細(xì)胞衰老

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[[細(xì)胞衰老]](cellular aging，cell senescence)

[[衰老]]是機(jī)體在[[退化]]時(shí)期[[生理]]功能下降和紊亂的綜合表現(xiàn), 是不可逆的生命過(guò)程。人體是由[[細(xì)胞組織]]起來(lái)的,組成[[細(xì)胞]]的化學(xué)物質(zhì)在運(yùn)動(dòng)中不斷受到內(nèi)外環(huán)境的影響而發(fā)生損傷，造成功能退行性下降而老化。細(xì)胞的衰老與死亡是新陳代謝的自然現(xiàn)象。

細(xì)胞衰老是客觀存在的。同新陳代謝一樣, 細(xì)胞衰老是細(xì)胞[[生命活動(dòng)]]的客觀規(guī)律。對(duì)多細(xì)胞生物而言, 細(xì)胞的衰老和死亡與機(jī)體的衰老和死亡是兩個(gè)不同的概念, 機(jī)體的衰老并不等于所有細(xì)胞的衰老, 但是細(xì)胞的衰老又是同機(jī)體的衰老緊密相關(guān)的。

研究表明，現(xiàn)代人類面臨著三種衰老：第一種是生理性衰老，是指隨著年齡增長(zhǎng)所出現(xiàn)的生理性退化，這是一切生物的普遍規(guī)律。第二種是[[病理]]性衰老，即由于內(nèi)在的或外在的原因使人體發(fā)生病理性變化，使衰老現(xiàn)象提前發(fā)生，這種衰老又稱為早衰。第三種是心理性衰老，心理活動(dòng)是生理活動(dòng)更高級(jí)的物質(zhì)運(yùn)動(dòng)形式，人類由于各種原因，常常產(chǎn)生“未老先衰”的心理狀態(tài)而影響機(jī)體的整體功能。

細(xì)胞在正常環(huán)境條件下發(fā)生的功能減退，逐漸趨向死亡的現(xiàn)象。衰老是生物界的普遍規(guī)律，細(xì)胞作為生物有機(jī)體的基本單位，也在不斷地新生和衰老死亡。衰老是一個(gè)過(guò)程，這一過(guò)程的長(zhǎng)短即細(xì)胞的壽命，它隨組織種類而不同，同時(shí)也受環(huán)境條件的影響。高等動(dòng)作[[體細(xì)胞]]都有最大分裂次數(shù)，細(xì)胞分裂一旦達(dá)到這一次數(shù)就要死亡。各種動(dòng)物的細(xì)胞最大分裂數(shù)各不相同，人細(xì)胞為50～60次。一般說(shuō)來(lái)，細(xì)胞最大分裂數(shù)與動(dòng)物的平均壽命成正比。細(xì)胞衰老時(shí)會(huì)出現(xiàn)水分減少、老年色素——脂褐色素累積、[[酶活性]]降低、[[代謝]]速率變慢等一系列變化。關(guān)于細(xì)胞衰老，目前已有不少假說(shuō)，主要包括[[遺傳因素]]說(shuō)、細(xì)胞損傷學(xué)說(shuō)、生物大分子衰老學(xué)說(shuō)等，但都不能圓滿地解決問(wèn)題。

通過(guò)細(xì)胞衰老的研究可了解衰老的某些規(guī)律，對(duì)認(rèn)識(shí)衰老和最終找到推遲衰老的方法都有重要意義。細(xì)胞衰老問(wèn)題不僅是一個(gè)重大的[[生物學(xué)]]問(wèn)題，而且是一個(gè)重大的社會(huì)問(wèn)題。隨首科學(xué)發(fā)展而不斷闡明衰老過(guò)程，人類的平均壽命也將不斷延長(zhǎng)。但也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的社會(huì)老齡化問(wèn)題以及[[心血管]]病、[[腦血管病]]、[[癌癥]]、[[關(guān)節(jié)炎]]等老年性[[疾病]][[發(fā)病率]]上升的問(wèn)題。因此衰老問(wèn)題的研究是今后生命科學(xué)研究中的一個(gè)重要課題。

