生長(zhǎng)激素分泌過(guò)少
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因垂體前葉分泌的生長(zhǎng)激素分泌過(guò)少而導(dǎo)致兒童生長(zhǎng)發(fā)育障礙，身材矮小者稱為生長(zhǎng)激素缺乏癥。
原發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥多見(jiàn)于男孩，患兒出生時(shí)身高體重正常，數(shù)周后出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，2-3歲后逐漸明顯，其外觀明顯小于實(shí)際年齡，但身體各部位比例尚勻稱，智能發(fā)育亦正常。身高低于同年齡正常兒童30%以上。隨年齡增長(zhǎng)可出現(xiàn)第二性征缺乏和性器官發(fā)育不良。繼發(fā)性生長(zhǎng)激素缺乏癥可發(fā)生于任何年齡，除有上述癥狀外，尚有原發(fā)病的種種癥狀和體征。本病一旦確診，應(yīng)盡早使用生長(zhǎng)激素替代治療，開(kāi)始治療年齡愈小，效果愈好。目前已廣泛使用的有國(guó)產(chǎn)基因重組人生長(zhǎng)激素。
目錄 |
生長(zhǎng)激素分泌過(guò)少的原因
生長(zhǎng)激素缺乏癥是由于人生長(zhǎng)激素(hGH)分泌不足其原因如下：
1、特發(fā)性(原發(fā)性)
這類患兒下丘腦、垂體無(wú)明顯病灶，但GH分泌功能不足其原因不明。其中因神經(jīng)遞質(zhì)—神經(jīng)激素功能途徑的缺陷，導(dǎo)致GHRG分泌不足而致的身材矮小者稱為生長(zhǎng)激素神經(jīng)分泌功能障礙(GHND)由于下丘腦功能缺陷所造成的GHD遠(yuǎn)較垂體功能不足導(dǎo)致者為多。
約有5%左右的GHD患兒由遺傳因素造成，稱為遺傳性生長(zhǎng)激素缺乏(HGHD)，人生長(zhǎng)激素基因簇是由編碼基因GH1(GH—N)和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基因組成的長(zhǎng)約55Kbp的DNA鏈，由于GH1基因缺乏的稱為單純性生長(zhǎng)激素缺乏癥(IGHD)而由垂體Pit—1轉(zhuǎn)錄因子缺陷所致者，臨床上表現(xiàn)為多種垂體激素缺乏，稱為聯(lián)合垂體激素缺乏癥(CPHD)，IGHD按遺傳方式分為Ⅰ(AR)、Ⅱ(AD)、Ⅲ(X連鎖)三型，此外，還有少數(shù)矮身材兒童是由于GH分子結(jié)構(gòu)異常，GH受體缺陷(Laron綜合征)或IGF受體缺陷(非洲Pygmy人)所致，臨床癥狀與GHD相似，但呈現(xiàn)GH無(wú)抵抗或IGF—1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是較罕見(jiàn)的遺傳性疾病。
2、器質(zhì)性(獲得性)
繼發(fā)于下丘腦、垂體或其他顱內(nèi)腫瘤、感染、細(xì)胞浸潤(rùn)、放射性損傷和頭顱創(chuàng)傷等，其中產(chǎn)傷是國(guó)內(nèi)GHD的最主要的病因，此外，垂體的發(fā)育異常，如不發(fā)育、發(fā)育不良或空蝶鞍、其中有些伴游有關(guān)視中隔發(fā)育不全，唇裂，腭裂等畸形，均可引起生長(zhǎng)激素合成和分泌障礙。
3、暫時(shí)性
體質(zhì)性青春期生長(zhǎng)延遲、社會(huì)心理性生長(zhǎng)抑制、原發(fā)性甲狀腺功能減退等均可造成暫時(shí)性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原發(fā)疾病治療后即可恢復(fù)正常。
