巨幼細(xì)胞性貧血

[[巨幼細(xì)胞性貧血]]（megaloblastic anemia）是由于[[脫氧核糖核酸]]（DNA）合成障礙所引起的一種[[貧血]]，主要系體內(nèi)缺乏[[維生素B12]]或[[葉酸]]所致，亦可因遺傳性或藥物等獲得性DNA合成障礙引起。本癥特點(diǎn)是呈大紅[[細(xì)胞]]性貧血，[[骨髓]]內(nèi)出現(xiàn)巨幼紅細(xì)[[胞系]]列，并且細(xì)胞形態(tài)的巨型改變也見(jiàn)于[[粒細(xì)胞]]、[[巨核細(xì)胞]]系列，甚至某些[[增殖]]性[[體細(xì)胞]]。該巨幼紅細(xì)胞易在骨髓內(nèi)破壞，出現(xiàn)無(wú)效性紅細(xì)胞生成。約95％的病例系因葉酸或（和）維生素B12缺乏引起的[[營(yíng)養(yǎng)性貧血]]，其早期階段，單純表現(xiàn)為葉酸或維生素B12缺乏者臨床上并不少見(jiàn)。營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血具有地區(qū)性，我國(guó)以山西和陜西省等西北地區(qū)較多見(jiàn)，[[患病率]]可達(dá)5.3％；[[惡性貧血]]在我國(guó)則罕見(jiàn)。

【[[病理]]改變】

巨型改變以[[幼紅細(xì)胞]]系列最顯著，具特征性，稱(chēng)巨幼紅細(xì)胞系列。巨幼紅細(xì)胞形態(tài)巨大，核染質(zhì)疏松，呈點(diǎn)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。巨[[原紅細(xì)胞]][[核仁]]大而藍(lán)，巨[[晚幼紅細(xì)胞]]核染質(zhì)濃集差，核?？窟吘壙沙史秩~狀，漿內(nèi)充滿(mǎn)[[血紅蛋白]]。成熟[[紅細(xì)胞]]巨大而厚，常呈卵圓形，缺乏中心蒼白區(qū)，并伴大小不等、嗜多色性或含有[[嗜堿性]]點(diǎn)彩、卡波氏環(huán)或豪-膠小體等。 

巨型改變也見(jiàn)于粒和巨核細(xì)胞系列，尤以[[晚幼粒細(xì)胞]]為突出。晚幼粒和桿狀核粒細(xì)胞形態(tài)巨大，[[核形]]腫大，[[畸形]]，核染質(zhì)疏松，[[胞質(zhì)]]中顆粒較粗，稱(chēng)巨晚幼粒和巨桿狀核粒細(xì)胞。分葉核分葉過(guò)多，常在5葉以上，甚至達(dá)16葉，稱(chēng)巨多葉核粒細(xì)胞。巨核細(xì)胞體積也增大，核分葉過(guò)多，并且核間可不相連接。血小板生成障礙，可見(jiàn)巨大和形態(tài)不規(guī)則的[[血小板]]。

骨髓呈[[增生]]象，但血象為[[全血細(xì)胞減少]]，其主要病理生理改變?yōu)闊o(wú)效性紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板生成，稱(chēng)為髓內(nèi)[[溶血]]。巨幼細(xì)胞和大型紅細(xì)胞的生存期均較正常為短，可出現(xiàn)[[血清膽紅素]]增高、[[結(jié)合珠蛋白]]降低、[[乳酸脫氫酶]]增高，特別是LDH1和LDH2（來(lái)自幼紅細(xì)胞）增高。[[血清]][[溶菌酶]]增高反映幼粒細(xì)胞的破壞。

維生素B12還參與[[神經(jīng)組織]]的[[代謝]]。維生素B12缺乏，[[蛋氨酸]]合成減少，后者導(dǎo)致[[膽堿]]和含[[磷脂]]的膽堿合成障礙，并且由于腺甙鈷胺缺乏，導(dǎo)致大量甲基丙二酰[[輔酶A]]及其前身[[丙酰輔酶]]A的堆積。合成異常脂肪酸進(jìn)入[[神經(jīng)]][[脂質(zhì)]]，從而導(dǎo)致[[脫髓鞘病]]變，[[軸突]]變性，最后可導(dǎo)致神經(jīng)原[[細(xì)胞死亡]]。[[神經(jīng)系統(tǒng)]]可累及[[周?chē)窠?jīng)]]、[[脊髓]]后側(cè)索及[[大腦]]。