生物體內(nèi)的絕大多數(shù)細(xì)胞，都要經(jīng)過(guò)未分化、[[分化]]、衰老、死亡等幾個(gè)階段．可見(jiàn)細(xì)胞的衰老和死亡也是一種正常的生命現(xiàn)象．我們知道，生物體內(nèi)每時(shí)每刻都有細(xì)胞在衰老，死亡，同時(shí)又有新增殖的細(xì)胞來(lái)代替它們．例如，人體內(nèi)的[[紅細(xì)胞]]，每分鐘要死亡數(shù)百萬(wàn)至數(shù)千萬(wàn)之多，同時(shí)，又能產(chǎn)生大量的新的紅細(xì)胞遞補(bǔ)上去．　　
==細(xì)胞衰老的特征==
研究表明，衰老細(xì)胞的核、[[細(xì)胞質(zhì)]]和[[細(xì)胞膜]]等均有明顯的變化：

①細(xì)胞內(nèi)水分減少，體積變小，新陳代謝速度減慢；

②細(xì)胞內(nèi)酶的活性降低；

③細(xì)胞內(nèi)的色素會(huì)積累；

④細(xì)胞內(nèi)[[呼吸]]速度減慢，[[細(xì)胞核]]體積增大，[[線粒體]]數(shù)量減少，體積增大；

⑤細(xì)胞膜通透[[性功能]]改變，使物質(zhì)運(yùn)輸功能降低?！　?===形態(tài)變化===
總體來(lái)說(shuō)老化細(xì)胞的各種結(jié)構(gòu)呈[[退行性變化]]。衰老細(xì)胞的形態(tài)變化表現(xiàn)有：

1、核：增大、[[染色]]深、核內(nèi)有[[包含物]]

2、[[染色質(zhì)]]：凝聚、固縮、碎裂、溶解

3、[[質(zhì)膜]]：粘度增加、流動(dòng)性降低

4、細(xì)胞質(zhì)：色素積聚、空泡形成

5、線粒體：數(shù)目減少、體積增大

6、[[高爾基體]]：碎裂

7、[[尼氏體]]：消失

8、包含物：[[糖原]]減少、脂肪積聚

9、[[核膜]]：內(nèi)陷　　
===[[分子]]水平的變化===
1、DNA：從總體上DNA復(fù)制與[[轉(zhuǎn)錄](méi)]在細(xì)胞衰老時(shí)均受抑制，但也有個(gè)別[[基因]]會(huì)異常激活，[[端粒]]DNA丟失，線粒體DNA特異性缺失，DNA氧化、斷裂、缺失和交聯(lián)，[[甲基化]]程度降低。

2、 RNA：mRNA和tRNA含量降低。

3、[[蛋白質(zhì)]]：含成下降，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)發(fā)生[[糖基化]]、[[氨甲酰化]]、[[脫氨]]基等修飾反應(yīng)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)定性、[[抗原性]]，[[可消化性]]下降，[[自由基]]使蛋白質(zhì)[[肽]]斷裂，交聯(lián)而變性。[[氨基酸]]由左旋變?yōu)橛倚?
4、 酶分子：活性中心被氧化，[[金屬離子]]Ca2+、Zn2+、Mg2+、Fe2+等丟失，酶分子的[[二級(jí)結(jié)構(gòu)]]，溶解度，[[等電點(diǎn)]]發(fā)生改變，總的效應(yīng)是酶[[失活]]。

