達(dá)菲
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目前市場(chǎng)上銷售的達(dá)菲為羅氏制藥獨(dú)家生產(chǎn)的抗流感藥物，其通用名稱為磷酸奧司他韋（Oseltamivirphosphate）。奧司他韋（Oseltamivir）于1999年在瑞士上市，2001年10月在我國(guó)上市。達(dá)菲是一種非常有效的流感治療用藥，并且可以大大減少并發(fā)癥（主要是氣管與支氣管炎、肺炎、咽炎等）的發(fā)生和抗生素的使用，因而是目前治療流感的最常用藥物之一，也是公認(rèn)的抗禽流感、甲型H1N1病毒最有效的藥物之一。
目錄 |
基本信息
其化學(xué)名稱為（3R，4R，5S）－4-乙酰胺－5-氨基－3（1－乙基丙氧基）－1
－環(huán)己烯－1－羧酸乙酯，化學(xué)物質(zhì)登記號(hào)CASRN為196618－13-0。奧司他韋口服后經(jīng)肝臟和腸道酯酶迅速催化轉(zhuǎn)化為其活性代謝物奧司他韋羧酸，奧司他韋羧酸的構(gòu)型與神經(jīng)氨酸的過(guò)渡態(tài)相似，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地與流感病毒神經(jīng)氨酸酶（NA，neu－raminidase，也有稱作神經(jīng)氨酸苷酶）的活動(dòng)位點(diǎn)結(jié)合，因而是一種強(qiáng)效的高選擇性的流感病毒NA抑制劑（NAIs），它主要通過(guò)干擾病毒從被感染的宿主細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。
也就是前面所說(shuō)的奧司他韋的磷酸鹽，化學(xué)物質(zhì)登記號(hào)CASRN為204255－11－8。達(dá)菲于1999年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，在中國(guó)已于2004年7月上市。從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度來(lái)看，盡管使用達(dá)菲的藥品費(fèi)用并不算低，每天服用兩次，每次mg，藥品零售價(jià)相當(dāng)于每天60元，5天一個(gè)療程相當(dāng)于300元左右?！ ?/p>
藥品說(shuō)明書(shū)
概況
【通用名稱】
【英文名稱】
Oseltamivir Capsules
【商品名稱】
達(dá)菲? Tamiflu（克流感）
【成份】
本品主要成分及其化學(xué)名為：磷酸奧司他韋
化學(xué)名為：（3R，4R，5S）-4-乙酰胺-5-胺基-3（1-丙氧乙酯）-1-環(huán)己烯-1羧酸乙酯磷酸鹽
其結(jié)構(gòu)式為：（圖另...）
分子式：C16H28N2O4.H3PO4
分子量：410.4
【性狀】
本品為灰白色和淺黃色雙色膠囊，內(nèi)容物為白色至黃白色粉末?！ ?/p>
藥理毒理
磷酸奧司他韋是其活性代謝產(chǎn)物的藥物前體，其活性代謝產(chǎn)物是強(qiáng)效的選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑。病毒神經(jīng)氨酸酶活性對(duì)新形成的病毒顆粒從被感染細(xì)胞的釋放和感染性病毒在人體內(nèi)進(jìn)一步傳播是關(guān)鍵的。
藥物的活性代謝產(chǎn)物抑制甲型和乙型流感病毒的神經(jīng)氨酸酶。體外在很低的毫微克分子濃度即有抑制效應(yīng)。在體外觀察到活性代謝產(chǎn)物抑制流感病毒生長(zhǎng)，在體內(nèi)也觀察到其抑制流感病毒的復(fù)制和致病性。
本品通過(guò)抑制病毒從被感染的細(xì)胞中釋放，從而減少甲型或乙型流感病毒的傳播。
