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為規(guī)范[[慢性乙型肝炎]]的預(yù)防、診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)于2005年組織國(guó)內(nèi)有關(guān)專(zhuān)家制訂了《[[慢性乙型肝炎防治指南/2005|慢性乙型肝炎防治指南]]》^[1]。 2010年，國(guó)內(nèi)外有關(guān)慢性乙型肝炎的基礎(chǔ)和臨床研究取得很大進(jìn)展，為此中華醫(yī)學(xué)會(huì)對(duì)本指南進(jìn)行更新，為慢性乙型肝炎防治指南2010年版。 本指南旨在幫助醫(yī)生在慢性乙型肝炎診療和預(yù)防工作中做出合理決策，但不是強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫(yī)生在面對(duì)某一患者時(shí)，應(yīng)在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據(jù)、認(rèn)真考慮患者具體病情及其意愿的基礎(chǔ)上，根據(jù)自己的專(zhuān)業(yè)知識(shí)、臨床經(jīng)驗(yàn)和可利用的醫(yī)療資源，制訂全面合理的診療方案。我們將根據(jù)國(guó)內(nèi)外的有關(guān)進(jìn)展情況，繼續(xù)對(duì)本指南進(jìn)行不斷更新和完善。 {{百科小圖片|2010年指南發(fā)布.jpg|2010年指南發(fā)布}} 關(guān)于乙肝的癥狀、檢查和治療方案等的更多和最新乙肝資訊請(qǐng)參考'''[[乙型肝炎]]主條目'''。 ==病原學(xué)== [[乙型肝炎病毒]] (HBV) 屬[[嗜肝DNA病毒科]] (hepadnaviridae)，[[基因組]]長(zhǎng)約3.2kb，為部分雙鏈環(huán)狀DNA。乙型肝炎病毒的抵抗力較強(qiáng)，但65℃10小時(shí)、煮沸10分鐘或高壓蒸氣均可滅活HBV。[[環(huán)氧乙烷]]、[[戊二醛]]、[[過(guò)氧乙酸]]和[[碘伏]]對(duì)HBV也有較好的滅活效果。 乙型肝炎病毒侵入肝細(xì)胞后，部分雙鏈環(huán)狀HBV DNA在細(xì)胞核內(nèi)以負(fù)鏈DNA為模板延長(zhǎng)正鏈以修補(bǔ)正鏈中的裂隙區(qū)，形成共價(jià)閉合環(huán)狀DNA (cccDNA)；然后以cccDNA為模板，轉(zhuǎn)錄成幾種不同長(zhǎng)度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽 (衰) 期較長(zhǎng)，很難從體內(nèi)徹底清除^{[2, 3]}。 乙型肝炎病毒已發(fā)現(xiàn)有A~I 9個(gè)基因型^{[4, 5]}，在我國(guó)以C型和B型為主。乙型肝炎病毒基因型和疾病進(jìn)展和[[干擾素α]]治療效果有關(guān)。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現(xiàn)[[HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換]]，較少進(jìn)展為慢性肝炎、[[肝硬化]]和原發(fā)性[[肝細(xì)胞癌]]^[6-9]；并且HBeAg陽(yáng)性患者對(duì)干擾素α治療的應(yīng)答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型^[10-12]。 ==流行病學(xué)== [[乙型肝炎病毒]](HBV)感染呈世界性流行，但不同地區(qū)HBV感染的流行強(qiáng)度差異很大。據(jù)[[世界衛(wèi)生組織]]報(bào)道，全球約20億人曾感染過(guò)HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬(wàn)人死于HBV感染所致的[[肝衰竭]]、[[肝硬化]]和[[原發(fā)性肝細(xì)胞癌]] (HCC)^{[13, 14]}。 2006年全國(guó)乙型肝炎流行病學(xué)調(diào)查表明，我國(guó)1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%， 5歲以下兒童的HBsAg僅為0.96%^{[15, 16]}。據(jù)此推算，我國(guó)現(xiàn)有的慢性HBV感染者約9300萬(wàn)人，其中慢性乙型肝炎患者約2000萬(wàn)例^[17]。 乙型肝炎是[[血源傳播性疾病]]，主要經(jīng)[[血]]（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播^[14]。由于對(duì)獻(xiàn)血員實(shí)施嚴(yán)格的HBsAg篩查，經(jīng)輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發(fā)生；經(jīng)破損的[[皮膚粘膜]]傳播主要是由于使用未經(jīng)嚴(yán)格消毒的醫(yī)療器械、侵入性診療操作和手術(shù)，不安全注射特別是注射[[毒品]]等；其他如修足、[[紋身]]、扎耳環(huán)孔、醫(yī)務(wù)人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播 (<i>Ⅲ</i>)。[[母嬰傳播]]主要發(fā)生在圍生 (產(chǎn)) 期，多為在[[分娩]]時(shí)接觸乙型肝炎病毒(HBV)陽(yáng)性母親的血液和體液傳播 (<i>Ⅰ)</i>，隨著[[乙肝疫苗]]聯(lián)合[[乙型肝炎免疫球蛋白]]的應(yīng)用，母嬰傳播已大為減少^[18]。與HBV陽(yáng)性者發(fā)生無(wú)防護(hù)的性接觸，特別是有多個(gè)性伴侶者，其感染乙型肝炎病毒(HBV)的危險(xiǎn)性增高 (<i>Ⅰ</i>)。 HBV不經(jīng)[[呼吸道]]和[[消化道]]傳播，因此日常學(xué)習(xí)、工作或生活接觸，如同一辦公室工作 (包括共用計(jì)算機(jī)等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無(wú)血液暴露的接觸，一般不會(huì)傳染HBV。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究亦未發(fā)現(xiàn)HBV能經(jīng)[[吸血昆蟲(chóng)]] (蚊、臭蟲(chóng)等) 傳播^[19] 。 ==自然史== [[感染]]時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生 (產(chǎn)) 期和嬰幼兒時(shí)期感染乙型肝炎病毒(HBV)者中，分別有90%和25%~30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以后感染者僅有5~10％發(fā)展為慢性感染^[20] (<i>Ⅰ</i>)。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個(gè)期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期和再活動(dòng)期^[[21]。免疫耐受期：其特點(diǎn)是血清HBsAg和HBeAg陽(yáng)性， HBV DNA載量高 ( 常常 &gt; 10⁶ IU/mL，相當(dāng)于10⁷拷貝/mL)，但[[血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶]] (ALT) 水平正常，肝組織學(xué)無(wú)明顯異常并可維持?jǐn)?shù)年甚至數(shù)十年^[22]，或輕度炎癥壞死、無(wú)或僅有緩慢[[肝纖維化]]的進(jìn)展。免疫清除期：表現(xiàn)為血清HBV DNA滴度 &gt; 2000 IU/mL（相當(dāng)于104拷貝/mL），伴有[[ALT]]持續(xù)或間歇升高，肝組織學(xué)中度或嚴(yán)重炎癥壞死、肝纖維化可快速進(jìn)展，部分患者可發(fā)展為[[肝硬化]]和[[肝衰竭]]。非活動(dòng)或低 (非) 復(fù)制期：表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性，HBV DNA持續(xù)低于2000 IU/mL（相當(dāng)于10⁴拷貝/mL）或檢測(cè)不出 (PCR法)、ALT水平正常，肝組織學(xué)無(wú)炎癥或僅有輕度炎癥；這是HBV感染獲得免疫控制的結(jié)果，大部分此期患者發(fā)生肝硬化和[[HCC]]的風(fēng)險(xiǎn)大大減少，在一些持續(xù)HBV DNA轉(zhuǎn)陰數(shù)年的患者，自發(fā)性HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為1~3%／年。再活動(dòng)期：部分處于非活動(dòng)期的患者可能出現(xiàn)1次或數(shù)次的肝炎發(fā)作，多數(shù)表現(xiàn)為HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性（部分是由于前C區(qū)與／或BCP變異所導(dǎo)致HBeAg表達(dá)水平低下或不表達(dá)），但仍有HBV DNA活動(dòng)性復(fù)制、ALT持續(xù)或反復(fù)異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎^[23]，這些患者可進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC；也有部分患者可出現(xiàn)自發(fā)性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或檢測(cè)不到，因而預(yù)后常良好。少部分此期患者可回復(fù)到HBeAg陽(yáng)性的狀態(tài)（特別是在免疫抑制狀態(tài)如接受化療時(shí)）。 并不是所有感染HBV者都經(jīng)過(guò)以上四個(gè)期。新生兒時(shí)期感染HBV，僅少數(shù)（約5％）可自發(fā)清除HBV，而多數(shù)有較長(zhǎng)的免疫耐期，然后進(jìn)入免疫清除期。但青少年和成年時(shí)期感染HBV，多無(wú)免疫耐受期，而直接進(jìn)入免疫清除期，他們中的大部分可自發(fā)清除HBV（約90％~95％），少數(shù)（約5％~10％）發(fā)展為HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎。 自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換主要出現(xiàn)在免疫清除期，年發(fā)生率約為2%~15%，其中年齡小于40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發(fā)生率較高^{[21, 24]}。HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后每年大約有0.5%~1.0%發(fā)生HBsAg清除^[25]。 慢性HBV感染者的肝硬化發(fā)生率與感染狀態(tài)有關(guān)。免疫耐受期患者只有很輕或沒(méi)有肝纖維化進(jìn)展，而免疫清除期是肝硬化的高發(fā)時(shí)期。肝硬化的累積發(fā)生率與持續(xù)高病毒載量呈正相關(guān)，HBV DNA是獨(dú)立于HBeAg和ALT以外能夠獨(dú)立預(yù)測(cè)肝硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素。