生長(zhǎng)激素分泌過(guò)少的診斷
1、生長(zhǎng)激素刺激實(shí)驗(yàn)
生長(zhǎng)激素缺乏癥的診斷依靠GH測(cè)定，正常人血清GH值很低，且呈脈沖式分泌，受各種因素影響，故隨意取血測(cè)血GH對(duì)診斷沒(méi)有意義，但若任意血GH水平明顯高于正常(>10μg/L)，可排除GHD。因此，懷疑GHD兒童必須作出GH刺激試驗(yàn)，以判斷垂體分泌GH的功能。
生理試驗(yàn)系篩查試驗(yàn)、藥物試驗(yàn)為確診試驗(yàn)。一般認(rèn)為在試驗(yàn)過(guò)程中，GH的峰值<10μg/L，即為分泌功能不正常。GH峰值<5μg/L，為GH無(wú)完全缺乏。GH峰值5-10μg/L，為GH部分缺乏。由于各種GH刺激試驗(yàn)均存在一定局限性，必須兩種以上藥物刺激試驗(yàn)結(jié)果都不正常時(shí)，才可確診為GHD。一般多選擇胰島素加可樂(lè)定或左旋多巴試驗(yàn)。對(duì)于年齡較小的兒童，尤其空腹時(shí)有低血糖癥狀者給胰島素要特別小心，因其易引起低血糖驚厥等嚴(yán)重反應(yīng)。此外，若需區(qū)別病變部位是在下丘腦還是在垂體，須作GHRH刺激試驗(yàn)。
2、血GH的24H分泌譜測(cè)定
正常人生長(zhǎng)激素峰值與基值差別很大，24h的H分泌量才能比較正確反映體內(nèi)GH分泌情況，尤其是對(duì)GHND患兒，其GH分泌能藥物刺激試驗(yàn)可為正常，但其24h分泌量則不足，夜晚睡眠時(shí)的GH峰值亦低，但該方案煩瑣、抽血次數(shù)多，不意為病人接受。
3、胰核樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)的測(cè)定
IGF—1主要以蛋白結(jié)合的形式(IGF-BPs)存在于血循環(huán)中，其中以IGF-BP3為主(95%以上)，IGF-BP3有運(yùn)送和調(diào)節(jié)IGF-1的共冷，其合成也受GH-IGF軸的調(diào)控，因此IGF-1和IGF-BP3都是檢測(cè)該軸功能的指標(biāo)，兩者分泌模式與GH不同，呈非脈沖式分泌，故甚為穩(wěn)定，其濃度在5歲以下小兒甚低，且隨年齡及發(fā)育表現(xiàn)較大，青春期達(dá)高峰，女童比男童早兩年達(dá)高峰，目前一般可作為5歲到青春發(fā)育期前兒童GHD篩查檢測(cè)，該指標(biāo)有一定的局限性，還受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，性發(fā)育成都和甲狀腺功能狀況等因素的影響，判斷結(jié)果時(shí)應(yīng)注意。
4、其他輔助檢查
(1)X線檢查：常用右手腕掌指骨片評(píng)定骨齡。GHD患兒骨齡落后于實(shí)際年齡2歲或2歲以上。
(2)CT或MRI檢查：已確診為GHD的患兒童，根據(jù)需要選擇頭顱CT或MRI檢查，以了解下丘腦-垂體有器質(zhì)性病變，尤其對(duì)腫瘤有重要意義。
5、其它內(nèi)分泌檢查
GHD一旦確立，必須檢查下丘腦—垂體軸的其他功能，根據(jù)臨床表現(xiàn)可選擇測(cè)定TSH、T4或促甲狀腺素釋放激素(TRI)刺激試驗(yàn)和促黃體生成速釋放激素(LHRH)此外試驗(yàn)以判斷下丘腦—垂體、甲狀腺軸和性腺軸的功能。
二、主要診斷依據(jù)
①身材矮小，身高落后于同年齡、同性別正常兒童第三百分位數(shù)以下，
