醫(yī)學(xué)免疫學(xué)/T細胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育
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在一個體內(nèi)能特異識別各種抗原的T細胞總數(shù)稱之為T細胞庫（T cell repertoire），成熟的T細胞庫具有二種基本特性。其一為T細胞識別抗原是MHC限制性的，即每一個體的T細胞只能識別與其自身MHC分子結(jié)合的異種抗原分子。另一特性為T細胞庫對自己抗原是耐受性的，即每一個體的T細胞不能單獨識別自己MHC分子或是與之結(jié)合的自己抗原分子，即所謂自身耐受現(xiàn)象。
如果不能維持自身耐受，將導(dǎo)致發(fā)生抗自己組織抗原的免疫應(yīng)答和自身免疫性疾病。所以了解成熟T細胞庫是如何發(fā)育形成的，不僅對了解T細胞特異性的產(chǎn)生是重要的，而且有助于揭示自身免疫病的致病機制。
胸腺是T細胞發(fā)育成熟的主要部位，故稱之為中樞免疫器官。胸腺微環(huán)境為T細胞發(fā)育分化創(chuàng)造了條件。對T細胞發(fā)育細胞發(fā)育分化的研究主要是在小鼠體內(nèi)進行的，并由此推論至人類。
（一）胸腺微環(huán)境
胸腺微環(huán)境主要由胸腺基質(zhì)細胞（thymic stroma cell,TSC）細胞外基質(zhì)（extracellular matrix,ECM），和細胞因子等組成。當(dāng)T祖細胞（pro-T）自胚肝或骨髓進入胸腺后，在胸腺微環(huán)境作用下，可誘導(dǎo)其發(fā)育分化。在其分化成熟過程中，可先后發(fā)生各種分化抗原的表達，各種細胞受體的表達，并通過正和負(fù)選擇過程，最終形成T細胞庫。最后成熟T細胞被遷移出胸腺，并定居于周圍淋巴器官，參于淋巴細胞再循環(huán)，可分布于全身組織等一系列復(fù)雜過程。
1．胸腺基質(zhì)細胞胸腺基質(zhì)細胞可包括起源于胸腺胚基內(nèi)胚層的上皮細胞和來源于骨髓的巨噬細胞、樹突狀細胞（dendritic cell,DC）、纖維母細胞、網(wǎng)織細胞和肥大細胞等。在基質(zhì)細胞中以上皮細胞數(shù)量最多、分布最廣，可分為皮質(zhì)上皮細胞和髓質(zhì)上皮細胞。它們在T細胞分化不同階段都起重要作用，上皮細胞主要與正選擇過程相關(guān)，而巨噬細胞等則與負(fù)選擇過程相關(guān)。
2．細胞外基質(zhì) T細胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育是由皮質(zhì)向髓質(zhì)移行的過程中完成的。在此過程發(fā)育中的T細胞即胸腺細胞需與胸腺基質(zhì)細胞直接相互接觸，或是通過細胞外基質(zhì)介導(dǎo)二種細胞間接觸，因此ECM在T細胞的分化發(fā)育中也起重要作用?，F(xiàn)已確定的細胞外基質(zhì)有膠原蛋白（collegen）,網(wǎng)狀纖維、葡糖胺以及一些糖蛋白如纖維粘連素（fibronectin,FN）,層粘連蛋白(laminin,LN)等。
3．細胞因子胸腺細胞和胸腺基質(zhì)細胞都能分泌細胞因子，并都有一些細胞因子受體，可相互調(diào)節(jié)胸腺細胞與胸腺基質(zhì)細胞的分化發(fā)育和維持胸腺微環(huán)境的穩(wěn)定（表8-6）。
表8-6 胸腺細胞和上皮細胞產(chǎn)生的細胞因子及受體
| 細胞因子 | 細胞因子受體 | |||
| 胸腺細胞 | 上皮細胞 | 胸腺細胞 | 上皮細胞 | |
| IL-1 | + | + | + | + |
| IL-2 | + | － | + | + |
| IL-3 | + | + | － | － |
| IL-4 | + | － | + | + |
| IL-6 | + | + | + | + |
| IL-7 | + | + | + | + |
| IL-8 | － | + | － | － |
| IFNγ | + | － | + | + |
| IFNα | + | + | + | + |
| TGFα | － | － | － | + |
| GM-CSF | － | + | － | － |
| M-CSF | － | + | － | － |
| G-CSF | － | + | － | － |
（二）T細胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育過程
通過對小鼠T細胞發(fā)育的研究表明，當(dāng)來自胚肝或骨髓的T祖細胞（pro-t）進入胸腺后，可經(jīng)歷不同的發(fā)育階段，其TCRαβ、CD3以及協(xié)同受體CD4和CD8等分子的表達水平不同，是受高度調(diào)節(jié)的發(fā)育過程。
實驗證明，小鼠T細胞在胸腺內(nèi)的分化發(fā)育可分為三個階段：即早期T發(fā)育為雙陰性細胞階段，其主要表型為CD4-和CD8-，故稱為雙陰性細胞（DN）。第二階段為不成熟胸腺細胞，即由DN細胞經(jīng)單陽性細胞（CD4-、CD8+、）進而分化為雙陽性（CD4+、CD8+、）細胞（doublepositive,DP）。第三階段為由DP細胞經(jīng)正、負(fù)選擇過程，分化發(fā)育為具有免疫功能的成熟T細胞，只表達CD4+或CD8+，故稱為單陽性細胞(single positive,SP),然后遷出胸腺，移居于周圍淋巴器官。
