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醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)/癌基因

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醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)基礎(chǔ)

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腫瘤發(fā)生相關(guān)的基因可分為兩大類:一類稱為癌基因(oncogenes),它們能促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖;另一類稱腫瘤抑制基因(tumor-suppresor gene)或抑癌基因,它們能調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化而抑制腫瘤的發(fā)生。這兩類基因的作用正好相反。它們的異常,或增強(qiáng)細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖,或去除正常的生長(zhǎng)抑制,結(jié)果都會(huì)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。

癌基因:在致瘤病毒、人體和動(dòng)物腫瘤都發(fā)現(xiàn)了能導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核酸片段,稱之為癌基因。來自病毒的稱為病毒癌基因(v-onc),來自細(xì)胞的稱為細(xì)胞癌基因(c-onc)或原癌基因(proto-oncogene),它們具有轉(zhuǎn)化的潛能,可被激活成為癌基因。后來發(fā)現(xiàn)從酵母菌到人類的正常細(xì)胞幾乎都有與之類似的片段。這種進(jìn)化上的高度保守性表明它們具有重要的生物學(xué)意義。

最早發(fā)現(xiàn)的病毒癌基因是雞Rous肉瘤病毒的v-src基因,以后又發(fā)現(xiàn)了與之同源的、見于正常雞細(xì)胞的細(xì)胞癌基因(c-src)。許多癌基因都以最先見于的病毒來命名,如見于猴肉瘤病毒(Simian sarcoma)的稱為sis基因,見于鳥類髓細(xì)胞增多癥病毒(Myelocytomatosis)的稱為myc基因等。最早發(fā)現(xiàn)的人類癌基因是H-ras基因,它是通過用人膀胱癌細(xì)胞系提取的DNA片段轉(zhuǎn)染小鼠細(xì)胞,引起后者惡性轉(zhuǎn)化而證實(shí)。以后在其他許多腫瘤和白血病也證明了人癌基因的存在。

1.癌基因的功能和分類 已知的原癌基因已近100種,其中許多已定位不同的染色體區(qū)帶。這些基因與細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖等基本功能有關(guān)。它們或編碼生長(zhǎng)因子、生長(zhǎng)因子受體蛋白激酶而在生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞和細(xì)胞分裂中發(fā)揮作用;或者編碼DNA結(jié)合蛋白而參與基因的表達(dá)或復(fù)制的調(diào)控(表9-2)。因此,可以按原癌基因的產(chǎn)物將其分為若干類型。如以src為代表的酪氨酸激酶類,以ras 為代表的G蛋白類,以myc為代表的核蛋白類,以sis為代表的生長(zhǎng)因子類,以reb為代表的生長(zhǎng)因子受體類等。原癌基因在個(gè)體發(fā)育或細(xì)胞分裂的一定階段十分重要,但在成體或平時(shí)卻不表達(dá)或表達(dá)受到嚴(yán)格的控制,當(dāng)其發(fā)生突變或被異常激活時(shí),產(chǎn)生的癌蛋白在性質(zhì)或數(shù)量上異于正常,就可能導(dǎo)致細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。

表9-2 一些重要的癌基因

癌基因 來源 染色體定位 生化性質(zhì)
信號(hào)傳導(dǎo)蛋白
abl Abelson鼠白血病病毒 9q34 蛋白激酶
src 雞Rous肉瘤病毒 20q12-13 蛋白激酶
trk 人大腸癌 1q32 蛋白激酶
H-ras Harvery大鼠肉瘤病毒 11p15.5 GTPase
N-ras 各種人類腫瘤(如神經(jīng)母細(xì)胞瘤 1p13 GTPase
分泌生長(zhǎng)因子
sis 猴肉瘤病毒 22q12.3-13.1 血小板生長(zhǎng)因子(PLGF)β鏈
生長(zhǎng)因子細(xì)胞
表面受體
erb-A 17q21-22 固醇受體
核蛋白結(jié)合蛋白
myc 雞肉 8q24 結(jié)合DNA
N-myc 神經(jīng)母細(xì)胞瘤 2p24 未知

2.癌基因的激活 癌基因可以通過多種方式被激活而過度表達(dá)。

(1)突變激活:體細(xì)胞內(nèi)的原癌基因可以因點(diǎn)突變而成為癌基因,產(chǎn)生異常的基因產(chǎn)物;也可由于點(diǎn)突變使基因擺脫正常的調(diào)控而過度表達(dá)。因此,突變激活又稱為激活的質(zhì)變模式(qualitative model)。例如在膀胱癌細(xì)胞株由于癌基因ras的12位密碼子GGC變?yōu)镚TC,使甘氨酸變?yōu)?a href="/w/%E7%BC%AC%E6%B0%A8%E9%85%B8" title="纈氨酸">纈氨酸,結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞具有轉(zhuǎn)化細(xì)胞的特征?,F(xiàn)今已在膀胱癌、結(jié)腸癌等許多腫瘤發(fā)現(xiàn)了ras基因,后者編碼一種膜蛋白,稱為p21蛋白。

(2)易位激活:易位導(dǎo)致癌基因的重排或融合,產(chǎn)生異常的蛋白而使細(xì)胞轉(zhuǎn)化。例如慢性粒細(xì)胞白血病9;22易位,形成了一種結(jié)構(gòu)與功能異常的融合基因bcr-abl。它編碼的蛋白能促成細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。

原癌基因通過易位插到強(qiáng)力的啟動(dòng)子附近也可導(dǎo)致激活。Burkitt淋巴瘤的t(8;14)即c-myc癌基因由8號(hào)染色體易位到14號(hào)染色體的免疫球蛋白重鏈基因附近,易位使c-myc置于免疫球蛋白H鏈基因的啟動(dòng)子控制下。免疫球蛋白基因是一個(gè)活躍的基因,為了抵抗進(jìn)入體內(nèi)的各種抗原,它不斷編碼各種抗體蛋白,其啟動(dòng)子特別活躍,因而易位的c-myc基因轉(zhuǎn)錄活性明顯增高。增多的myc蛋白質(zhì)使一些控制生長(zhǎng)的基因活化,最終導(dǎo)致細(xì)胞惡變。

(3)癌基因擴(kuò)增:原癌基因還可因某種原因自身擴(kuò)增而過度表達(dá)。在腫瘤細(xì)胞尤其是胚胎神經(jīng)組織腫瘤細(xì)胞中有時(shí)見到的雙微體(double minutes)和染色體上的均染區(qū) (homogenouslystaining region)就是原癌基因DNA片段擴(kuò)增的表現(xiàn)。例如,在腫瘤細(xì)胞中c-myc癌基因可擴(kuò)增數(shù)百到數(shù)千倍。

參看

32 體細(xì)胞突變 | 腫瘤抑制基因 32
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