5、[[脂類]]：[[不飽和脂肪酸]]被氧化，引起膜脂之間或與[[脂蛋白]]之間交聯(lián)，膜的流動(dòng)性降低?！　?==分子機(jī)理之差錯(cuò)學(xué)派==
細(xì)胞衰老是各種[[細(xì)胞成分]]在受到內(nèi)外環(huán)境的損傷作用后，因缺乏完善的修復(fù)，使“差錯(cuò)”積累，導(dǎo)致細(xì)胞衰老。根據(jù)對(duì)導(dǎo)致“差錯(cuò)”的主要因子和主導(dǎo)因子的認(rèn)識(shí)不同，可分為不同的學(xué)說(shuō)，這些學(xué)說(shuō)各有實(shí)驗(yàn)證據(jù)。　　
===代謝廢物積累學(xué)說(shuō)===
細(xì)胞代謝產(chǎn)物積累至一定量后會(huì)危害細(xì)胞，引起衰老，哺乳動(dòng)物[[脂褐質(zhì)]]的沉積是一個(gè)典型的例子，脂褐質(zhì)是一些長(zhǎng)壽命的蛋白質(zhì)和DNA、脂類共價(jià)縮合形成的巨交聯(lián)物，[[次級(jí)溶酶體]]是形成脂褐質(zhì)的場(chǎng)所，由于脂褐質(zhì)結(jié)構(gòu)致密，不能被徹底水解，又不能排出細(xì)胞，結(jié)果在細(xì)胞內(nèi)沉積增多，阻礙細(xì)胞的物質(zhì)交流和信號(hào)傳遞。最后導(dǎo)致細(xì)胞衰老。研究還發(fā)現(xiàn)[[老年性癡呆]]（AD）腦內(nèi)的脂褐質(zhì)、[[腦血管]]沉積物中有β-[[淀粉樣蛋白]]，因此β-AP可做為AD的鑒定指標(biāo)?！　?===大分子交聯(lián)學(xué)說(shuō)===
過(guò)量的大分子交聯(lián)是衰老的一個(gè)主要因素，如DNA交聯(lián)和[[膠原]]膠聯(lián)均可損害其功能，引起衰老。在臨床方面膠原交聯(lián)和[[動(dòng)脈硬化]]、[[微血管]]病變有密切關(guān)系?！　?===自由基學(xué)說(shuō)===
自由基是一類瞬時(shí)形成的含不成對(duì)電子的原子或功能基團(tuán)，普遍存在于生物系統(tǒng)。其種類多、數(shù)量大，是活性極高的過(guò)渡態(tài)中間產(chǎn)物。如O2ˉ??、OH?和各類活性氧中間產(chǎn)物（reactive oxygen metabolite ROM），正常細(xì)胞內(nèi)存在清除自由基的防御系統(tǒng)，包括酶系統(tǒng)和非酶系統(tǒng)。前者如：[[超氧化物歧化酶]](SOD)，[[過(guò)氧化氫酶]](CAT)，[[谷胱甘肽]][[過(guò)氧化物酶]](GSH-PX)，非酶系統(tǒng)有[[維生素E]]，醌類物質(zhì)等[[電子受體]]。

自由基的化學(xué)性質(zhì)活潑，可攻擊生物體內(nèi)的DNA、蛋白質(zhì)和脂類等大分子物質(zhì)，造成損傷，如DNA的斷裂、交聯(lián)、[[堿基]][[羥基]]化。蛋白質(zhì)的變性而失活，膜脂中不飽和脂肪酸的氧化而流動(dòng)性降低。實(shí)驗(yàn)表明DNA中OH8dG隨著年齡的增加而增加。OH8dG完全失去[[堿基配對(duì)]]特異性，不僅OH8dG被錯(cuò)讀，與之相鄰的[[胞嘧啶]]也被[[錯(cuò)誤復(fù)制]]。