維生素B12和[[葉酸缺乏]]的[[臨床表現(xiàn)]]基本相似，都可引起巨幼細(xì)胞性貧血、[[白細(xì)胞]]和[[血小板減少]]，以及[[消化道]][[癥狀]]如[[食欲減退]]、[[腹脹](méi)]、[[腹瀉]]及[[舌炎]]等，以舌炎最為突出，舌質(zhì)紅、[[舌乳頭萎縮]]、表面光滑，俗稱(chēng)“[[牛肉]]舌”，伴疼痛。維生素B12缺乏時(shí)常伴神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，如[[乏力]]、手足麻木、[[感覺(jué)障礙]]、行走困難等[[周?chē)窠?jīng)炎]]、[[亞急性]]或慢性脊髓后側(cè)索聯(lián)合變性，后者多見(jiàn)于惡性貧血，小兒和老年患者常出現(xiàn)精神癥狀，如無(wú)欲、[[嗜睡]]或[[精神錯(cuò)亂]]。葉酸缺乏可引起情感改變，補(bǔ)充葉酸即可消失。維生素B12缺乏尚可影響[[中性粒細(xì)胞]]功能。主要[[臨床類(lèi)型]]有： 

（一）營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血 以葉酸缺乏為主，我國(guó)以西北地區(qū)較多見(jiàn)，主要見(jiàn)于山西、陜西、河南諸省，常有[[營(yíng)養(yǎng)缺乏]]病史，新鮮[[蔬菜]]攝入少又極少葷食，加上飲食和烹調(diào)習(xí)慣不良，因此常伴有復(fù)合性[[營(yíng)養(yǎng)不良]]表現(xiàn)，如缺鐵、缺乏[[維生素B1]]、B2、C及[[蛋白質(zhì)]]。本病好發(fā)于[[妊娠期]]和[[嬰兒期]]。1／3[[妊娠]]婦女有葉酸缺乏，妊娠期營(yíng)養(yǎng)不良性巨幼細(xì)胞性貧血常發(fā)生于妊娠中末期和產(chǎn)后，[[感染]]、飲酒、[[妊娠高血壓綜合征]]以及合并溶血、缺鐵及[[分娩]]時(shí)出血過(guò)多均可誘發(fā)本病。嬰兒期營(yíng)養(yǎng)不良性巨幼細(xì)胞貧血好發(fā)于6個(gè)月到2歲的嬰幼兒，尤其應(yīng)用山羊乳及煮沸后的牛奶喂養(yǎng)者，母親有營(yíng)養(yǎng)不良、患兒并發(fā)感染及[[維生素C]]缺乏易發(fā)生本病，維生素C有保護(hù)葉酸免受破壞的作用。

（二）惡性貧血 系原因不明的胃粘膜[[萎縮]]導(dǎo)致[[內(nèi)因子]]分泌障礙，維生素B12缺乏。好發(fā)于北歐斯堪的納維亞人。多數(shù)病例發(fā)生在40歲以上，[[發(fā)病率]]隨年齡而增高，但也有少數(shù)幼年型惡性貧血，后者可能和內(nèi)因子先天性缺乏或異常及[[回腸]]粘膜[[受體]]缺陷有關(guān)。惡性貧血的發(fā)病可能和[[自身免疫]]有關(guān)，90％左右病人血清中有[[壁細(xì)胞]][[抗體]]，60％病人血清及胃液中找到內(nèi)因子抗體，有的可找到[[甲狀腺抗體]]，惡性貧血可見(jiàn)于[[甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)]]、[[慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎]]、[[類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎]]等，[[胃鏡檢查]]可見(jiàn)胃粘膜顯著萎縮，有大量[[淋巴]]、[[漿細(xì)胞]]的炎性[[浸潤(rùn)]]。本病和遺傳也有一定關(guān)系，患者家族中患病率比一般人群高20倍。脊髓后側(cè)索聯(lián)合變性和[[周?chē)窠?jīng)病]]變發(fā)生于70％～95％的病例，也可先于貧血出現(xiàn)。[[胃酸缺乏]]顯著，注射[[組胺]]后仍無(wú)游離酸。