②生長(zhǎng)緩慢，生長(zhǎng)速度<4cm/年，
③骨齡落后于實(shí)際年齡2年以上，
④GH刺激試驗(yàn)示GH部分或完全缺乏，
⑤智能正常，與年齡相稱，⑥排除其他疾病影響。
生長(zhǎng)激素分泌過(guò)少的鑒別診斷
生長(zhǎng)激素分泌過(guò)少的鑒別診斷：
1.非內(nèi)分泌因素引起的矮小癥
(1)體質(zhì)性矮小癥：不是疾病，有陽(yáng)性家族史，出生時(shí)身高、體重正常，兒童期生長(zhǎng)一直遲緩，青春發(fā)育延遲，青春發(fā)育期生長(zhǎng)加速，一部分人不明顯，成人后身高正?；?yàn)檎５牡拖?。生長(zhǎng)遲緩期內(nèi)，患兒無(wú)垂體性侏儒的面部表現(xiàn)，體型正常，骨齡正?；蛏匝舆t，其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果也正常。
(2)基因遺傳性侏儒癥：與家族、種族有關(guān)，無(wú)內(nèi)分泌功能紊亂，骨齡正常。
(3)胎兒期發(fā)育不良：低體重兒、早產(chǎn)兒于出生后，一部分病人一直以低百分位數(shù)生長(zhǎng)，成人后仍很矮?；純好娌靠捎杏字伞⒛槇A，甚至也有細(xì)皺紋，體型正常、骨齡正常或稍延遲，內(nèi)分泌功能正常。
各種嚴(yán)重的全身或器官慢性病，都可引起兒童及少年生長(zhǎng)障礙。比較嚴(yán)重的有營(yíng)養(yǎng)不良、吸收不良、慢性肝病、先天性心臟病、慢性腎臟病變、慢性肺病。在對(duì)侏儒癥行內(nèi)分泌檢查前，有關(guān)這些方面的問(wèn)題就應(yīng)注意或檢查到。
(4)各種矮小綜合征：為先天或遺傳性疾病，如Turner綜合征、Noonan綜合征(假Turner綜合征)、Prader-Willi-Lalhert綜合征、Laurence-Moon-Biedle綜合征，以及常染色體異常引起的各種病癥，均可在兒童期乃至成人表現(xiàn)為身材矮小;除矮小外，尚有各自獨(dú)特的臨床表現(xiàn)，較容易與生長(zhǎng)激素缺乏癥相鑒別。
(5)骨與軟骨發(fā)育不全：患兒多有肢體畸形，容易區(qū)別。
2.其他內(nèi)分泌因素引起的矮小癥
(1)Laron侏儒：血中GH增多，但肝臟受體或受體后有缺陷，產(chǎn)生胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)減少;后者是出生后促進(jìn)生長(zhǎng)的主要生長(zhǎng)介素。該癥為常染色體隱性遺傳，其臨床表現(xiàn)與生長(zhǎng)激素缺乏癥一致，診斷要依靠患兒表現(xiàn)的血中GH升高才能作出判斷;測(cè)定血中IGF-Ⅰ缺乏或明顯減少，再加GH升高，則可以確診。
(2)俾格米(Pygmies)侏儒：見(jiàn)于中非、中南亞及大西洋一帶俾格米族人群中，為常染色體隱性遺傳。血清中GH正?；蛟龈撸獻(xiàn)GF-Ⅰ減少，IGF-Ⅱ正常，外源性GH不能改善生長(zhǎng)。
(3)分子結(jié)構(gòu)異常的GH分泌：罕見(jiàn)，血中有免疫活性的GH濃度升高，但其生物活性降低或缺乏。
(4)甲狀腺功能減退癥：在兒童表現(xiàn)為克汀病，智力發(fā)育障礙，體型異常。但有一部分患兒表現(xiàn)不典型，以生長(zhǎng)發(fā)育障礙明顯，其他癥狀較輕，應(yīng)引起注意。