發(fā)生肝硬化的高危因素還包括嗜酒、合并[[HCV]]、[[HDV]]或[[HIV]]感染等^[26-28] (<i>I</i>)。 非肝硬化的患者較少發(fā)生于原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年發(fā)生率為3%~6%^[29-31]。HBeAg陽(yáng)性和/或HBV DNA &gt; 2,000 IU/mL（相當(dāng)于10⁴拷貝/mL）是肝硬化和HCC發(fā)生的顯著危險(xiǎn)因素^{[8, 32-35]}。大樣本研究顯示，年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素^{[25, 33]}。HCC家族史也是相關(guān)因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要^[36](<i>Ⅱ-3</i>)。 ==預(yù)防== ===乙型肝炎疫苗預(yù)防=== 接種[[乙型肝炎疫苗]]是預(yù)防乙型肝炎病毒(HBV)感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對(duì)象主要是新生兒^[37]，其次為嬰幼兒，15歲以下未免疫人群和高危人群 (如醫(yī)務(wù)人員、經(jīng)常接觸血液的人員、托幼機(jī)構(gòu)工作人員、器官移植患者、經(jīng)常接受輸血或血液制品者、[[免疫功能]]低下者、易發(fā)生外傷者、HBsAg陽(yáng)性者的家庭成員、男性同性戀或有多個(gè)性伴侶和靜脈內(nèi)注射[[毒品]]者等)。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個(gè)月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1個(gè)月及6個(gè)月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內(nèi)接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側(cè)肌肉內(nèi)，兒童和成人為上臂[[三角肌]]中部肌肉內(nèi)注射。 單用乙型肝炎疫苗阻斷[[母嬰傳播]]的阻斷率為87.8%^[38](<i>Ⅱ-3</i>)。對(duì)HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24小時(shí)內(nèi)盡早（最好在出生后12小時(shí)內(nèi)）注射[[乙型肝炎免疫球蛋白]] (HBIG)，劑量應(yīng)≥100 IU，同時(shí)在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國(guó)倉(cāng)鼠卵母細(xì)胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果^{[37, 38]}<b><i> (Ⅱ-3)</i></b>。也可在出生后12小時(shí)內(nèi)先注射1針乙型肝炎免疫球蛋白，1個(gè)月后再注射第2針乙型肝炎免疫球蛋白，并同時(shí)在不同部位接種一針10 μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個(gè)月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗^[39]。新生兒在出生12 h內(nèi)注射乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳^{[40, 41]}<b><i> (III)。</i></b> 對(duì)HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；對(duì)新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)種，劑量為5μg或10μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；對(duì)成人建議接種20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對(duì)免疫功能低下或[[無(wú)應(yīng)答]]者，應(yīng)增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對(duì)3針免疫程序無(wú)應(yīng)答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個(gè)月檢測(cè)血清中抗-HBs，如仍無(wú)應(yīng)答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。 接種乙型肝炎疫苗后有抗體應(yīng)答者的保護(hù)效果一般至少可持續(xù)12年^[42]，因此，一般人群不需要進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)或加強(qiáng)免疫。但對(duì)高危人群可進(jìn)行抗-HBs監(jiān)測(cè)，如抗-HBs&lt;10 mIU/mL，可給予加強(qiáng)免疫^[43]<b><i>(Ⅲ)</i></b>。 ===切斷傳播途經(jīng)=== 大力推廣安全注射 (包括針灸的針具)，并嚴(yán)格遵循醫(yī)院感染管理中的標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)（Standard Precaution）原則。服務(wù)行業(yè)所用的理發(fā)、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應(yīng)嚴(yán)格消毒。注意個(gè)人衛(wèi)生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進(jìn)行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽(yáng)性者，應(yīng)接種[[乙型肝炎疫苗]]或采用[[安全套]]；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預(yù)防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對(duì)HBsAg陽(yáng)性的[[孕婦]]，應(yīng)避免[[羊膜腔穿刺]]，并縮短[[分娩]]時(shí)間，保證[[胎盤(pán)]]的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機(jī)會(huì)。 ===意外暴露后HBV預(yù)防=== 意外暴露后HBV預(yù)防^[44] 在意外接觸乙型肝炎病毒(HBV)感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理： 1．[[血清學(xué)檢測(cè)]] 應(yīng)立即檢測(cè)HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6個(gè)月內(nèi)復(fù)查。 2．主動(dòng)和被動(dòng)免疫 如已接種過(guò)[[乙型肝炎疫苗]]，且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者，可不進(jìn)行特殊處理。如未接種過(guò)乙型肝炎疫苗，或雖接種過(guò)乙型肝炎疫苗，但抗-HBs &lt;10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳，應(yīng)立即注射[[乙型肝炎免疫球蛋白]] 200~400 IU，并同時(shí)在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗 (20mg)，于1和6個(gè)月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗 (各20 mg)。 ===對(duì)患者和攜帶者的管理=== 在診斷出急性或慢性乙型肝炎時(shí)，應(yīng)按規(guī)定向當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心報(bào)告，并建議對(duì)患者的家庭成員進(jìn)行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測(cè)，并對(duì)其中的易感者 (該3種標(biāo)志物均陰性者) 接種乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清[[ALT]]、[[AST]]或[[膽紅素]]水平無(wú)關(guān)。對(duì)乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見(jiàn)本《指南》“患者的隨訪”。 對(duì)慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者 (見(jiàn)本《指南》“臨床診斷”)， 除不能捐獻(xiàn)血液、組織器官及從事國(guó)家明文規(guī)定的職業(yè)或工種外，可照常工作和學(xué)習(xí)，但應(yīng)定期進(jìn)行醫(yī)學(xué)隨訪。 ==臨床診斷== 既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，現(xiàn)[[HBsAg]]和（或）HBV DNA仍為陽(yáng)性者，可診斷為慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染。根據(jù)HBV感染者的血清學(xué)、病毒學(xué)、生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，可將慢性HBV感染分為： ===[[慢性乙型肝炎]]=== 1．HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg陽(yáng)性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 2．HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽(yáng)性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽(yáng)性或陰性， HBV DNA陽(yáng)性，ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。 根據(jù)生物化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度^[45]。 ==[[=乙型肝炎肝硬化]]=== 乙型肝炎[[肝硬化]]是慢性乙型肝炎發(fā)展的結(jié)果，其病理學(xué)定義為彌漫性纖維化伴有假小葉形成。 1．[[代償期肝硬化]] 一般屬Child-Pugh A級(jí)。影像學(xué)、生化學(xué)或血液學(xué)檢查有[[肝細(xì)胞合成功能障礙]]或[[門(mén)靜脈高壓癥]]（如[[脾功能亢進(jìn)]]及[[食管胃底靜脈曲張]]）證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、[[腹水]]或[[肝性腦病]]等嚴(yán)重[[并發(fā)癥]]。 2．[[失代償期肝硬化]] 一般屬Child-Pugh B、C級(jí)?；颊咭寻l(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴(yán)重并發(fā)癥。 亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動(dòng)期或靜止期^[45]。 ===[[攜帶者]]=== 1．慢性HBV攜帶者 多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽(yáng)性者，但1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均顯示血清[[ALT]]和[[AST]]在正常范圍，肝組織學(xué)檢查無(wú)明顯異常。 2．非活動(dòng)性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽(yáng)性、HBeAg陰性、抗-HBe陽(yáng)性或陰性，HBV DNA低于最低檢測(cè)限，1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上，ALT均在正常范圍。肝組織學(xué)檢查顯示：[[Knodell肝炎活動(dòng)指數(shù)]]（HAI）&lt; 4或根據(jù)其他的半定量計(jì)分系統(tǒng)判定病變輕微。 ===[[隱匿性慢性乙型肝炎]]=== 血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽(yáng)性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現(xiàn)。除HBV DNA陽(yáng)性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽(yáng)性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。診斷需排除其他[[病毒]]及非病毒因素引起的肝損傷。 ==實(shí)驗(yàn)室檢查== ===生物化學(xué)檢查=== 1．血清[[ALT]]和[[AST]] 血清ALT和AST水平一般可反映肝細(xì)胞損傷程度，最為常用。 2．血清[[膽紅素]] 通常血清膽紅素水平與肝細(xì)胞壞死程度有關(guān)，但需與肝內(nèi)和肝外[[膽汁]]淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進(jìn)行性升高，每天上升 ≥ 1倍正常值上限（ULN），可 ≥ 10×ULN；也可出現(xiàn)膽紅素與ALT和AST分離現(xiàn)象。 3．血清[[白蛋白]] 反映肝臟合成功能，慢性[[乙型肝炎]]、[[肝硬化]]和[[肝衰竭]]患者可有血清白蛋白下降。 4．[[凝血酶原時(shí)間]]（PT）及 PTA PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標(biāo)， PTA是PT測(cè)定值的常用表示方法，對(duì)判斷疾病進(jìn)展及預(yù)后有較大價(jià)值，近期內(nèi)PTA進(jìn)行性降至40%以下為肝衰竭的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，&lt; 20%者提示預(yù)后不良。亦有采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）來(lái)表示此項(xiàng)指標(biāo)者，INR值升高與PTA值下降意義相同。 5．[[膽堿酯酶]] 可反映肝臟合成功能，對(duì)了解病情輕重和監(jiān)測(cè)肝病發(fā)展有參考價(jià)值。 6．[[甲胎蛋白]]（AFP） AFP明顯升高主要見(jiàn)于[[HCC]]，但也可提示大量肝細(xì)胞壞死后的肝細(xì)胞再生，故應(yīng)注意AFP升高的幅度、動(dòng)態(tài)變化及其與ALT、AST的消長(zhǎng)關(guān)系，并結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)和肝臟超聲顯像等影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行綜合分析。 ===HBV血清學(xué)檢測(cè)=== 乙型肝炎病毒(HBV)血清學(xué)標(biāo)志包括[[HBsAg]]、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽(yáng)性表示HBV感染；抗-HBs為保護(hù)性抗體，其陽(yáng)性表示對(duì)HBV有免疫力，見(jiàn)于乙型肝炎康復(fù)及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBs轉(zhuǎn)陽(yáng)，稱(chēng)為'''HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換'''； HBeAg轉(zhuǎn)陰且抗-HBe轉(zhuǎn)陽(yáng)，稱(chēng)為'''HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換'''；抗-HBc-IgM陽(yáng)性提示HBV復(fù)制，多見(jiàn)于乙型肝炎急性期，但亦可見(jiàn)于慢性乙型肝炎急性發(fā)作；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc-IgG, 只要感染過(guò)HBV，無(wú)論病毒是否被清除，此抗體多為陽(yáng)性。 為了解有無(wú)HBV與HDV同時(shí)或重疊感染，可測(cè)定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 ===HBV DNA、基因型和變異檢測(cè)=== 1．HBV DNA定量檢測(cè) 可反映病毒復(fù)制水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、治療適應(yīng)證的選擇及抗病毒療效的判斷。HBV DNA的檢測(cè)值可以國(guó)際單位（IU）/mL或拷貝/mL表示，根據(jù)檢測(cè)方法的不同，1 IU相當(dāng)于5.6拷貝^[46]。 2．HBV基因分型和耐藥突變株檢測(cè) 常用的方法有：（1）基因型特異性引物PCR法；（2）限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析法（RFLP）；（3）線性探針?lè)聪螂s交法（INNO-LiPA）；（4）基因序列測(cè)定法等。 ==影像學(xué)診斷== 可對(duì)[[肝臟]]、[[膽囊]]、[[脾臟]]進(jìn)行[[超聲顯像]]、[[電子計(jì)算機(jī)斷層掃描]]（CT）和[[磁共振成像]]（MRI）等檢查。影像學(xué)檢查的主要目的是監(jiān)測(cè)慢性乙型肝炎的臨床進(jìn)展、了解有無(wú)[[肝硬化]]、發(fā)現(xiàn)和鑒別占位性病變性質(zhì)，尤其是篩查和診斷[[HCC]]。 [[肝臟彈性測(cè)定]]（hepatic elastography）的優(yōu)勢(shì)在于無(wú)創(chuàng)傷性、操作簡(jiǎn)便、可重復(fù)性好，能夠比較準(zhǔn)確地識(shí)別出輕度肝纖維化和重度[[肝纖維化]]／早期[[肝硬化]]^{[47, 48]}。但其測(cè)定成功率受[[肥胖]]、肋間隙大小等因素影響，其測(cè)定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準(zhǔn)確區(qū)分相鄰的兩級(jí)肝纖維化。 ==病理學(xué)診斷== [[肝組織活檢]]的目的是評(píng)估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預(yù)后和監(jiān)測(cè)治療應(yīng)答。 慢性乙型肝炎的病理學(xué)特點(diǎn)是明顯的匯管區(qū)及其周?chē)鶾[炎癥]]，浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞主要為[[淋巴細(xì)胞]]，少數(shù)為[[漿細(xì)胞]]和[[巨噬細(xì)胞]]；炎癥細(xì)胞聚集常引起匯管區(qū)擴(kuò)大，并可破壞界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又稱(chēng)碎屑樣壞死（piecemeal necrosis）。亦可見(jiàn)小葉內(nèi)肝細(xì)胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導(dǎo)致肝內(nèi)膠原過(guò)度沉積，形成纖維間隔。如病變進(jìn)一步加重，可引起肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂、假小葉形成最終進(jìn)展為[[肝硬化]]。 慢性乙型肝炎的組織學(xué)診斷內(nèi)容包括有病原學(xué)、炎癥壞死活動(dòng)度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級(jí)（G1~4）、纖維化程度的分期（S1~4）^[45]。 ==治療的總體目標(biāo)== 慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制乙型肝炎病毒(HBV)，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少[[肝臟失代償]]、[[肝硬化]]、[[HCC]]及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。 慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對(duì)癥治療，其中抗病毒治療是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。 ==抗病毒治療的一般適應(yīng)證== 抗病毒治療的一般適應(yīng)證^{[26, 29-31]} 一般適應(yīng)證包括：(1) [[HBeAg]] 陽(yáng)性者，HBV DNA ≥10⁵拷貝/m l（相當(dāng)于2000 IU/mL）；HBeAg陰性者，HBV DNA ≥10⁴拷貝/m l（相當(dāng)于2000 IU/mL）；(2) [[ALT]] ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)&lt;2×ULN；(3) ALT &lt;2 ×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。 對(duì)持續(xù)HBV DNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療 （1）對(duì)ALT大于正常上限且年齡&gt;40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療 (<i>III</i>)。 （2）對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（&gt;40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如果肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療^[59]（II）。 （3）動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療（III）。 在開(kāi)始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用[[降酶藥物]]后ALT暫時(shí)性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯(lián)苯結(jié)構(gòu)衍生物類(lèi)藥物者，其AST水平可高于ALT，此時(shí)可將AST水平作為主要指標(biāo)。 ==干擾素α治療== 我國(guó)已批準(zhǔn)普通干擾素α（[[普通干擾素α2a|2a]]，[[重組人干擾素α2b|2b]]和[[重組人干擾素α1b|1b]]）和聚乙二醇化干擾素α（[[聚乙二醇干擾素α-2a|2a]]和[[聚乙二醇干擾素α-2b|2b]]）用于治療慢性乙型肝炎。 薈萃分析表明，普通干擾素治療慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除率、肝硬化發(fā)生率、HCC發(fā)生率均優(yōu)于未經(jīng)干擾素治療者 ^[49]。有關(guān)HBeAg陰性患者的4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答率為38%~90%，但持久應(yīng)答率僅為10%~47% (平均24%) ^{[30, 31]}(<i>Ⅰ</i>)。有研究認(rèn)為，普通IFN-a 療程至少1年才能獲得較好的療效^{[29, 33, 34]}（<i>Ⅱ</i>）。 國(guó)際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇化干擾素α-2a（PegIFN-a2a）治療(87%為亞洲人) 48周，停藥隨訪24周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32%^{[36, 37]}；停藥隨訪48周時(shí)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率可達(dá)43% ^[50]。國(guó)外研究顯示，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性的慢性乙型肝炎，應(yīng)用聚乙二醇化干擾素α-2b（PegIFN-a2b）也可取得類(lèi)似的HBVDNA抑制、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換、HBsAg消失率^[51-53] 。 對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者 (60%為亞洲人) 用PegIFN-a2a治療48周，停藥后隨訪24周時(shí)HBV DNA &lt;2&acute;10⁴拷貝/mL（相當(dāng)于2000 IU/mL）的患者為43%^[38]，停藥后隨訪48周時(shí)為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪24周時(shí)為3％，停藥隨訪至3年時(shí)增加至8％^[54]。 ===干擾素抗病毒療效的預(yù)測(cè)因素=== 有下列因素者?？扇〉幂^好的療效：(1) 治療前[[ALT]]水平較高；(2) HBV DNA&lt; 2&acute;10⁸ 拷貝／ml；[&lt; 4&acute;10⁷ IU/mL] (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥壞死較重，纖維化程度輕；(7) 對(duì)治療的依從性好； (8) 無(wú)[[HCV]]、[[HDV]]或[[HIV]]合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治療12或24周時(shí)，血清HBVDNA不能檢出^{[50-52, 54]}（<i>II</i>）。其中治療前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是預(yù)測(cè)療效的重要因素^{[55, 56]} 。 有研究表明，在PEG IFN-a2a 治療過(guò)程中，定量檢測(cè)HBsAg水平或HBeAg水平對(duì)治療應(yīng)答有較好預(yù)測(cè)作用^[57-59]。 ===干擾素治療的監(jiān)測(cè)和隨訪=== 治療前應(yīng)檢查：(1) 生化學(xué)指標(biāo)，包括[[ALT]]、[[AST]]、[[膽紅素]]、[[白蛋白]]及腎功能；(2) [[血常規(guī)]]、[[尿常規(guī)]]、血糖及甲狀腺功能；(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基線狀態(tài)或水平；(4) 對(duì)于中年以上患者，應(yīng)作[[心電圖檢查]]和測(cè)血壓；(5) 排除[[自身免疫性疾病]]；(6) 尿人絨毛膜促性腺激素 (HCG) 檢測(cè)以排除妊娠。 治療過(guò)程中應(yīng)檢查：(1) 開(kāi)始治療后的第1個(gè)月，應(yīng)每1~2周檢查1次血常規(guī)，以后每月檢查1次，直至治療結(jié)束；(2) 生化學(xué)指標(biāo)，包括ALT、AST等，治療開(kāi)始后每月1次，連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；(3) 病毒學(xué)標(biāo)志，治療開(kāi)始后每3個(gè)月檢測(cè)1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；(4) 其他，每3個(gè)月檢測(cè)1次甲狀腺功能、血糖和尿常規(guī)等指標(biāo)；如治療前就已存在甲狀腺功能異常或已患糖尿病者，應(yīng)先用藥物控制甲狀腺功能異常或糖尿病，然后再開(kāi)始干擾素治療，同時(shí)應(yīng)每月檢查甲狀腺功能和血糖水平；(5) 應(yīng)定期評(píng)估精神狀態(tài)，對(duì)出現(xiàn)明顯抑郁癥和有自殺傾向的患者，應(yīng)立即停藥并密切監(jiān)護(hù)。 ===干擾素的不良反應(yīng)及其處理=== 干擾素的不良反應(yīng)及其處理^[51] 1．流感樣癥候群 表現(xiàn)為[[發(fā)熱]]、[[寒戰(zhàn)]]、[[頭痛]]、[[肌肉酸痛]]和[[乏力]]等，可在睡前注射IFN-a，或在注射干擾素同時(shí)服用[[解熱鎮(zhèn)痛藥]]。 2．一過(guò)性外周血細(xì)胞減少 主要表現(xiàn)為外周血[[白細(xì)胞]] (中性粒細(xì)胞) 和[[血小板]]減少。如[[中性粒細(xì)胞]]絕對(duì)計(jì)數(shù) ≤0.75×10⁹/L和（或）血小板 &lt; 50×10⁹/L，應(yīng)降低IFN-α劑量；1~2周后復(fù)查，如恢復(fù)，則逐漸增加至原量。如中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù) ≤0.5×10⁹/L和（或）血小板 &lt; 30×10⁹/L，則應(yīng)停藥。對(duì)中性粒細(xì)胞明顯降低者，可試用粒細(xì)胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治療 (<i>Ⅲ</i>)。 3．精神異常 可表現(xiàn)為[[抑郁]]、[[妄想]]、重度[[焦慮]]等精神病癥狀。對(duì)癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用IFN-a，必要時(shí)會(huì)同神經(jīng)精神科醫(yī)師進(jìn)一步診治。 4．自身免疫性疾病 一些患者可出現(xiàn)自身抗體，僅少部分患者出現(xiàn)[[甲狀腺疾病]] (甲狀腺功能減退或亢進(jìn))、[[糖尿病]]、血小板減少、[[銀屑病]]、[[白斑]]、[[類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎]]和[[系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣綜合征]]等，應(yīng)請(qǐng)相關(guān)科室醫(yī)師會(huì)診共同診治，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。 5．其他少見(jiàn)的不良反應(yīng) 包括腎臟損害 (間質(zhì)性[[腎炎]]、[[腎病綜合征]]和急性[[腎衰竭]]等)、心血管并發(fā)癥 ([[心律失常]]、缺血性[[心臟病]]和[[心肌病]]等)、[[視網(wǎng)膜]]病變、[[聽(tīng)力下降]]和間質(zhì)性[[肺炎]]等，應(yīng)停止干擾素治療。 ===干擾素治療的禁忌證=== 干擾素治療的絕對(duì)禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴(yán)重抑郁癥)、未能控制的[[癲癇]]、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經(jīng)控制的自身免疫性疾病、失代償期[[肝硬化]]、有癥狀的[[心臟病]]。 干擾素治療的相對(duì)禁忌證包括：[[甲狀腺疾病]]、[[視網(wǎng)膜病]]、[[銀屑病]]、既往抑郁癥史，未控制的[[糖尿病]]、[[高血壓]]，治療前[[中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)]] &lt;1.0 &acute; 10⁹/L和（或）[[血小板計(jì)數(shù)]] &lt;50 &acute; 10⁹/L，總[[膽紅素]]&gt;51 mmol/L（特別是以間接膽紅素為主者。） ==核苷（酸）類(lèi)似物治療== ===抗HBV核苷（酸）類(lèi)似物藥物=== 中國(guó)已經(jīng)上市的有四種。詳情見(jiàn)下： 1. [[拉米夫定]]（lamivudine， LAM） 國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，每日1次口服100 mg拉米夫定可明顯抑制HBV DNA水平; HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而提高，治療1、2、3、4和5年時(shí)分別為16%、17%、23%、28％和35％^[60]；治療前[[ALT]]水平較高者，其HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高^[61-64]。隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，慢性乙型肝炎伴明顯肝纖維化和代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療3年可延緩疾病進(jìn)展、降低[[肝功能失代償]]及[[肝癌]]的發(fā)生率^{[65, 66]}。失代償期肝硬化患者經(jīng)拉米夫定治療后也能改善肝功能，延長(zhǎng)生存期^[67-69]。國(guó)外研究結(jié)果顯示，拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎的療效與成人相似，安全性良好^{[70, 71]}。我國(guó)臨床研究也顯示相似的臨床療效和安全性^[72]。 拉米夫定不良反應(yīng)發(fā)生率低，安全性類(lèi)似[[安慰劑]]。隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒[[耐藥]][[突變]]的發(fā)生率增高 (第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)^{[60, 72, 73]}。 2.[[阿德福韋酯]] (adefovir dipivoxil, ADV) 國(guó)內(nèi)外隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明，HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韋酯可明顯抑制HBV DNA復(fù)制^{[74, 75]}、促進(jìn)ALT復(fù)常、改善肝組織炎癥壞死和纖維化^[76]。