（三）藥物性巨幼細(xì)胞性貧血 這組藥物包括前述干擾葉酸或維生素B12吸收和利用的藥物以及抗代謝藥等。藥物性巨幼細(xì)胞性貧血可分二大組：一組是用葉酸或維生素B12治療有效者，另一組是應(yīng)用上述藥物無(wú)效者。

（一）確定巨幼細(xì)胞性貧血主要依據(jù)[[血細(xì)胞]]形態(tài)學(xué)特點(diǎn)結(jié)合臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷。周?chē)笞钔怀霰憩F(xiàn)為大卵圓形[[紅細(xì)胞增多]]和中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多。MCV常大于100μM3，MCH常大于32pg。中性粒細(xì)胞核分葉過(guò)多具有特征性，當(dāng)血中5葉以上的中性粒細(xì)胞超過(guò)3％，或找到6葉以上的中性粒細(xì)胞，或計(jì)算100個(gè)中性粒細(xì)胞的核葉平均數(shù)超過(guò)3.5，或5葉以上和4葉以下中性粒細(xì)胞的比率超過(guò)0.17，均具有診斷價(jià)值。重癥病例常呈全血細(xì)胞減少，[[網(wǎng)織紅細(xì)胞]]減少。骨髓呈增生象，巨幼紅細(xì)胞系列占骨髓細(xì)胞總數(shù)的30％～50％，其中巨原紅及巨[[早幼紅細(xì)胞]]可達(dá)半數(shù)以上，需注意在維生素B12或葉酸治療開(kāi)始6～24小時(shí)后即可找不到典型巨幼紅細(xì)胞。中性粒細(xì)胞分葉過(guò)多要早于巨幼紅細(xì)胞出現(xiàn)，粒系巨型變?cè)谥委熀蠡謴?fù)要遲于巨幼紅細(xì)胞。巨幼紅細(xì)胞[[糖原]][[染色]]陰性。 

（二）確定維生素B12或葉酸缺乏可用下列檢查：

1.確定維生素B12缺乏可用下列檢查

（1）血清維生素B12測(cè)定：常用微生物法及放射免疫法，后者的敏感度和特異度均高于前者，且測(cè)定方便。正常值為200～900pg/ml，低于100pg/ml診斷為缺乏。

（2）尿[[甲基丙二酸]]測(cè)定：維生素B12缺乏使甲基丙二酰CoA轉(zhuǎn)變?yōu)閇[琥珀酰]]CoA受阻，使體內(nèi)甲基丙二酸量增多并從尿中大量排出。正常人尿中僅排出微量（0～3.5Mg/24H）。

（3）維生素B12吸收試驗(yàn)（Schilling試驗(yàn)）：[[空腹]]口服57鉆標(biāo)記的維生素B120.5μg，2小時(shí)后肌注未標(biāo)記的維生素B121Mg，收集24小時(shí)[[尿測(cè)定]]排出的[[放射性]]。正常人應(yīng)超過(guò)7％，低于7％表示維生素B12吸收不良，惡性貧血常在4％以下。如吸收不良，間隔5天重復(fù)上述試驗(yàn)，且同時(shí)口服60mg內(nèi)因子，如[[排泄]]轉(zhuǎn)為正常，則證實(shí)為內(nèi)因子缺乏，否則為腸道吸收不良。如給病人服用[[抗生素]]后吸收有改善，提示腸菌過(guò)度繁殖與[[宿主]]競(jìng)爭(zhēng)維生素B12所致。

2.確定葉酸缺乏可用下列檢查

（1）血清及紅細(xì)胞[[葉酸測(cè)定]]：可用微生物法和放射免疫法測(cè)定。正常血清葉酸濃度為6～20ng／ml，葉酸缺乏者常低于4ng／ml；[[正常紅細(xì)胞]]葉酸濃度為150～600ng／ml，低于100ng／ml表示缺乏。紅細(xì)胞葉酸可反映體內(nèi)貯存情況，血清葉酸易受葉酸攝入量的影響，因此前者診斷價(jià)值較大。