(5)糖皮質(zhì)激素過(guò)多癥：包括庫(kù)欣病、腎上腺腫瘤分泌過(guò)多的皮質(zhì)醇，以及長(zhǎng)期用糖皮質(zhì)激素治療。原因是多方面的，主要可能是大量的糖皮質(zhì)激素抑制了GH分泌，抑制生長(zhǎng)介素對(duì)軟骨生長(zhǎng)的刺激作用，并造成負(fù)氮平衡，使蛋白質(zhì)合成障礙及骨質(zhì)脫鈣，這樣骨基質(zhì)形成遲緩，鈣鹽不能沉積，生長(zhǎng)便被抑制。
(6)糖尿病：幼年期糖尿病控制不好，一部分患兒生長(zhǎng)發(fā)育障礙，原因可能是這部分患兒的內(nèi)生糖皮質(zhì)激素過(guò)多，加上胰島素不足，其蛋白質(zhì)合成等受到嚴(yán)重影響。有效地治療糖尿病可使生長(zhǎng)恢復(fù)。若患兒有糖尿病、矮小癥與肝脾腫大，則稱為Mauric綜合征。
(7)尿崩癥：未控制好的患兒因攝食減少及內(nèi)環(huán)境和代謝紊亂，出現(xiàn)生長(zhǎng)障礙。糾正后，大多數(shù)能恢復(fù)生長(zhǎng)。
一、實(shí)驗(yàn)室檢查
1、生長(zhǎng)激素刺激實(shí)驗(yàn)
生長(zhǎng)激素缺乏癥的診斷依靠GH測(cè)定，正常人血清GH值很低，且呈脈沖式分泌，受各種因素影響，故隨意取血測(cè)血GH對(duì)診斷沒(méi)有意義，但若任意血GH水平明顯高于正常(>10μg/L)，可排除GHD。因此，懷疑GHD兒童必須作出GH刺激試驗(yàn)，以判斷垂體分泌GH的功能。
生理試驗(yàn)系篩查試驗(yàn)、藥物試驗(yàn)為確診試驗(yàn)。一般認(rèn)為在試驗(yàn)過(guò)程中，GH的峰值<10μg/L，即為分泌功能不正常。GH峰值<5μg/L，為GH無(wú)完全缺乏。GH峰值5-10μg/L，為GH部分缺乏。由于各種GH刺激試驗(yàn)均存在一定局限性，必須兩種以上藥物刺激試驗(yàn)結(jié)果都不正常時(shí)，才可確診為GHD。一般多選擇胰島素加可樂(lè)定或左旋多巴試驗(yàn)。對(duì)于年齡較小的兒童，尤其空腹時(shí)有低血糖癥狀者給胰島素要特別小心，因其易引起低血糖驚厥等嚴(yán)重反應(yīng)。此外，若需區(qū)別病變部位是在下丘腦還是在垂體，須作GHRH刺激試驗(yàn)。
2、血GH的24H分泌譜測(cè)定
正常人生長(zhǎng)激素峰值與基值差別很大，24h的H分泌量才能比較正確反映體內(nèi)GH分泌情況，尤其是對(duì)GHND患兒，其GH分泌能藥物刺激試驗(yàn)可為正常，但其24h分泌量則不足，夜晚睡眠時(shí)的GH峰值亦低，但該方案煩瑣、抽血次數(shù)多，不意為病人接受。
3、胰核樣生長(zhǎng)因子(IGF-1)的測(cè)定
IGF—1主要以蛋白結(jié)合的形式(IGF-BPs)存在于血循環(huán)中，其中以IGF-BP3為主(95%以上)，IGF-BP3有運(yùn)送和調(diào)節(jié)IGF-1的共冷，其合成也受GH-IGF軸的調(diào)控，因此IGF-1和IGF-BP3都是檢測(cè)該軸功能的指標(biāo)，兩者分泌模式與GH不同，呈非脈沖式分泌，故甚為穩(wěn)定，其濃度在5歲以下小兒甚低，且隨年齡及發(fā)育表現(xiàn)較大，青春期達(dá)高峰，女童比男童早兩年達(dá)高峰，目前一般可作為5歲到青春發(fā)育期前兒童GHD篩查檢測(cè)，該指標(biāo)有一定的局限性，還受營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，性發(fā)育成都和甲狀腺功能狀況等因素的影響，判斷結(jié)果時(shí)應(yīng)注意。
4、其他輔助檢查
(1)X線檢查：常用右手腕掌指骨片評(píng)定骨齡。GHD患兒骨齡落后于實(shí)際年齡2歲或2歲以上。