對(duì)HBeAg陽(yáng)性患者治療1、2、3年時(shí)，HBV DNA&lt;1000 拷貝/mL者分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；耐藥率分別為0%、1.6%和3.1%^[76]。對(duì)HBeAg陰性患者治療5年，HBV DNA&lt;1000 拷貝/mL者為67%、ALT復(fù)常率為69%；治療4年、5年時(shí)，有肝臟炎癥壞死和纖維化程度改善者分別為83%和73%；治療5年時(shí)患者的累積耐藥基因突變發(fā)生率為29%、病毒學(xué)耐藥發(fā)生率為20%、臨床耐藥發(fā)生率為11%；輕度肌酐升高者為3%^[77-79]。 阿德福韋酯聯(lián)合[[拉米夫定]]，對(duì)于拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促進(jìn)ALT復(fù)常，且聯(lián)合用藥者對(duì)阿德福韋酯的耐藥發(fā)生率更低^[80-82]。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，對(duì)發(fā)生拉米夫定耐藥的代償期和失代償期肝硬化患者，聯(lián)合阿德福韋酯治療均有效^[83-86]。 3.[[恩替卡韋]] (entecavir, ETV) 一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA下降至300拷貝/mL以下者為67%、ALT復(fù)常者為68%、有肝組織學(xué)改善者為72%，均優(yōu)于接受[[拉米夫定]]治療者；但兩組HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相似（21%和18%）^[87]。對(duì)于HBeAg陰性患者，恩替卡韋治療48周時(shí)HBV DNA下降至PCR檢測(cè)水平以下者為90%、ALT復(fù)常率為78%、肝組織學(xué)改善率為70% ^[88]。 長(zhǎng)期隨訪研究表明，對(duì)達(dá)到病毒學(xué)應(yīng)答者，繼續(xù)治療可保持較高的的持HBV DNA抑制效果^[89]。日本一項(xiàng)研究顯示恩替卡韋3年累積耐藥率為1.7％~3.3％^[90]。研究結(jié)果還提示，拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指標(biāo)，但療效較初治者降低，且病毒學(xué)突破發(fā)生率明顯增高^[91]，故不宜再提倡。我國(guó)的臨床試驗(yàn)結(jié)果與以上報(bào)道基本相似^{[92, 93]}。 4.[[替比夫定]]（telbivudine，LdT） 一項(xiàng)為期2年的全球多中心臨床試驗(yàn)表明^{[94, 95]}， HBeAg陽(yáng)性患者治療52周時(shí)，替比夫定組HBV DNA下降至PCR法檢測(cè)水平以下者為60.0%、ALT復(fù)常率為77.2%、、耐藥發(fā)生率為5.0%、肝組織學(xué)應(yīng)答率為64.7%，均優(yōu)于[[拉米夫定]]治療組，但其 HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（22.5%）與后者相似；HBeAg陰性患者治療52周時(shí)，其HBV DNA抑制、ALT復(fù)常率及耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組。治療2年時(shí)，其總體療效（除HBeAg消失及血清轉(zhuǎn)換率外）和耐藥發(fā)生率亦優(yōu)于拉米夫定組^[94]。 我國(guó)的多中心臨床試驗(yàn)也表明其抗病毒活性和耐藥發(fā)生率均優(yōu)于拉米夫定^[96]。國(guó)內(nèi)外臨床研究提示，基線HBV DNA&lt;10⁹拷貝/mL 及ALT&sup3;2ULN的HBeAg陽(yáng)性患者，或HBV DNA&lt;10⁷拷貝/mL 的HBeAg陰性患者，經(jīng)替比夫定治療24周時(shí)如達(dá)到HBVDNA﹤300拷貝/mL，治療到1年、2年時(shí)有更好的療效和較低的耐藥發(fā)生率^{[97, 98]}。 替比夫定的總體不良事件發(fā)生率和拉米夫定相似，但治療52周和104周時(shí)發(fā)生3-4級(jí)肌酸激酶（CK）升高者為分別7.5% 和12.9%，而拉米夫定組分別為3.1%和4.1%^{[94, 95]}。 5. [[替諾福韋酯]]（tenofovir disoproxil fumarate，TDF） 替諾福韋酯與[[阿德福韋酯]]結(jié)構(gòu)相似，但腎毒性較小，治療劑量為每日300mg。本藥在我國(guó)尚未被批準(zhǔn)上市。 在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)中，替諾福韋酯(TDF)或阿德福韋酯(ADV)治療HBeAg陽(yáng)性患者 HBV DNA＜400 拷貝/mL者分別為76％和13％，的性eALT復(fù)常率分別為68%和54%；對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎48周時(shí)HBVDNA＜400 拷貝/mL者分別為93%和63%；該研究顯示抑制HBV的作用優(yōu)于ADV，未發(fā)現(xiàn)與替諾福韋酯有關(guān)的耐藥突變^[99]。持續(xù)應(yīng)用替諾福韋酯治療3年時(shí)，72%的HBeAg陽(yáng)性患者和87% HBeAg陰性患者血清HBVDNA＜400 拷貝/mL，亦未發(fā)現(xiàn)耐藥變異^[100]。 ===核苷（酸）類(lèi)似物治療的相關(guān)問(wèn)題=== 1.治療前相關(guān)指標(biāo)基線檢測(cè): （2）生化學(xué)指標(biāo)，主要有[[ALT]]、[[AST]]、[[膽紅素]]、[[白蛋白]]等；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要有HBV DNA和HBeAg、抗-HBe；（3）根據(jù)病情需要，檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等。如條件允許，治療前后最好行[[肝穿刺檢查]]。 2.治療過(guò)程中相關(guān)指標(biāo)定期監(jiān)測(cè): （1）生化學(xué)指標(biāo)，治療開(kāi)始后每月1次、連續(xù)3次，以后隨病情改善可每3個(gè)月1次；（2）病毒學(xué)標(biāo)志，主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe，一般治療開(kāi)始后1-3個(gè)月檢測(cè)1次，以后每3-6個(gè)月檢測(cè)1次；（3）根據(jù)病情需要，定期檢測(cè)血常規(guī)、血清肌酐和肌酸激酶等指標(biāo)。 3.預(yù)測(cè)療效和優(yōu)化治療: 有研究表明，除基線因素外，治療早期病毒學(xué)應(yīng)答情況可預(yù)測(cè)其長(zhǎng)期療效和耐藥發(fā)生率^{[98, 101]}<b><i>。</i></b>國(guó)外據(jù)此提出了核苷（酸）類(lèi)似物治療慢性乙型肝炎的路線圖概念^[102]，強(qiáng)調(diào)治療早期病毒學(xué)應(yīng)答的重要性，并提倡根據(jù)HBV DNA監(jiān)測(cè)結(jié)果給予優(yōu)化治療。但是，各個(gè)藥物的最佳監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)和判斷界值可能有所不同。而且，對(duì)于應(yīng)答不充分者，采用何種治療策略和方法更有效，尚需前瞻性臨床研究來(lái)驗(yàn)證。 4. 密切關(guān)注患者治療依從性問(wèn)題: 包括用藥劑量、使用方法、是否有漏用藥物或自行停藥等情況，確保患者已經(jīng)了解隨意停藥可能導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者依從性。 5.少見(jiàn)、罕見(jiàn)不良反應(yīng)的預(yù)防和處理：核苷（酸）類(lèi)似物總體安全性和耐受性良好，但在臨床應(yīng)用中確有少見(jiàn)、罕見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，如[[腎功能不全]]、[[肌炎]]、[[橫紋肌溶解]]、[[乳酸酸中毒]]等，應(yīng)引起關(guān)注。建議治療前仔細(xì)詢(xún)問(wèn)相關(guān)病史，以減少風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)治療中出現(xiàn)[[血肌酐]]、CK或[[乳酸脫氫酶]]明顯升高，并伴相應(yīng)臨床表現(xiàn)者如全身情況變差、明顯[[肌痛]]、[[肌無(wú)力]]等癥的患者，應(yīng)密切觀察，一旦確診為[[尿毒癥]]、[[肌炎]]、[[橫紋肌溶解]]或[[乳酸酸中毒]]等，應(yīng)及時(shí)停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應(yīng)治療干預(yù)。 ==免疫調(diào)節(jié)治療== 免疫調(diào)節(jié)治療有望成為治療慢性乙型肝炎的重要手段，但目前尚缺乏療效確切的乙型肝炎特異性免疫療法。[[胸腺肽α]]₁可增強(qiáng)機(jī)體非特異性免疫功能、不良反應(yīng)小、耐受性良好，對(duì)于有抗病毒適應(yīng)證，但不能耐受或不愿接受干擾素或核苷 (酸) 類(lèi)似物治療的患者，如有條件可用胸腺肽α₁1.6mg，每周2次，皮下注射，療程6個(gè)月 (<i>II-3</i>)^{[103, 104]}。胸腺肽α₁聯(lián)合其他抗乙型肝炎病毒藥物的療效尚需大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究驗(yàn)證。 ==中藥及中藥制劑治療== [[中醫(yī)藥]]制劑治療慢性乙型肝炎在我國(guó)應(yīng)用廣泛，對(duì)于改善臨床癥狀和肝功能指標(biāo)有一定效果，但尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、執(zhí)行嚴(yán)格的大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床研究來(lái)驗(yàn)證其抗病毒效果。 ==抗病毒治療推薦意見(jiàn)== ===慢性HBV攜帶者和非活動(dòng)性HBsAg攜帶者=== 慢性乙型肝炎病毒(HBV)攜帶者暫時(shí)不需抗病毒治療。但應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)行生化學(xué)、病毒學(xué)、甲胎蛋白和影像學(xué)檢查，若符合抗病毒治療適應(yīng)證，可用IFN-a 或核苷 (酸) 類(lèi)似物治療 (<i>Ⅱ-2</i>)。對(duì)年齡&gt;40歲，特別是男性或有[[肝細(xì)胞癌]](HCC)家族史者，即使[[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶]](ALT)正?；蜉p度升高，也強(qiáng)烈建議做肝組織學(xué)檢查確定其是否抗病毒治療。 非活動(dòng)性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療，但應(yīng)每6個(gè)月進(jìn)行一次生化、HBV DNA、AFP及肝臟超聲顯像檢查。 ===HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者=== 1．