)致αβ亞基相對于另一對αβ亞基轉(zhuǎn)動15°角（。如果將 4個亞基標記為α1。α2，β1和β2，則α2β2之間和G沙之間兩個接觸面較牢固，沒有改變，變動最大的是α1β2（或α2β1）之間的接觸面，α1β2（α2β1）界面的變動是T態(tài)向R態(tài)轉(zhuǎn)變的開關(guān)（反之亦然）。在T態(tài)向R態(tài)轉(zhuǎn)變時，鹽橋破壞，當(dāng)O2釋放時，又通過該界面的滑動，鹽橋重新恢復(fù)，R態(tài)又能轉(zhuǎn)變成T態(tài)。α1β2（α2β1）界面的氨基酸序列是相當(dāng)保守的，如在這一序列范圍內(nèi)發(fā)生突變則對別構(gòu)效應(yīng)有較大影響。
利用別構(gòu)理論6T以解釋血紅蛋白的一系列特殊的性質(zhì)，例如波爾效成的分子機制是當(dāng)H+濃度增高時，主要使卜亞基 C-末端的卜146 HiS側(cè)鏈咪?；ㄕ疾栃?yīng)的40%），α亞基N-末端氨基（占25%），和α122His（占10%）以及其他組氨酸或賴氨酸的質(zhì)子化，這樣加強了鹽橋，穩(wěn)定了T態(tài)，O2不易結(jié)合。由于在Hb中β-146His受鄰近的β-94ASP負電荷的影響更易質(zhì)子化，而在HbO2中該His遠離β-94ASP，質(zhì)子化傾向降低。所以 H+與Hb的親和力要比與HbO2的親和力更強。
CO2效應(yīng) CO2與 N-末端的纈氨酸的氨基發(fā)生氯甲酰化，形成負電荷，可以穩(wěn)定T態(tài)。
DPG效應(yīng)是由于它有5個負電荷（主要是4個），在Hb中位于兩個β-亞基之間的空隙中，由β-亞基提供8個正電荷（N-末端，His2，LyS82和His143各兩個）。有利于穩(wěn)定T態(tài)。氧合之后，兩個β-亞基距離減少（鐵原子距離由39.9埃減到33.4埃）。而將DPG排擠出去?！ ?/p>
別構(gòu)效應(yīng)的作用
別構(gòu)效應(yīng)在生命活動調(diào)節(jié)中起很重要作用。如阻遏蛋白受小分子物質(zhì)的影響發(fā)生構(gòu)象變化，改變了它與DNA結(jié)合的牢固程度，從而對遺傳信息的表達進行調(diào)控。另如激素受體，神經(jīng)遞質(zhì)受體等都是通過生物分子的影響發(fā)生構(gòu)象變化而傳遞信息的。可以說別構(gòu)效應(yīng)是生物分子“通訊”的基。
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