在III期臨床試驗(yàn)中，病人從出現(xiàn)臨床癥狀后開(kāi)始用磷酸奧司他韋治療，不超過(guò)60小時(shí)。這種治療顯著縮短了流感癥狀和體征持續(xù)的時(shí)間，最多時(shí)減少45小時(shí)。與安慰劑對(duì)照，確診為流行性感冒的病人服用磷酸奧司他韋可使疾病的嚴(yán)重程度減輕大約40%。更重要的是，磷酸奧司他韋減少那些與抗生素治療流感受相關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率，在健康年輕成年人群減少50%，老年人群減少75%。這些并發(fā)癥包括氣管炎、肺炎和鼻竇炎。
對(duì)自然獲得的和實(shí)驗(yàn)室獲得的流行感冒進(jìn)行的研究顯示：應(yīng)用磷酸奧司他韋并沒(méi)有損害人類對(duì)感染的正常的抗體反應(yīng)。受試者對(duì)流感滅活疫苗的抗體反應(yīng)并沒(méi)有受磷酸奧司他韋的影響。
對(duì)病毒耐藥的可能性給予了深入的研究。在臨床分離株中，病毒耐藥性的發(fā)生率取決于亞型，大約為2%。耐藥病毒的攜帶者可以象正常情況一樣清除病毒，臨床上并沒(méi)有趨于惡化的跡象。耐藥基因型無(wú)優(yōu)勢(shì)可言，并且對(duì)人的感染性降低?！ ?/p>
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收
口服給藥后，奧司他韋很容易被胃腸道吸收，大部分被肝、腸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。至少75%的口服劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式進(jìn)入體循環(huán)。同活性代謝物相比，藥物前體的暴露小于5%。藥物前體和其代謝產(chǎn)物的血漿濃度與服用劑量成比例，并且不受進(jìn)食影響。（見(jiàn)用法用量）
分布
活性代謝產(chǎn)物的平均分布容積（V ss ）在人體中大約是23升。
對(duì)白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性部分可以到達(dá)所有被流感病毒侵犯的靶組織。研究顯示在口服給予磷酸奧司他韋后，其活性代謝產(chǎn)物在肺、氣管、支氣管肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳這些部位都有積聚。
活性代性產(chǎn)物與人血漿蛋白的結(jié)合可以忽略不計(jì)（大約3%）。
代謝
磷酸奧司他韋大部分被位于肝臟和腸道的酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。磷酸奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物都不是主要細(xì)胞色素同工酶的底物或抑制劑。所以不大可能因?yàn)閷?duì)這些酶的競(jìng)爭(zhēng)抑制而引發(fā)藥物間相互作用。（見(jiàn)藥物相互作用）
消除
吸收的奧司他韋主要（＞90%）通過(guò)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物而清除?；钚源x產(chǎn)物不再被進(jìn)一步代謝，而是由尿排泄。在大多數(shù)受試者，活性代謝產(chǎn)物的達(dá)峰血漿濃度以半衰期6~10小時(shí)降低。超過(guò)99%的活性代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。腎臟的清除率（18.8L/h）超過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率（7.5L/h ），表明除了腎小球濾過(guò)外，還有腎小管排泄這一途徑?？诜?jīng)放射性物質(zhì)標(biāo)記過(guò)的藥物后，只有不超過(guò)20%的劑量由糞便排泄?！ ?/p>
特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)