普通干擾素α(IFN-a) 3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個(gè)月 (<i>I</i>)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長(zhǎng)療程至1年或更長(zhǎng)^[51][(<i>II</i>)?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當(dāng)調(diào)整劑量及療程；如治療6個(gè)月仍無(wú)應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。 2．[[聚乙二醇干擾素α-2a]](IFN-a 2a) 180 mg，每周1次，皮下注射，療程1年 (<i>I</i>)。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。 3．[[聚乙二醇干擾素α-2b]](IFN-a 2b) 1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年（<i>I</i>）。具體劑量和療程可根據(jù)患者的應(yīng)答及耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。 4．[[拉米夫定]] 100 mg，每日1次口服。在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固至少1年（經(jīng)過(guò)至少兩次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變、且總療程至少已達(dá)2年者，可考慮停藥^[84](<i>II</i>)，但延長(zhǎng)療程可減少?gòu)?fù)發(fā)。 5．[[阿德福韋酯]] 10 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定^[84](<i>II</i>)。 6．[[恩替卡韋]] 0.5 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。 7. [[替比夫定]] 600 mg，每日1次口服。療程可參照拉米夫定。 ===HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者=== 此類(lèi)患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長(zhǎng) (<i>I</i>)。最好選用干擾素類(lèi)或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療。 1．普通IFN-α 劑量用法同前，療程至少1年 (<i>I</i>)。 2．聚乙二醇IFN-α2a 180mg，劑量用法同前，療程至少1年 (<i>I)。</i>具體劑量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進(jìn)行調(diào)整。 3．[[拉米夫定]]、[[阿德福韋酯]]、[[恩替卡韋]]和[[替比夫定]] 劑量用法同前，但療程應(yīng)更長(zhǎng)：在達(dá)到HBV DNA低于檢測(cè)下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經(jīng)過(guò)至少3次復(fù)查，每次間隔6個(gè)月)仍保持不變、且總療程至少已達(dá)到2年半者，可考慮停藥^[76]（<i>II</i>）。由于停藥后復(fù)發(fā)率較高，可以延長(zhǎng)療程。 ===代償期乙型肝炎肝硬化患者=== HBeAg陽(yáng)性者的治療指征為HBV DNA ≥10⁴拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥10³拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標(biāo)是延緩或降少肝功能失代償和肝細(xì)胞癌(HCC)的發(fā)生。因需要較長(zhǎng)期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療，其停藥標(biāo)準(zhǔn)尚不明確。 干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認(rèn)為有必要，宜從小劑量開(kāi)始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (<i>III</i>)。 ===失代償期乙型肝炎肝硬化患者=== 對(duì)于[[失代償期肝硬化]]患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類(lèi)似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)生耐藥變異，應(yīng)及時(shí)加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類(lèi)似物 (<i>II－2</i>)。 干擾素治療可導(dǎo)致[[肝衰竭]]，因此，對(duì)失代償期肝硬化患者屬禁忌證 (<i>Ⅱ</i>)。 ===核苷（酸）類(lèi)似物耐藥的預(yù)防和治療=== 1.嚴(yán)格掌握治療適應(yīng)證：對(duì)于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者（如ALT正常、HBeAg陽(yáng)性的免疫耐受期），特別是當(dāng)這些患者＜30歲時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡量避免使用核苷（酸）類(lèi)似物治療。 2.謹(jǐn)慎選擇核苷（酸）類(lèi)藥物：如條件允許，開(kāi)始治療時(shí)宜選用抗病毒作用強(qiáng)和耐藥發(fā)生率低的藥物。 3. 治療中密切監(jiān)測(cè)、及時(shí)聯(lián)合治療：定期檢測(cè)HBV DNA，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無(wú)應(yīng)答或病毒學(xué)突破。對(duì)合并HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無(wú)交叉耐藥位點(diǎn)的核苷（酸）類(lèi)藥物聯(lián)合治療。 4.一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療：對(duì)于接受[[拉米夫定]]治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開(kāi)始升高時(shí)就加用[[阿德福韋酯]]聯(lián)合治療，抑制病毒更快、耐藥發(fā)生較少、臨床結(jié)局較好^[95]。關(guān)于其他藥物耐藥患者的治療臨床研究相對(duì)較少，有關(guān)的治療推薦意見(jiàn)主要根據(jù)體外研究結(jié)果^[120]。對(duì)于[[替比夫定]]、[[恩替卡韋]]發(fā)生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。對(duì)于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯(lián)合治療；對(duì)于未應(yīng)用過(guò)其它核苷類(lèi)似物者，亦可換用恩替卡韋。對(duì)于核苷（酸）類(lèi)發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類(lèi)聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN 聯(lián)合應(yīng)用，因?yàn)榭蓪?dǎo)致[[外周神經(jīng)肌肉疾病]]。 5. 盡量避免單藥序貫治療：有臨床研究顯示，因?qū)δ骋缓塑眨ㄋ幔╊?lèi)發(fā)生耐藥而先后改用其它苷（酸）類(lèi)藥物治療，可篩選出對(duì)多種苷（酸）類(lèi)耐藥的變異株。因此，應(yīng)避免單藥序貫治療。 ==特殊情況的處理== (一) 經(jīng)過(guò)規(guī)范的普通干擾素α或聚乙二醇化干擾素α治療無(wú)應(yīng)答的慢性乙型肝炎患者，若有治療指征可以選用核苷（酸）類(lèi)似物再治療（<i>Ⅰ</i>）。 (二) 對(duì)于核苷（酸）類(lèi)似物規(guī)范治療后原發(fā)性無(wú)應(yīng)答的患者，即治療至少6個(gè)月時(shí)血清HBV DNA下降幅度＜2 log₁₀，應(yīng)改變治療方案繼續(xù)治療（<i>Ⅲ</i>）。 (三) 應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者 對(duì)于因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg；若為陽(yáng)性，即使HBV DNA陰性和ALT正常，也應(yīng)在治療前1周開(kāi)始服用拉米夫定或其他核苷(酸)類(lèi)似物。 對(duì)HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性患者，在給予長(zhǎng)期或大劑量[[免疫抑制劑]]或[[細(xì)胞毒藥物]]（特別是針對(duì)B或T淋巴細(xì)胞單克隆抗體）治療時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)HBV DNA和HBsAg，若出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)則應(yīng)及時(shí)加用抗病毒治療^[105]。 在化療和免疫抑制劑治療停止后，應(yīng)根據(jù)患者病情決定停藥時(shí)間(<i>II-1, II-3</i>)：（1）對(duì)于基線HBV DNA＜2 000 IU/mL的患者，在完成化療或免疫抑制劑治療后，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)治療6個(gè)月（<i>Ⅲ</i>）；（2）基線HBV DNA水平較高（＞2 000 IU/mL）的患者，應(yīng)當(dāng)持續(xù)治療到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同樣的停藥標(biāo)準(zhǔn)（<i>Ⅲ</i>）。（3）對(duì)于預(yù)期療程≤12個(gè)月的患者，可以選用拉米夫定（<i>Ⅰ</i>）或替比夫定（<i>Ⅲ</i>）。（4）對(duì)于預(yù)期療程更長(zhǎng)的患者，應(yīng)優(yōu)先選用恩替卡韋或阿德福韋酯（<i>Ⅲ</i>）。（5）核苷 (酸) 類(lèi)似物停用后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至病情惡化，應(yīng)予以高度重視。（6）干擾素有骨髓抑制作用，應(yīng)當(dāng)避免選用。 （四）HBV/[[HCV]] 合并感染患者的治療 對(duì)此類(lèi)患者應(yīng)先確定是那種病毒占優(yōu)勢(shì)，然后決定如何治療。如患者HBV DNA≥10⁴拷貝/mL，而HCV RNA測(cè)不到，則應(yīng)先治療HBV感染。對(duì)HBV DNA水平高且可檢測(cè)到HCV RNA者，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量聚乙二醇化干擾素和利巴韋林治療3個(gè)月，如HBV DNA無(wú)應(yīng)答或升高，則加用拉米夫定或恩替卡韋或阿德福韋酯治療。 （五）HBV和[[HIV]]合并感染患者的治療 對(duì)于符合慢性乙型肝炎抗病毒治療標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)當(dāng)實(shí)施治療（<i>Ⅲ</i>）。對(duì)一過(guò)性或輕微ALT升高（1~2×ULN）的患者，應(yīng)當(dāng)考慮[[肝活檢]]（<i>Ⅱ</i>-3）。 對(duì)于未進(jìn)行[[HAART治療]]和近期不需要進(jìn)行HAART治療的患者（CD 4＞500／mm3），應(yīng)選用無(wú)抗HIV活性的藥物進(jìn)行抗乙型肝炎病毒治療，例如聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯。 對(duì)于正在接受有效HARRT治療的患者，若HARRT方案中無(wú)抗乙型肝炎病毒藥物，則可選用聚乙二醇化干擾素α或阿德福韋酯治療（<i>Ⅱ</i>-3）。對(duì)于拉米夫定耐藥患者，應(yīng)當(dāng)加用阿德福韋酯治療（<i>Ⅲ</i>）。 當(dāng)需要改變HAART方案時(shí)，除非患者已經(jīng)獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換、并完成了足夠的鞏固治療時(shí)間，不應(yīng)當(dāng)在無(wú)有效藥物替代前就中斷抗乙型肝炎病毒的有效藥物（<i>Ⅱ</i>-3）。 （六）乙型肝炎導(dǎo)致的[[肝衰竭]] 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性經(jīng)過(guò)，因此不需要常規(guī)抗病毒治療。但對(duì)部分重度或遷延、有重癥傾向者，應(yīng)該給予抗病毒治療（<i>III</i>）。 HBV感染所致的肝衰竭，包括急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭，只要HBVDNA可檢出，均應(yīng)使用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療^[106]（<i>III</i>）。 （七）乙型肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性[[肝細(xì)胞癌]]（HCC） 初步研究顯示，HCC肝切除術(shù)時(shí)HBV DNA水平是預(yù)測(cè)術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一^[107]，且抗病毒治療可顯著延長(zhǎng)肝癌患者的生存期^[108]，因此，對(duì)HBV DNA陽(yáng)性的非終末期HCC患者建議應(yīng)用核苷（酸）類(lèi)似物抗病毒治療。 （八）肝移植患者 對(duì)于擬接受[[肝移植手術(shù)]]的HBV相關(guān)疾病患者，如HBV DNA可檢測(cè)到，最好于肝移植術(shù)前1~3個(gè)月開(kāi)始服用拉米夫定，每日 100 mg口服；術(shù)中無(wú)肝期給予[[乙型肝炎免疫球蛋白]](HBIG)；術(shù)后長(zhǎng)期使用拉米夫定和小劑量HBIG (第1周每日800 IU，以后每周800 IU至每月應(yīng)用800 U) (II)，并根據(jù)抗-HBs水平調(diào)整HBIG劑量和用藥間隔 (一般抗-HBs谷值濃度應(yīng)大于100~150 mIU/mL，術(shù)后半年內(nèi)最好大于500 mIU/mL)，但理想的療程有待進(jìn)一步確定 (<i>II-1</i>)。對(duì)于發(fā)生拉米夫定耐藥者，可選用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類(lèi)似物。另外，對(duì)于復(fù)發(fā)低危者（肝移植術(shù)前HBVDNA陰性，移植后2年HBV未復(fù)發(fā)），可考慮采用拉米夫定加阿德福韋酯聯(lián)合預(yù)防（II） （九）[[妊娠]]相關(guān)情況處理 育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應(yīng)癥，未妊娠者可應(yīng)用干擾素或核苷（酸）類(lèi)似物治療，并且在治療期間應(yīng)采取可靠措施避孕（I）。 在口服抗病毒藥物治療過(guò)程中發(fā)生妊娠的患者，若應(yīng)用的是拉米夫定或其它[[妊娠B級(jí)藥物]]（替比夫定或替諾福韋），在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊、患者簽署知情同意書(shū)的情況下，治療可繼續(xù)。 妊娠中出現(xiàn)乙型肝炎發(fā)作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風(fēng)險(xiǎn)、權(quán)衡利弊，患者簽署知情同意書(shū)的情況下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替諾福韋治療（<i>III</i>）。 （十）兒童患者 對(duì)于12歲以上（體重≥35kg）慢性乙型肝炎患兒，其普通IFN-α 治療的適應(yīng)證、療效及安全性與成人相似^[53]，劑量為3~6 MU/m²，最大劑量不超過(guò)10 MU/m²(<i>Ⅱ</i>)。在知情同意的基礎(chǔ)上，也可按成人的劑量和療程用拉米夫定治療 (<i>I</i>)，或阿德福韋酯^[109] ==抗炎、抗氧化和保肝治療== HBV所致的肝臟炎癥壞死及其所致的肝纖維化是疾病進(jìn)展的主要病理學(xué)基礎(chǔ)。[[甘草酸]]制劑、[[水飛薊素]]制劑、[[多不飽和卵磷脂]]制劑以及[[雙環(huán)醇]]等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜及細(xì)胞器等作用，臨床應(yīng)用可改善肝臟生化學(xué)指標(biāo) (<i>Ⅱ-2，II-3</i>)。 抗炎保肝治療只是綜合治療的一部分，并不能取代抗病毒治療。對(duì)于ALT明顯升高者或肝組織學(xué)明顯炎癥壞死者，在抗病毒治療的基礎(chǔ)上可適當(dāng)選用抗炎保肝藥物。不宜同時(shí)應(yīng)用多種[[抗炎保肝藥物]]，以免加重肝臟負(fù)擔(dān)及因藥物間相互作用而引起不良效應(yīng)。 ==抗纖維化治療== 有研究表明，經(jīng)IFN-α或核苷 (酸) 類(lèi)似物抗病毒治療后，從肝組織病理學(xué)可見(jiàn)纖維化甚至肝硬化有所減輕。因此，抗病毒治療是抗纖維化治療的基礎(chǔ)。 多個(gè)抗肝纖維化[[中成藥方劑]]在實(shí)驗(yàn)和臨床研究中顯示一定療效，但需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)，并重視肝組織學(xué)檢查結(jié)果，以進(jìn)一步驗(yàn)證其療效。 ==患者隨訪== 治療結(jié)束后，不論有無(wú)治療應(yīng)答，停藥后半年內(nèi)至少每2個(gè)月檢測(cè)1次[[ALT]]、[[AST]]、血清[[膽紅素]] (必要時(shí))、HBV血清學(xué)標(biāo)志和HBV DNA，以后每3~6個(gè)月檢測(cè)1次，至少隨訪12個(gè)月。隨訪中如有病情變化，應(yīng)縮短隨訪間隔。 對(duì)于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議至少每6個(gè)月進(jìn)行HBV DNA、ALT、AFP和超聲顯像檢查。對(duì)于ALT正常但HBV DNA陽(yáng)性者，建議每3個(gè)月檢測(cè)1次HBV DNA和ALT，每6個(gè)月進(jìn)行AFP和超聲顯像檢查；必要時(shí)應(yīng)作肝組織學(xué)檢查。 對(duì)于慢性乙型肝炎、[[肝硬化]]患者，特別是[[肝細(xì)胞癌]](HCC)高?；颊?(＞40歲，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)，應(yīng)每3~6個(gè)月檢測(cè)AFP和腹部超聲顯像 (必要時(shí)作[[CT]]或[[MRI]])，以早期發(fā)現(xiàn)HCC。對(duì)肝硬化患者還應(yīng)每1~2年進(jìn)行[[胃鏡檢查]]或[[上消化道X線造影]]，以觀察有無(wú)[[食管胃底靜脈曲張]]及其進(jìn)展情況。 ==附錄== ===附1.本指南推薦意見(jiàn)所依據(jù)的證據(jù)分級(jí)=== 附1.本指南推薦意見(jiàn)所依據(jù)的證據(jù)分級(jí)^[110] <table border=1 cellspacing=0 cellpadding=0 width=549 style='width:411.7pt;border-collapse:collapse;border:none;width:411.7pt !msorm; border-collapse:collapse !msorm;border:none !msorm'> <tr> <td width=156 style='width:117.0pt;border:solid black 1.0pt;padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; border:solid black 1.0pt !msorm;padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt !msorm'> 證據(jù)等級(jí) </td> <td width=393 style='width:294.7pt;border:solid black 1.0pt;border-left:none; padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt;border:solid black 1.0pt !msorm;border-left:none !msorm; padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt !msorm'> 定 義 </td> </tr> <tr> <td width=156 style='width:117.0pt;border:solid black 1.0pt;border-top:none; padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt;border:solid black 1.0pt !msorm;border-top:none !msorm; padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt !msorm'> Ⅰ </td> <td width=393 style='width:294.7pt;border-top:none;border-left:none; border-bottom:solid black 1.0pt;border-right:solid black 1.0pt;padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; border-top:none !msorm;border-left:none !msorm;border-bottom:solid black 1.0pt !msorm; border-right:solid black 1.0pt !msorm;padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt !msorm'> 隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn) </td> </tr> <tr> <td width=156 