大量實(shí)驗(yàn)證明實(shí)，[[超氧化物岐化酶]]與抗氧化酶的活性升高能延緩機(jī)體的衰老。Sohal等人(1994、1995)，將超氧化物岐化酶與過(guò)氧化氫酶基因?qū)隱[果蠅]]，使轉(zhuǎn)基因株比[[野生型]]這兩種酶基因多一個(gè)拷貝，結(jié)果轉(zhuǎn)基因株中酶活性顯著升高,平均年齡和最高壽限有所延長(zhǎng)?！　?===[[體細(xì)胞突變學(xué)說(shuō)]]===
認(rèn)為誘發(fā)和[[自發(fā)突變]]積累和功能基因的喪失，減少了功能性[[蛋白]]的合成，導(dǎo)致細(xì)胞的衰老和死亡。如[[輻射]]可以導(dǎo)致年輕的哺乳動(dòng)物出現(xiàn)衰老的[[癥狀]]，和個(gè)體正常衰老非常相似?！　?===DNA損傷修復(fù)學(xué)說(shuō)===
外源的理化因子，內(nèi)源的自由基本均可導(dǎo)致DNA的損傷。正常機(jī)體內(nèi)存在DNA的修復(fù)機(jī)制，可使損傷的DNA得到修復(fù)，但是隨著年齡的增加，這種修復(fù)能力下降，導(dǎo)致DNA的錯(cuò)誤累積，最終細(xì)胞衰老死亡。DNA的修復(fù)并不均一，轉(zhuǎn)錄活躍基因被優(yōu)先修復(fù)，而在同一基因中轉(zhuǎn)錄區(qū)被優(yōu)先修復(fù)，而徹底的修復(fù)僅發(fā)生在細(xì)胞分裂的DNA復(fù)制時(shí)期，這就是[[干細(xì)胞]]能永保青春的原因?！　?===生物分子自然交聯(lián)學(xué)說(shuō)===
該學(xué)說(shuō)在論證生物體衰老的分子機(jī)制時(shí)指出：生物體是一個(gè)不穩(wěn)定的[[化學(xué)]]體系，屬于耗散結(jié)構(gòu)。體系中各種生物分子具有大量的活潑基團(tuán)，它們必然相互作用發(fā)生化學(xué)反應(yīng)使生物分子緩慢交聯(lián)以趨向化學(xué)活性的穩(wěn)定。隨著時(shí)間的推移，交聯(lián)程度不斷增加，生物分子的活潑基團(tuán)不斷消耗減少，原有的分子結(jié)構(gòu)逐漸改變，這些變化的積累會(huì)使生物組織逐漸出現(xiàn)衰老現(xiàn)象。生物分子或基因的這些變化一方面會(huì)表現(xiàn)出不同活性甚至作用徹底改變的[[基因產(chǎn)物]]，另一方面還會(huì)干擾RNA[[聚合酶]]的識(shí)別結(jié)合，從而影響轉(zhuǎn)錄活性，表現(xiàn)出基因的轉(zhuǎn)錄活性有次序地逐漸喪失，促使細(xì)胞、組織發(fā)生進(jìn)行性和規(guī)律性的[[表型]]變化乃至衰老死亡。 

生物分子自然交聯(lián)說(shuō)論證[[生物衰老]]的分子機(jī)制的基本論點(diǎn)可歸納如下：其一，各種生物分子不是一成不變的，而是隨著時(shí)間推移按一定自然模式發(fā)生進(jìn)行性自然交聯(lián)。其二，進(jìn)行性自然交聯(lián)使生物分子緩慢聯(lián)結(jié)，分子間鍵能不斷增加，逐漸高分子化，溶解度和膨潤(rùn)能力逐漸降低和喪失，其表型特征是細(xì)胞和組織出現(xiàn)老態(tài)。其三，進(jìn)行性自然交聯(lián)導(dǎo)致基因的有序失活，使細(xì)胞按特定模式生長(zhǎng)分化，使生物體表現(xiàn)出程序化和模式化生長(zhǎng)、發(fā)育、衰老以至死亡的動(dòng)態(tài)變化歷程。　　
==分子機(jī)理之遺傳論學(xué)派==
認(rèn)為衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過(guò)程，一切細(xì)胞均有內(nèi)在的預(yù)定程序決定其壽命，而細(xì)胞壽命又決定種屬壽命的差異，而外部因素只能使細(xì)胞壽命在限定范圍內(nèi)變動(dòng)?！　?===細(xì)胞有限分裂學(xué)說(shuō)===
L.Hayflick (1961)報(bào)道，人的[[纖維細(xì)胞]]在體外培養(yǎng)時(shí)[[增殖]]次數(shù)是有限的。后來(lái)許多實(shí)驗(yàn)證明，正常的[[動(dòng)物細(xì)胞]]無(wú)論是在體內(nèi)生長(zhǎng)還是在體外培養(yǎng)，其分裂次數(shù)總存在一個(gè)“極極值”。此值被稱為“Hayflick”極限，亦稱最大分裂次數(shù)。如人胚[[成纖維細(xì)胞]]在體外培養(yǎng)時(shí)只能增殖60~70代。