腎功能不全患者
對(duì)不同程度的腎功能不全患者給予100mg磷酸奧司他韋，每日兩次，服用五天，顯示活性代謝產(chǎn)物水平與降低腎功能成反比。對(duì)肌酐清除率小于30ml/min的患者建議做劑量調(diào)整。目前沒(méi)有研究數(shù)據(jù)指導(dǎo)腎功能衰竭患者的用藥（肌酐清除小于10ml/nin），所以對(duì)該人群用藥時(shí)要慎重（見(jiàn)注意事項(xiàng)和特殊劑量指導(dǎo)）。
肝功能不全患者
口服磷酸奧司他韋后。肝功能不全患者并沒(méi)有象預(yù)期那樣體內(nèi)奧司他韋水平增高或其活性代謝產(chǎn)物水平降低。（見(jiàn)特殊劑量指導(dǎo)）
老年人
給予相同劑量的磷酸奧司他韋，同年輕人相比，老年人（年齡在65—78歲間）的穩(wěn)態(tài)代謝物水平比年輕人高25~35%，而兩個(gè)人群藥物半衰期很相似?？紤]到藥物暴露量和耐受力，老年人不必調(diào)整劑量。（見(jiàn)特殊劑量指導(dǎo)）
兒童
對(duì)一小組5~18歲兒童給予單劑2mg/kg的粉末劑，口服建立藥代曲線，數(shù)據(jù)顯示兒童年齡越小，對(duì)藥物前體和其活性代謝產(chǎn)物的清除越快，人體對(duì)每mg/kg計(jì)量單位的承受越少。比如給予5-8歲兒童2mg/kg的劑量，若要達(dá)到可比性。即相當(dāng)于要給予成年人單劑75mg奧司他韋（大約為1mg/kg）。年齡相差越小，兒童與成年人對(duì)每一單位mg/kg劑量的代謝差別越小。比如大于12歲的兒童與成年人在藥代動(dòng)力學(xué)方面就已經(jīng)很相似了?！ ?/p>
達(dá)菲用量
達(dá)菲用量為每次粒，每日2次，共5天，在甲流初期使用。達(dá)菲兒童用量和達(dá)菲小兒用量還不確定，因?yàn)檫_(dá)菲對(duì)兒童患者的安全性和療效研究的數(shù)據(jù)尚未完全建立。
國(guó)產(chǎn)達(dá)菲即磷酸奧司他韋膠囊用量為：磷酸奧司他韋在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天，同樣是在流感癥狀開(kāi)始的第一天或第二天（理想狀態(tài)為36小時(shí)內(nèi)）就應(yīng)開(kāi)始治療。
國(guó)產(chǎn)達(dá)菲兒童用量要根據(jù)體重來(lái)核算，推薦劑量都是服用5天，對(duì)于體重小于15千克的寶寶，達(dá)菲小兒用量為30毫克，每日2次；體重在15-23千克之間的寶寶，達(dá)菲小兒用量為45毫克，每日2次；體重在23-40千克之間的兒童，達(dá)菲兒童用量為60毫克，每日2次；體重大于40千克的兒童，達(dá)菲兒童用量為75毫克，每日2次?！ ?/p>
不良反應(yīng)
內(nèi)容
在羅氏提交美國(guó)聯(lián)邦食品和藥品管理局的申報(bào)材料中指出，奧司他韋（達(dá)菲）主要的不良反應(yīng)顯示為消化道的不適，包括惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等，其次是呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)，包括支氣管炎、咳嗽等，此外還有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，如眩暈、頭痛、失眠、疲勞等。
在2004年1月，F(xiàn)DA還發(fā)出對(duì)于奧司他韋的消費(fèi)警訊，聲稱由于1歲以內(nèi)幼兒血腦屏障發(fā)育不完全，奧司他韋應(yīng)用于幼兒可能造成腦內(nèi)藥物濃度過(guò)高，形成潛在的安全問(wèn)題。
相關(guān)報(bào)道