style='width:117.0pt;border:solid black 1.0pt;border-top:none; padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt;border:solid black 1.0pt !msorm;border-top:none !msorm; padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt !msorm'> Ⅱ-1 </td> <td width=393 style='width:294.7pt;border-top:none;border-left:none; border-bottom:solid black 1.0pt;border-right:solid black 1.0pt;padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; border-top:none !msorm;border-left:none !msorm;border-bottom:solid black 1.0pt !msorm; border-right:solid black 1.0pt !msorm;padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt !msorm'> 有對(duì)照但非隨機(jī)臨床試驗(yàn) </td> </tr> <tr> <td width=156 style='width:117.0pt;border:solid black 1.0pt;border-top:none; padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt;border:solid black 1.0pt !msorm;border-top:none !msorm; padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt !msorm'> Ⅱ-2 </td> <td width=393 style='width:294.7pt;border-top:none;border-left:none; border-bottom:solid black 1.0pt;border-right:solid black 1.0pt;padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; border-top:none !msorm;border-left:none !msorm;border-bottom:solid black 1.0pt !msorm; border-right:solid black 1.0pt !msorm;padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt !msorm'> 隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究 </td> </tr> <tr> <td width=156 style='width:117.0pt;border:solid black 1.0pt;border-top:none; padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt;border:solid black 1.0pt !msorm;border-top:none !msorm; padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt !msorm'> Ⅱ-3 </td> <td width=393 style='width:294.7pt;border-top:none;border-left:none; border-bottom:solid black 1.0pt;border-right:solid black 1.0pt;padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; border-top:none !msorm;border-left:none !msorm;border-bottom:solid black 1.0pt !msorm; border-right:solid black 1.0pt !msorm;padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt !msorm'> 多時(shí)間點(diǎn)病例系列分析，結(jié)果明顯的非對(duì)照試驗(yàn) </td> </tr> <tr> <td width=156 style='width:117.0pt;border:solid black 1.0pt;border-top:none; padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt;border:solid black 1.0pt !msorm;border-top:none !msorm; padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt !msorm'> Ⅲ </td> <td width=393 style='width:294.7pt;border-top:none;border-left:none; border-bottom:solid black 1.0pt;border-right:solid black 1.0pt;padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt; border-top:none !msorm;border-left:none !msorm;border-bottom:solid black 1.0pt !msorm; border-right:solid black 1.0pt !msorm;padding:0cm 5.4pt 0cm 5.4pt !msorm'> 受尊重權(quán)威的觀點(diǎn)及描述性流行病學(xué)研究 </td> </tr> </table> ===附2、抗病毒治療應(yīng)答相關(guān)名詞解釋=== 抗病毒治療應(yīng)答相關(guān)名詞解釋^{[26, 29-31]} 1. 病毒學(xué)應(yīng)答 (virological response) 指血清HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于檢測(cè)下限（完全病毒學(xué)應(yīng)答，complete virologic response)，或較基線下降≥2 log IU/mL（部分病毒學(xué)應(yīng)答，partial virologic response)。 2. 血清學(xué)應(yīng)答 (serological response) 指血清[[HBeAg]]轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。 3. 生化學(xué)應(yīng)答 (biochemical response) 指血清[[ALT]]和[[AST]]恢復(fù)正常。 4. 組織學(xué)應(yīng)答 (histological response) 指肝臟組織學(xué)炎癥壞死或纖維化程度改善達(dá)到某一規(guī)定值。 5. 原發(fā)性治療失敗(primary treatment failure) 在依從性良好的情況下，用核苷（酸）類(lèi)似物治療3個(gè)月時(shí)下降小于1log IU/mL或6個(gè)月時(shí)HBV-DNA下降小于2 log IU/mL 6. 病毒學(xué)突破 (virological breakthrough) 在未更改治療的情況下，HBV DNA水平比治療中最低點(diǎn)上升1log值，或一度轉(zhuǎn)陰后又轉(zhuǎn)為陽(yáng)性，可有或無(wú)ALT升高。 7. 生化學(xué)突破 (biochemical breakthrough) 常發(fā)生在病毒學(xué)突破后，表現(xiàn)為ALT或/和AST復(fù)常后，在未更改治療的情況下再度升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 8. 維持應(yīng)答 (maintained response) 在抗病毒治療期間HBV DNA檢測(cè)不到 (PCR法) 或低于檢測(cè)下限，或ALT正常。 9. 治療結(jié)束時(shí)應(yīng)答 (end-of-treatment response) 治療結(jié)束時(shí)的病毒學(xué)、血清學(xué)、生化學(xué)或組織學(xué)應(yīng)答。 10. 持續(xù)應(yīng)答 (sustained response) 治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月或12個(gè)月以上，療效維持不變，無(wú)復(fù)發(fā)。 11. 復(fù)發(fā) (relapse) 治療結(jié)束時(shí)出現(xiàn)病毒學(xué)應(yīng)答，但停藥后HBV DNA重新升高或陽(yáng)轉(zhuǎn)，伴有ALT和AST升高，但應(yīng)排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 12. [[耐藥]]（Drug resistance）在抗病毒治療過(guò)程中，檢測(cè)到和HBV耐藥相關(guān)的基因突變，稱(chēng)為'''基因型耐藥'''（Genotypic resistance）。體外實(shí)驗(yàn)顯示抗病毒藥物敏感性降低、并和基因耐藥相關(guān)，稱(chēng)為'''表型耐藥'''（Phenotypic resistance）。針對(duì)一種抗病毒藥物出現(xiàn)的耐藥突變對(duì)另外一種或幾種抗病毒藥物也出現(xiàn)耐藥，稱(chēng)為'''交叉耐藥'''（Cross resistance）。 ===附3. 慢性乙型肝炎治療一般流程圖=== [[文件:Hepad1.jpg|慢性乙型肝炎治療一般流程圖|link=]] ==參考文獻(xiàn)== [1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、感染病學(xué)分會(huì). 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志, 2005,13(12):881-891. [2] Seeger C, Mason WS. Hepatitis B virus biology. Microbiol Mol Biol Rev, 2000,64(1):51-68. [3] Scaglioni PP, Melegari M, Wands JR. Biologic properties of hepatitis B viral genomes with mutations in the precore promoter and precore open reading frame. Virology, 1997,233(2):374-81. [4] Tran TT, Trinh TN, Abe K. New complex recombinant genotype of hepatitis B virus identified in Vietnam. J Virol, 2008,82(11):5657-63. [5] Olinger CM, Jutavijittum P, Hubschen JM, et al. Possible new hepatitis B virus genotype, southeast Asia. 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