現(xiàn)在普遍認(rèn)為細(xì)胞增殖次數(shù)與端粒DNA長(zhǎng)度有關(guān)。

Harley等1991發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞[[染色體]]的端粒DNA會(huì)隨細(xì)胞分裂次數(shù)增加而不斷縮短。DNA復(fù)制一次端粒就縮短一段，當(dāng)縮短到一定程度至Hayflick點(diǎn)時(shí)，細(xì)胞停止復(fù)制，而走向衰亡。資料表明人的成纖維細(xì)胞端粒每年縮短14~18bp，可見(jiàn)染色體的端粒有細(xì)胞分裂計(jì)數(shù)器的功能，能[[記憶細(xì)胞]]分裂的次數(shù)。

端粒的長(zhǎng)度還與端聚酶的活性有關(guān)，端聚酶是一種[[反轉(zhuǎn)錄酶]]，能以自身的RNA為模板合成端粒DNA，在[[精原細(xì)胞]]和[[腫瘤細(xì)胞]]（如Hela細(xì)胞）中有較高的端聚酶活性，而正常體細(xì)胞中端聚酶的活性很低，呈抑制狀態(tài)。　　
===重復(fù)基因失活學(xué)說(shuō)===
[[真核生物]][[基因組]]DNA[[重復(fù)序列]]不僅增加基因信息量，而且也是使基因信息免遭機(jī)遇性分子損害的一種方式。主要基因的選擇性重復(fù)是基因組的保護(hù)性機(jī)制，也可能是決定細(xì)胞衰老速度的一個(gè)因素，重復(fù)基因的一個(gè)拷貝受損或選擇關(guān)閉后，其它拷貝被激活，直到最后一份拷貝用完，細(xì)胞因缺少某種重要產(chǎn)物而衰亡。實(shí)驗(yàn)證明小[[鼠肝]]細(xì)胞重復(fù)基因的轉(zhuǎn)錄靈敏度隨年齡而逐漸降低。哺乳動(dòng)物rRNA基因數(shù)隨年齡而減少。　　
===衰老基因?qū)W說(shuō)===
統(tǒng)計(jì)學(xué)資料表明，子女的壽命與雙親的壽命有關(guān)，各種動(dòng)物都有相當(dāng)恒定的平均壽命和最高壽命，成人早衰癥病人平均39歲時(shí)出現(xiàn)衰老，47歲生命結(jié)束，嬰幼兒早衰癥的小孩在1歲時(shí)出現(xiàn)明顯的衰老，12~18歲即過(guò)早夭折。由此來(lái)看[[物種]]的壽命主要取決于遺傳物質(zhì)，DNA鏈上可能存在一些“長(zhǎng)壽基因”或“衰老基因”來(lái)決定個(gè)體的壽限。

研究表明當(dāng)細(xì)胞衰老時(shí)，一些衰老相關(guān)基因（SAG）表達(dá)特別活躍，其表達(dá)水平大大高于年輕細(xì)胞，已在人1 號(hào)染色體、4號(hào)染色體及ⅹ染色體上發(fā)現(xiàn)SAG。

用[[線蟲]]的研究表明，基因確可影響衰老及壽限，Caenrhabditis elegans的平均壽命僅3.5天，該蟲age-1 單基因[[突變]]，可提高平均壽命65%，提高最大壽命110%，age-1突變型有較強(qiáng)的抗氧化酶活性，對(duì)H2O2、農(nóng)藥、[[紫外線]]和高溫的[[耐受性]]均高于野生型。

對(duì)早衰老[[綜合癥]]的研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)[[解旋酶]]存在突變，該酶基因位于8號(hào)染色體短臂，稱為WRN基因，對(duì)AD的研究發(fā)現(xiàn)，至少與4個(gè)基因的突變有關(guān)。其中[[淀粉樣蛋白前體]]基因(APP)的突變，導(dǎo)致基因產(chǎn)物β[[淀粉]]蛋白易于在腦組織中沉積，引起[[基因突變]]。

[[分類:生物]][[分類:生物學(xué)]][[分類:細(xì)胞]][[分類:遺傳學(xué)]]