2005年有日本媒體報(bào)道日本青少年服用奧斯他韋后自殺并有精神異常反應(yīng)，此后日本先后報(bào)道數(shù)十例此類不良反應(yīng)，此后世界各地媒體紛紛轉(zhuǎn)載報(bào)道，引起公眾關(guān)注。2005年11月FDA就這一反應(yīng)作出報(bào)告，認(rèn)為沒(méi)有證據(jù)證明奧斯他韋可以導(dǎo)致精神異常，日本的不良反應(yīng)病例系大眾媒體報(bào)道后經(jīng)心理暗示作用引起的群體性臆癥?！ ?/p>
藥物價(jià)格
目前市面上主要有羅氏生產(chǎn)的達(dá)菲和國(guó)產(chǎn)達(dá)菲即磷酸奧司他韋膠囊兩種。羅氏生產(chǎn)的達(dá)菲價(jià)格昂貴，市場(chǎng)上達(dá)菲價(jià)格一般在276元到300元盒，每一盒10粒，為一個(gè)療程。
相比達(dá)菲價(jià)格，國(guó)產(chǎn)達(dá)菲價(jià)格可謂是平民化！國(guó)產(chǎn)達(dá)菲即磷酸奧司他韋膠囊近日已在部分藥店開(kāi)始銷售，專家鐘南山近日指出：出現(xiàn)甲流癥狀一定要盡早使用達(dá)菲。目前國(guó)產(chǎn)達(dá)菲價(jià)格為市場(chǎng)價(jià)每盒198元，而且在藥店購(gòu)買需要預(yù)訂?！ ?/p>
注意事項(xiàng)
副作用調(diào)查
日本衛(wèi)生部門(mén)對(duì)抗流感藥物“達(dá)菲”可能產(chǎn)生的副作用展開(kāi)調(diào)查。2007年，2月26日午夜，一名14歲男孩在服用“達(dá)菲”后從仙臺(tái)市一座公寓樓的11層跳下身亡，這是日本在過(guò)去17個(gè)月里發(fā)生的第18起與這種暢銷藥物有關(guān)的青少年死亡事件。在這起最新死亡案件中，這名男孩的醫(yī)生讓其連續(xù)服用“達(dá)菲”5天。26日，這名男孩服用了2片“達(dá)菲”。當(dāng)晚，在其醒來(lái)后，他告訴其母親他要去洗手間，然后，他卻拉開(kāi)正門(mén)走了出去。他母親感覺(jué)有些不對(duì)勁，并跟了過(guò)去。當(dāng)她看到他正在爬上一個(gè)1.3米高的欄桿時(shí)，她大聲呼叫。警方說(shuō)，這名男孩沒(méi)有做出任何回應(yīng)就一頭跳了下去。警方表示，他們不認(rèn)為這名男孩是想自殺。
兩周前，一名14歲少女在服用達(dá)菲之后，從愛(ài)知縣蒲郡市一座公寓樓跳下死亡。目前，日本厚生勞動(dòng)省已要求進(jìn)口“達(dá)菲”的廠家收集服用過(guò)這種抗流感藥病人的健康情況。在這起事件發(fā)生后，日本厚生勞動(dòng)大臣柳澤伯夫呼吁大眾保持冷靜。他說(shuō)：“我們需要確鑿的證據(jù)?！焙裆鷦趧?dòng)省稱，醫(yī)藥公司報(bào)告說(shuō)，截止到去年11月，已有54名服用“達(dá)菲”的人在日本死亡。
美國(guó)食品和藥品管理局（FDA）去年11月曾警告說(shuō)，“達(dá)菲”可能會(huì)在患者，特別是兒童中引起精神錯(cuò)亂和幻覺(jué)等嚴(yán)重的副作用，甚至造成死亡。該局提議對(duì)美國(guó)境內(nèi)的“達(dá)菲”的說(shuō)明書(shū)進(jìn)行修改，并建議醫(yī)生和父母?jìng)冏屑?xì)閱讀說(shuō)明書(shū)，對(duì)服藥后的患者也要進(jìn)行密切觀察。
但生產(chǎn)該藥的瑞士羅氏制藥公司說(shuō)，因“達(dá)菲”副作用而導(dǎo)致的死亡率并不高于流感受害者的死亡率。
不可濫用
“藥房可以購(gòu)買‘達(dá)菲’，市民千萬(wàn)別誤會(huì)，不是說(shuō)所有人都可使用該藥品，用來(lái)預(yù)防甲流感。”昨日，全國(guó)知名傳染專家、重醫(yī)附二院感染科主任張大志教授呼吁稱，在臨床醫(yī)學(xué)中，“達(dá)菲”主要用于治療流感，即用于真正的流感患者，而非預(yù)防流感作用。
他表示，“達(dá)菲”是通過(guò)抑制病毒的復(fù)制而起到治療流感作用的，如果人體沒(méi)有感染病毒，吃了“達(dá)菲”也是沒(méi)有任何作用的。也就是說(shuō)，“達(dá)菲”是在體內(nèi)存在病毒的前提下起到殺滅病毒的作用，它不可能抵抗病毒侵入人體。