（2）尿[[亞胺]][[甲酰]][[谷氨酸]]（FIGlu）：排泄試驗(yàn)給患者口服[[組氨酸]]15～20g，收集24小時(shí)尿測(cè)定排出量。正常成人尿FIGlu排泄量為9mg/24H以下。葉酸缺乏時(shí)，組氨酸的[[中間代謝]]產(chǎn)物PIGlu轉(zhuǎn)變?yōu)楣劝彼岚l(fā)生障礙，大量FIGlu在體內(nèi)堆積隨尿排出。

3.有助于區(qū)別葉酸或維生素B12缺乏的其他檢查

（1）脫氧[[尿嘧啶]][[核苷]]抑制試驗(yàn)：取骨髓細(xì)胞或經(jīng)[[植物血凝素]]激活的[[淋巴細(xì)胞]]加脫氧尿嘧啶核苷孵育后再加入3H標(biāo)記的[[胸腺嘧啶核苷]]，一定時(shí)間后測(cè)定摻入[[細(xì)胞核]]中DNA的3H量。正常骨髓細(xì)胞或激活淋巴細(xì)胞能利用脫氧尿嘧啶核苷合成DNA，3H標(biāo)記的胸腺嘧啶核苷摻入量就少（小于正常對(duì)照的12％）。當(dāng)葉酸或（及）維生素B12缺乏時(shí)，脫氧尿嘧啶核苷利用障礙，3H-胸腺嘧啶核苷摻入量增多。如事先加入葉酸或維生素B12來(lái)糾正其抑制率的減弱，則有助于區(qū)別葉酸或維生素B12缺乏。

（2）診斷性治療：試用[[生理]]劑量的葉酸（0.2mg/d）或維生素B12（1μg/d）治療10天，觀(guān)察用藥后患者是否有臨床癥狀改善，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高，巨幼紅細(xì)胞形態(tài)迅速好轉(zhuǎn)以及血紅蛋白上升，從而達(dá)到診斷目的。由于應(yīng)用生理劑量故有助于鑒別葉酸或維生素B12缺乏。

（三）營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血是一個(gè)逐漸發(fā)展過(guò)程，經(jīng)歷葉酸或維生素B12儲(chǔ)備減少、[[代謝異常]]，最后才引起[[缺乏性貧血]]。了解其發(fā)展順序有助于正確理解各項(xiàng)[[實(shí)驗(yàn)室檢查]]的結(jié)果。如葉酸缺乏在第2～3周：血清葉酸水平降低；第6～8周：中性粒細(xì)胞呈現(xiàn)分葉過(guò)多；第13～14周FIGlU排泄試驗(yàn)陽(yáng)性；第17周：紅細(xì)胞葉酸水平降低；第18周：紅細(xì)胞呈大卵圓形；第19周：骨髓細(xì)胞呈現(xiàn)巨型變；第20周：出現(xiàn)貧血。

（四）巨幼細(xì)胞性貧血如合并[[缺鐵性貧血]]，其紅系的巨型改變可被掩蓋而不典型，周?chē)鶾[血液]]可見(jiàn)兩種類(lèi)型紅細(xì)胞，有稱(chēng)為“二形性貧血”，但該時(shí)粒系的巨型改變則不易被掩蓋，可資鑒別。巨幼細(xì)胞性貧血時(shí)，[[血清鐵]]、[[運(yùn)鐵蛋白]]飽和度、血清和紅細(xì)胞堿性[[鐵蛋白]]均增高，如降低則表示有缺鐵。

（一）補(bǔ)充治療 根據(jù)缺啥補(bǔ)啥的原則，應(yīng)補(bǔ)充足量直到補(bǔ)足應(yīng)有的貯存量。維生素B12缺乏可應(yīng)用[[肌肉注射]]維生素B12，每天100μg，連續(xù)2周，以后改為每周2次，共4周或直到血紅蛋白恢復(fù)正常，即初6周的治療，維生素B12總量應(yīng)在2000μg以上。以后改為維持量，每月μg，也可每2～4月給予1mg，但以每月給予一次維持量復(fù)發(fā)機(jī)會(huì)少。有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者維生素B12劑量應(yīng)稍大，且維持治療宜2周一次，凡神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)超過(guò)1年者難以恢復(fù)。凡惡性貧血、胃切除者、Imerslund[[綜合征]]及先天性?xún)?nèi)因子缺陷者需終身維持治療。維生素B12缺乏單用葉酸治療是禁忌的，因會(huì)加重神經(jīng)系統(tǒng)的損害。葉酸缺乏者可口服葉酸，每日3次，每次mg，對(duì)腸道吸收不良者也可[[肌內(nèi)注射]][[甲酰四氫葉酸鈣]]3～6mg/D，直至貧血和病因被糾正。如不能明確是哪一種缺乏，也可以維生素B12和葉酸聯(lián)合應(yīng)用。也有認(rèn)為對(duì)營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞性貧血，兩者合用比單用葉酸效果為佳。補(bǔ)充治療開(kāi)始后一周網(wǎng)織紅細(xì)胞升高達(dá)到高峰，2周內(nèi)白細(xì)胞和血小板恢復(fù)正常，約4～6周貧血被糾正。 

