托伐普坦
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托伐普坦片(Tolvaptan Tablets,商品名:Samsca)，特異性拮抗精氨酸加壓素，用于治療高容或等容性低鈉血癥伴心力衰竭、肝硬化、抗利尿激素分泌異常綜合征。由日本大冢制藥公司生產(chǎn)。2013年9月日本衛(wèi)生當(dāng)局批準(zhǔn)托伐普坦用于治療肝源性水腫，使得肝硬化腹水治療領(lǐng)域又多了一個(gè)新武器。托伐普坦已在全球40個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲得批準(zhǔn)，包括美國(guó)、歐盟、日本和中國(guó)。托伐普坦主要作用為拮抗血管加壓素的V2受體，抑制腎小管對(duì)水的重吸收，因此有很強(qiáng)清除自由水的利尿效果。所以托伐普坦也算是新一代的利尿劑。傳統(tǒng)的利尿劑有螺內(nèi)酯、呋塞米、氫氯噻嗪等。
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藥理毒理
托伐普坦是一種血管加壓素V2受體拮抗藥(非肽類AVP2受體拮抗劑),可以升高血漿中鈉離子濃度，幫助多余的水分從尿液排出，跟以往的利尿劑不一樣，托伐普坦只是排水，不排鈉，所以特別適合用于伴有低鈉血癥的心力衰竭患者。增強(qiáng)腎臟處理水的能力。多囊腎細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）積聚，其通過(guò)刺激囊液分泌和內(nèi)襯細(xì)胞增生促進(jìn)囊腫生長(zhǎng)。托伐普坦是V2型加壓素受體拮抗劑，可抑制cAMP生成和聚積。在多種PKD動(dòng)物模型研究中，托伐普坦顯示出良好療效。
托伐普坦的利尿效果顯著
日本在肝硬化水腫患者的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，托伐普坦在降低體重、減少腹水量、改善下肢水腫方面均優(yōu)于安慰劑。試驗(yàn)中，對(duì)傳統(tǒng)利尿劑反應(yīng)不佳的肝硬化水腫患者被隨機(jī)分配入兩組；一組在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上，加用托伐普坦7.5 mg/d，另一組加用安慰劑，連用7 d。在整個(gè)過(guò)程中傳統(tǒng)利尿劑的應(yīng)用劑量保持固定。此外，雖然與基線值相比，托伐普坦顯著提高血清鈉濃度，但是整個(gè)試驗(yàn)中并未發(fā)生高鈉血癥。
合理應(yīng)用新一代利尿劑
螺內(nèi)酯和呋塞米分別于1957年和1966年問(wèn)世，這對(duì)于心、腎和肝性水腫等患者的治療無(wú)疑具有里程碑的意義。48年后的今天，一個(gè)強(qiáng)效排水的全新藥物托伐普坦問(wèn)世，非常值得慶賀。
托伐普坦臨床前安全性試驗(yàn)，包括單次和重復(fù)毒性、遺傳毒性、致癌性、生殖和發(fā)育毒性、抗原性、免疫性和光毒性等實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸和心血管系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)的影響均表明安全。實(shí)驗(yàn)劑量遠(yuǎn)高于人類應(yīng)用，達(dá)到1~2 g/kg，仍未探測(cè)到半數(shù)致死量。單劑量達(dá)2 g/kg時(shí)，無(wú)大鼠和小獵犬死亡，表明安全性良好。
不良反應(yīng)
2013年，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）發(fā)表聲明稱，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)警惕托伐普坦（Samsca）與明顯的肝損害相關(guān)。
在一項(xiàng)為期3年共納入1400例常染色體顯性多囊性腎病（ADPKD）患者的雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)及其開(kāi)放標(biāo)簽延伸試驗(yàn)中，3例應(yīng)用托伐普坦治療的患者伴隨血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平明顯升高，血清總膽紅素水平也出現(xiàn)具有臨床意義的顯著性升高。試驗(yàn)中，患者應(yīng)用托伐普坦日最大劑量（早90mg，下午30mg）高于獲準(zhǔn)治療低鈉血癥的日最大劑量60 mg。
多數(shù)肝酶異常在患者治療的頭18個(gè)月被發(fā)現(xiàn)，隨后中斷治療，3例患者情況有所改善。經(jīng)外部肝臟專家小組評(píng)估，任何原因均可致上述情況但更可能為托伐普坦。這些發(fā)現(xiàn)證明托伐普坦有導(dǎo)致不可逆的致命肝損害的潛在風(fēng)險(xiǎn)。
FDA建議，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)進(jìn)行對(duì)那些出現(xiàn)了可能預(yù)示著肝損害癥狀的患者進(jìn)行肝臟檢查，相關(guān)癥狀包括乏力、厭食、右上腹不適、尿液顏色變深或黃疸。如疑為肝損害，則應(yīng)立刻停止托伐普坦，制定合適的治療方法，并對(duì)可能致病因素進(jìn)行檢查。除非確定了肝損害與托伐普坦治療無(wú)關(guān)，否則不應(yīng)重新啟動(dòng)托伐普坦的治療。
但也有學(xué)者認(rèn)為，美國(guó)FDA發(fā)布托伐普坦有潛在肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的警告，系因?yàn)槠?年的托伐普坦治療常染色體顯性多囊腎?。╝utosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）的臨床試驗(yàn)。該研究納入患者1445例，托伐普坦組患者3例出現(xiàn)伴黃疸的ALT顯著升高。但ADPKD試驗(yàn)組劑量120 mg/d，遠(yuǎn)高于批準(zhǔn)的低鈉血癥推薦劑量15~60 mg/d。
日本已批準(zhǔn)肝硬化腹水領(lǐng)域的適應(yīng)證，其口號(hào)是“規(guī)避嚴(yán)重肝損，合理使用托伐普坦”，這無(wú)疑對(duì)患者和創(chuàng)新藥物都是一種負(fù)責(zé)任的態(tài)度。
參看
參考文獻(xiàn)
- 肝硬化腹水治療仍存挑戰(zhàn)，托伐普坦成為腹水治療新利器.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院.丁惠國(guó)
- 肝硬化低鈉血癥的處理.中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志
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