因此，市民千萬(wàn)別把“達(dá)菲”作為防流感的常用藥，作為普通市民，不需要自行在家中儲(chǔ)備“達(dá)菲”。
磷酸奧司他韋為抗病毒藥，用于治療流行性感冒。 如今用來(lái)治療甲型H1N1了?！ ?/p>
孕婦相關(guān)
最新的新聞顯示，甲流死亡病例中13.7%為孕婦。關(guān)于孕婦是否可以服用達(dá)菲，國(guó)產(chǎn)達(dá)菲說(shuō)明書(shū)上是這樣說(shuō)的：“對(duì)于妊娠婦女服用磷酸奧司他韋治療目前尚無(wú)足夠的數(shù)據(jù)，因此不可能評(píng)價(jià)磷酸奧司他韋導(dǎo)致胎兒畸形或胎兒毒副反應(yīng)的潛在可能性。因此只有在預(yù)期利益大于潛在危險(xiǎn)時(shí)妊娠婦女才可服用磷酸奧司他韋?！?/p>
如果孕婦患上甲流，不用達(dá)菲死亡率將大大增高，得不償失。美國(guó)疾控中心給出的意見(jiàn)是，雖然達(dá)菲對(duì)胎兒有沒(méi)有影響還是未知，但截至目前，還沒(méi)有孕婦使用達(dá)菲造成胎兒損傷的先例。并且如果孕婦感染甲流而不治療，對(duì)胎兒損傷更大。
還有一條需要注意，就是甲流的檢測(cè)確診通常需要很多天，而達(dá)菲只在甲流開(kāi)始的階段是最有效的，因此專家建議，孕婦一旦出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽等甲流癥狀，要立即服用達(dá)菲治療，而不要等待結(jié)果，延誤病情。世衛(wèi)組織認(rèn)為，孕婦感染甲流后，發(fā)展至重癥甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)高于常人。
原料問(wèn)題
全球H5N1亞型高致病性禽流感疫情的發(fā)展，使中國(guó)政府和企業(yè)都在分別加緊進(jìn)行抗禽流感藥物的儲(chǔ)備和生產(chǎn)。瑞士羅氏公司生產(chǎn)的達(dá)菲在全球多個(gè)國(guó)家抗禽流感藥物儲(chǔ)備中搶到先機(jī)，成為世界衛(wèi)生組織推薦的抗禽流感最有效的預(yù)治藥物，中國(guó)內(nèi)地計(jì)劃中的禽流感藥物儲(chǔ)備中，達(dá)菲也是主要藥品之一。
達(dá)菲的主要原料——莽草酸，90%來(lái)自中國(guó)內(nèi)地。羅氏聲稱放寬生產(chǎn)許可，中國(guó)內(nèi)地企業(yè)積極要求和羅氏合作，進(jìn)行本土化生產(chǎn)達(dá)菲或研究生產(chǎn)類達(dá)菲的熱鬧聲中。 然而，西安第一家生產(chǎn)莽草酸的企業(yè)——陜西惠科植物開(kāi)發(fā)有限公司已經(jīng)停止生產(chǎn)莽草酸，原因很簡(jiǎn)單：買不到可以提取莽草酸的原料——八角。此外，西安泰華天然生物制藥有限公司、西安天一生物有限公司、西安富捷藥業(yè)有限公司等提煉企業(yè)的莽草酸生產(chǎn)線也都停止運(yùn)轉(zhuǎn)。
達(dá)菲被認(rèn)為是迄今為止對(duì)禽流感最有療效的藥物后，全球?qū)_(dá)菲的市場(chǎng)需求膨脹，達(dá)菲的主要原料莽草酸一下子成了搶手貨，價(jià)格上漲幾倍。據(jù)了解，由于莽草酸以往主要用于制造腫瘤、消炎等藥品，市場(chǎng)需求不大，從事莽草酸提煉的企業(yè)也屈指可數(shù)，主要集中在西安，公司規(guī)模一般不大，而且，莽草酸幾乎在每家司的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)中都算次產(chǎn)品，不處于主導(dǎo)地位。最近流行的甲型H1N1流感，感染早期用達(dá)菲(Oseltamivir)有效。對(duì)于臨床確診病例，達(dá)菲使用劑量為75mg bid。
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