上述四群細胞都是不均一的群體，而且由一個分化階段發(fā)育為另一階段還有許多移行型細胞，因此對T細胞發(fā)育的了解尚有許多問題需待進一步深入研究。
1．早期T細胞發(fā)育階段由胚或骨髓干細胞衍生的T細胞進入胸腺后經(jīng)前T細胞（pre-T）發(fā)育為雙陰性細胞，這一過程可視為早期T細胞發(fā)育階段。
Pro-T細胞（表型為CD410、CD3-、CD8+、CD25-、C-kit+、Lin-、TCRαβ-）通過其表面粘附分子與胸腺毛細胞血管內(nèi)皮細胞上的配體分子結(jié)合，并在上皮細胞分泌的多種趨化因子作用下，穿過血胸屏障進入胸腺。在皮質(zhì)區(qū)進行增殖和分化，經(jīng)Pre-T（表型為CD3-、CD4-、CD8-、CD25-、C-kit10,其TCRβ及γ基因發(fā)生重排及轉(zhuǎn)錄）進一步發(fā)育為DN細胞（其表型為CD3+、CD4-、CD8-、CD25-、TCRαβ-），但其TCRβ-βCD3可表達于細胞表面，與基質(zhì)細胞配基結(jié)合后，經(jīng)p56lek傳導(dǎo)信號，誘導(dǎo)CD4/CD8分子表達及TCRβ基因發(fā)生等位排斥。由此使T細胞發(fā)育進入DP階段，并發(fā)生胸腺內(nèi)的選擇過程，最終發(fā)育為單陽性（SP）的成熟T細胞庫。
2．胸腺選擇過程 主要發(fā)生于DP階段，此時TCRαβ基因重排、轉(zhuǎn)錄及表達，形成TCRαβ-CD3復(fù)合分子，并具有識別配基（自已MHC分子+自己抗原分子）的功能。DP細胞與不同胸腺基質(zhì)細胞（TSC）相互作用，可導(dǎo)致不同的結(jié)果。
胸腺細胞經(jīng)選擇作用后，能存活或被排除，基于它們TCRαβ的特異性，決定于TCR與MHC分子的結(jié)合和在胸腺內(nèi)表達的抗原分子。陽性選擇過程可使能自己MHC分子限制性的T細胞克隆增殖，產(chǎn)生功能性成熟T細胞；而陰性選擇過程，可使對自己抗原反應(yīng)性T細胞克隆被排除或不應(yīng)答，形成自身免疫耐受（表8-7，圖8-3）。這是二個順序過程，提示陽性選擇可能發(fā)生在陰性選擇之前。
圖8-3胸腺內(nèi)TCR特異選擇
1）陽性選擇（positiveselection,PS）：主要發(fā)生在DP細胞與皮質(zhì)型上皮細胞之間的相互作用。凡TCR與自已MHc 分子有親和性的胸腺細胞可與之結(jié)合并導(dǎo)致克隆增殖，而無親和性的胸腺細胞將導(dǎo)致死亡。在此過程中大部分DP細胞死亡，只有小部分DP細胞存活并增殖。此過程可排除所有非已MHC限制性T細胞克隆，保存自己MHC限制性T細胞克隆和潛在的有害的自身反應(yīng)性T細胞克隆。此過程可使DP細胞分化為SP細胞。
2）陰性選擇（negativeselection,NS）：主要發(fā)生于DP細胞與胸腺內(nèi)巨噬細胞（MФ），樹突狀細胞（DC）或髓質(zhì)上皮細胞間的相互作用。胸腺細胞TCR與存在于上述細胞上自己抗原與自己MHC復(fù)合物有高親和性者結(jié)合，可導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細胞克隆死亡并被排除，稱之為克隆排除（clonal deletion）或克隆存在但受抑制不能活化，稱之為克隆不應(yīng)答（clonal anergy）?，F(xiàn)已證明克隆排除與細胞程序性死亡（PCDD）相關(guān)，克隆不應(yīng)答與缺乏活化信號相關(guān)，稱這種耐受為中樞耐受。但不在胸腺表達的自己抗原，其自身的反應(yīng)性T細胞仍能發(fā)育成熟，并漏出周圍淋巴組織，可能由Ts細胞抑制其活性，導(dǎo)致周圍自身耐受，所以自身耐受的形成是由多種機制完成的。經(jīng)胸腺陰性選擇作用后，排除了自身反應(yīng)性T細胞克隆，只有識別非已抗原與自已MHC分子結(jié)合的T細胞克隆存活，并由DP細胞分化為具有功能的單陽生（SP）細胞（CD4+或CD8+T細胞）。所以成熟T細胞庫表現(xiàn)為自己MHC限制性和自己耐受二種特征。
表8-7 胸腺內(nèi)陽性/陰性選擇
| 胸腺外組織（胚肝，骨髓） | T祖細胞（progenitor-T,Pro-T） |
| 胸腺皮質(zhì) | ↓ CD4-CD8-（DN） ↓ CD4+CD8+（DP） ↓ 陽性選擇 獲得自己MHC限制性 CD4+ CD8+（SP） （自身反應(yīng)與非自身反應(yīng)性克?。?/td> |
| 胸腺髓質(zhì) | 陰性選擇↓排除自反性克隆或不應(yīng)答（自己耐受） CD4+ CD8+ （MHCⅡ限制TH） （MHCⅠ限制性TC） |
| 周圍淋巴組織 | CD4+ CD8+ （TCRαβ）?。═CRαβ） |
 T細胞亞群的分類及功能 | B細胞  |
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