（二）其他輔助治療 上述治療后如貧血改善不滿(mǎn)意，要注意有否合并缺鐵，重癥病例因大量紅細(xì)胞新生，也可出現(xiàn)相對(duì)性缺鐵，都要及時(shí)補(bǔ)充鐵劑。嚴(yán)重病例補(bǔ)充治療后，血鉀可突然降低，要及時(shí)補(bǔ)鉀，尤對(duì)老年患者及原有[[心血管]]病者。營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血可同時(shí)補(bǔ)充維生素C、B1和B6。

（三）病因治療 應(yīng)積極去除病因，治療原發(fā)疾患。

【預(yù)防】

加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)知識(shí)教育，糾正偏食習(xí)慣及不正確的烹調(diào)習(xí)慣。[[嬰兒]]應(yīng)提倡母乳喂養(yǎng)，合理喂養(yǎng)，及時(shí)添加輔食品。孕婦應(yīng)多食新鮮蔬菜和動(dòng)物蛋白質(zhì)，妊娠后期可補(bǔ)充葉酸。在營(yíng)養(yǎng)性巨幼細(xì)胞貧血高發(fā)區(qū)應(yīng)積極宣傳改進(jìn)食譜。對(duì)慢性[[溶血性貧血]]或長(zhǎng)期服用抗[[癲癇]]藥者應(yīng)給予葉酸預(yù)防性治療，全胃切除者應(yīng)每月預(yù)防性肌內(nèi)注射維生素B12一次?！　?==[[并發(fā)癥]]==
1.[[心力衰竭]] 嚴(yán)重的貧血可使[[心肌]][[缺氧]]而發(fā)生心力衰竭。為惡性貧血患者死亡的主要原因之一。嚴(yán)重的貧血可使心肌缺氧而發(fā)生心力衰竭。另一方面，心肌能量來(lái)源的激活需要借助維生素B12的作用，如果維生素B12缺乏，則能影響ATP的激活，而加重心肌的障礙，促使心力衰竭的發(fā)生。因此，對(duì)嚴(yán)重的巨幼細(xì)胞貧血患者在治療開(kāi)始時(shí)，應(yīng)注意有無(wú)[[心血管疾病]]，以便采取必要的措施，防止意外事故的發(fā)生。

2.[[出血]] 血小板減少及其他[[凝血因子]]的缺乏，本病出血也不少見(jiàn)。以前[[腦出血]]也是惡性貧血死亡的原因之一。有時(shí)可發(fā)生[[眼底出血]]。

3.[[痛風(fēng)]] 嚴(yán)重的巨幼細(xì)胞貧血可見(jiàn)骨髓內(nèi)無(wú)效造血引起的血細(xì)胞破壞亢進(jìn)，致使血清內(nèi)[[尿酸]]增高，引起痛風(fēng)的發(fā)作，但極為罕見(jiàn)。

4.精神異常 嚴(yán)重的巨幼細(xì)胞貧血不僅可發(fā)生外周[[神經(jīng)炎]]，亦有發(fā)生精神異常者，如[[興奮]]不安，憂(yōu)郁寡言以及[[夢(mèng)游]]等。這可能與維生素B12缺乏有關(guān)。

5.溶血 部分病人可在發(fā)病過(guò)程中出現(xiàn)溶血(可能與巨大紅細(xì)胞[[變形運(yùn)動(dòng)]]障礙有關(guān))，加重貧血。

[[分類(lèi):疾病]]