(2)CT或MRI檢查：已確診為GHD的患兒童，根據(jù)需要選擇頭顱CT或MRI檢查，以了解下丘腦-垂體有器質(zhì)性病變，尤其對(duì)腫瘤有重要意義。
5、其它內(nèi)分泌檢查
GHD一旦確立，必須檢查下丘腦—垂體軸的其他功能，根據(jù)臨床表現(xiàn)可選擇測(cè)定TSH、T4或促甲狀腺素釋放激素(TRI)刺激試驗(yàn)和促黃體生成速釋放激素(LHRH)此外試驗(yàn)以判斷下丘腦—垂體、甲狀腺軸和性腺軸的功能。
二、主要診斷依據(jù)
①身材矮小，身高落后于同年齡、同性別正常兒童第三百分位數(shù)以下，
②生長(zhǎng)緩慢，生長(zhǎng)速度<4cm/年，
③骨齡落后于實(shí)際年齡2年以上，
④GH刺激試驗(yàn)示GH部分或完全缺乏，
⑤智能正常，與年齡相稱，⑥排除其他疾病影響。
生長(zhǎng)激素分泌過(guò)少的治療和預(yù)防方法
生長(zhǎng)激素缺乏癥治療方案
基因重組人生長(zhǎng)激素(rhGH)替代治療已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，目前大都采用0.1U/kg，每日臨睡前皮下注射一次，每周6-7次的方案。治療應(yīng)持骨骺愈合為止。治療時(shí)年齡越小，效果越好，以第一年效果最好，年增長(zhǎng)可達(dá)10cm以上，以后生長(zhǎng)速度逐漸下降，在用rhGH治療過(guò)程中可出現(xiàn)甲狀腺速缺乏，故須監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，若有缺乏適當(dāng)加用甲狀腺素同時(shí)治療。
應(yīng)用rhGH治療副作用較少，主要有：①注射局部紅腫、與rhGH物質(zhì)基純度不夠以及個(gè)體反應(yīng)有關(guān)，停藥后可消失，②少數(shù)注射后數(shù)月會(huì)產(chǎn)生抗體，但對(duì)促生長(zhǎng)療效無(wú)顯著影響，③較少見(jiàn)的副作用有暫時(shí)性視乳頭水腫、顱內(nèi)高壓等，④此外研究發(fā)現(xiàn)有增加股骨頭骺部滑出和壞死的發(fā)生率，但危險(xiǎn)性相當(dāng)?shù)汀?/p>
惡性腫瘤或有潛在腫瘤惡變者，嚴(yán)重糖尿病患者禁用rhGH。
2、促生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)
目前已知很多GH缺乏屬下丘腦性，故應(yīng)用GHRH可奏效對(duì)GHND有較好療效，但對(duì)垂體性GH缺乏者無(wú)效。一般每天用量8~30μg/kg，每天分早晚1次皮下注射或24h皮下微泵連續(xù)注射。
3、口服性激素
蛋白同化類固醇激素有：①氟羥甲睪酮，每天2.5mg/m2;②氧甲氫龍，每天01—0.25mg/kg，③吡唑甲氫龍，每日mg/mg，均為雄激素的衍生物，其合成代謝作用強(qiáng)，雄激素的作用弱，有加速骨骼成熟和發(fā)生男性化的副作用，故應(yīng)嚴(yán)密觀察骨骼的發(fā)育，苯丙酸諾龍目前已較少應(yīng)用。
同時(shí)伴有性腺軸功能障礙的GHD患兒骨齡達(dá)12歲時(shí)可開(kāi)始用性激素治療，男性可注射長(zhǎng)效庚酸睪酮25mg，每月一次，每3月增加25mg，直至每月mg;女性可用炔雌醇1~2μg/日，或妊馬雌酮自每日mg起?酌情逐漸增加，同時(shí)需監(jiān)測(cè)骨齡。
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